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【修改中】扑火12

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第十二章 炎症——地球上的新地狱

在本章中,我们将研究视黄醇在细胞内的微观和分子水平上会发生什么。我们还将获得至关重要的理解,即视黄醇通常会自动转化为视黄酸。从中将获得惊人的理解,即视黄酸会导致细胞调用免疫系统来破坏自己。这不仅是视黄醇引起的炎症,而且是自身免疫性疾病导致身体自我毁灭的关键过程。

当然,当感染或受伤时,炎症确实也是正常的,也是有益的。因此,炎症是免疫系统用来保护我们免受病原体侵害的关键机制之一。

这里的另一个非常关键的线索是,即使没有感染,免疫系统也会对细胞损伤做出反应。这是公认的事实。对我们来说,真正理解这一点的重要性也非常关键。细胞确实经常经历错误的、破坏性的 DNA 突变。如果没有对这种细胞损伤的免疫反应,许多人会很快患上癌症。这里的底线是免疫系统以非常相似的方式对细胞损伤和病原体作出反应。当然,这也是完全合乎逻辑的。因为,在许多情况下,病原体通过进入人体,同时对身体组织造成损害。显然,病原体也会损害细胞。

但是,现在面临着一个悖论。在一种情况下,炎症正在帮助治愈组织,在另一种情况下,炎症错误地破坏了组织。因此,需要了解这两种炎症场景和过程是如何相关的;但不完全一样。

对于基于有机体的入侵者,免疫系统会以炎症反应作为杀死它们的过程的一部分。

自然地,免疫系统有多种杀死检测到的病原体的策略。化学战和高温是这一切的基础。当然,炎症(发热)是该过程的关键产物,在杀死对温度敏感的病毒方面非常有效。但是,很明显,在许多情况下,病原体入侵者不仅仅存在于血清中。不,更深入,钻入细胞间液,甚至进入组织细胞内部。现在,会发生什么?会损坏细胞。

这些细胞通过细胞因子向免疫系统发出许多损伤警报分子,可能发出独特的自毁信息。免疫系统始终保持警惕的哨兵细胞检测到警报分子,并发出更多警报信号以召集重型部队。为了快速运送额外需要的部队,必须扩大微血管以实现更多的血液流动。这会迅速提高组织温度。

一些免疫细胞会沿着化学碎屑踪迹回到发出警报的细胞并攻击它们。发出自毁信息的细胞为了整个身体的利益做出了这种自我牺牲。这种情况一直都在发生,不必担心,因为替代细胞可以快速生长。所以,这个过程有点像家里的警报系统。报警系统检测到入侵者,立即向报警公司发出求救信号。报警公司报警,然后警察处理入侵者。

在人体处理感染的情况下,一旦入侵者被破坏,炎症就会平息,整个炎症期是暂时的。然而,在自身免疫性疾病的情况下,炎症在本质上要慢性得多。因此,通过这种观察,相信炎症现在是疾病的原因。但事实并非如此。我们只是无法理解真正发生的事情。正在发生的事情是,免疫系统正在使用它一直用来对抗病原体的一样经充分验证的机制和过程。然而,就自身免疫性疾病而言,它正在与幻影病原体作斗争,我们最不需要的就是对含有视黄醇的脂质加热!

那么,现在的免疫系统是否有缺陷,错误地认为存在病原体?根本不是,因为这些与损伤相关的分子的存在是完全真实的,是一个巨大的危险信号,提醒免疫系统必须存在病原体。免疫系统只是做出相应的反应,它永远不会屈服。它会产生致命的破坏性蛋白质、酸,尽其所能使组织环境成为任何病原体赖以生存的非常不愉快的地方。但是,免疫系统并不知道它真的在攻击一个分子!它正在攻击我们自己的细胞质中含有这种分子的常规组织细胞,或者任何愚蠢到将这些分子呈现在其表面膜上的细胞。

但是现在,免疫系统不知道,在这场特殊的战斗中产生所有热量是灾难性的。它没有任何帮助,而且以一种完全出乎意料的方式,它会导致问题变得更糟。它刚刚引发了臭名昭著的自身免疫性疾病爆发。我将在后面的章节中更详细地讨论级联爆发周期。

接下来,我们需要确切地知道免疫系统是如何完成这种细胞破坏的壮举的。不,这不是我们可以发明一些其他新的和新颖的方法来阻止它。这样我们就可以更进一步地追溯它,并找到问题的根源。那么现在,究竟是如何破坏自己的组织细胞的呢?当然,免疫系统不是轻装步兵。相反,它是一支装备精良的高效杀戮专家军队。它有多种非常专业的化学武器来杀死或破坏病原体和任何可能被感染的细胞。大多数武器是蛋白质和酸。视黄酸和过氧化氢是其中的两种。有了这些知识,当组织细胞开始自己产生视黄酸,开始产生越来越多的视黄酸时,会发生什么?这种破坏性化学物质不仅在破坏蛋白质方面非常有效,而且会引起大规模的免疫反应和大量下游炎症。

正如我之前所描述的,我已经实时观察了这个炎症过程,溶解我手指和手背上的皮肤。

由于存在缺陷,免疫系统在完成工作方面非常有效!如果皮肤标层没有溶解或完全崩溃,就会有数百个小陨石坑被烧毁。

矛盾的是,随着炎症,皮肤随后会变得更厚。银屑病和关节炎中的关节都观察到了同样的悖论。这是一个有据可查的、绝对的事实。这种组织增厚的医学术语称为硬化症。

因此,即使免疫系统正在发炎,破坏皮肤和关节,该过程的其他方面同时也在试图抵消,使组织变得更大更强。因此,似乎有两个进程同时相互竞争或抵消。就像关节炎中的关节一样,湿疹中的皮肤实际上会变得更热。倾向发热的。因此,必须发生放热反应。当分子分裂时会发生放热反应,化学键被破坏释放热量。

我们在这里主要谈论的一些分子是我们的蛋白质。

当然,湿疹和关节炎的不同之处在于,湿疹的优势在于,我们能够实时了解过程。我真的很着迷。

这也让我很好奇。我必须确切地知道我的皮肤是如何及为何被溶解的。有点令人惊讶的是,它的确切方式和原因已经被记录在案。组织随着炎症而变厚的这种矛盾观察的确切方式和原因也已经有据可查。湿疹为我们提供了一些非常重要的线索。下面有一些非常大的线索。

“永远不要让皮肤风干:会使自身免疫性疾病恶化” 当然,这不仅仅是我的观察。医疗专业人员和其他湿疹患者非常普遍的建议是在沐浴或淋浴后非常小心地擦干自己。建议是:用毛巾擦干(而不是摩擦),在离开浴缸或淋浴后 3 分钟内从头到脚涂抹保湿霜(重点关注问题区域),同时皮肤仍然湿润。如果在使用保湿霜之前让皮肤风干,湿疹可能会变得更糟。

来源:http ://allergies.about.com/od/skinallergies/a/atopicdermtx.htm

这是为什么?有两个原因。首先,是因为患处的皮肤非常薄,比纸薄,或者正在崩解,只要轻轻一擦,就会立即擦掉。皮肤可能很薄,以至于没有结构完整性。在这一点上,更像是一层薄薄的糊状物。

当然,如果擦掉,会更痛苦,而且会让自己面临细菌感染的风险。再一次,这种皮肤变薄是由内而外发生的,皮肤已经溶解了。自然,一旦发生这种情况,皮肤的屏障功能也会完全丧失。

我认为对于大多数人来说,如果他们在 30 倍显微镜下观察受湿疹影响的皮肤,他们会感到震惊。这实际上是一个惊人的破坏量。每平方厘米有数百个小皮囊被完全烧毁。毛发也可以在皮肤表面完全烧掉。

不幸的是,我的显微镜没有相机附件。所以我没有 30 倍的图片要分享。但是,我确实有来自此处共享的普通相机的照片 。

这里的第二个重要线索是:“如果在使用保湿霜之前让皮肤风干,湿疹可能会变得更糟。” 我无法告诉你我在多少不同的地方看到过同样的说法。

这是湿疹的普遍观察。现在,为什么让皮肤风干会导致自身免疫性疾病恶化?简短的回答是,最不希望发生的事情是让身体保湿皮肤的自然机制生效。更长的答案是下面几页,你可能不会喜欢。

那么这个溶解,破碎的皮肤呢?什么化学物质能够对皮肤造成这种影响?当然是视黄酸。

维生素 A 和维生素 A 酸刷皮实际上可以通过化妆品应用来实现这一点。

它们是维生素 A 刷皮36。有些是视黄醇,有些是视黄酸,被称为维生素 A 酸刷皮。市场上有数百种不同的产品。它们将顶层死皮细胞溶解、暴露较新的深层,并促进更快的皮肤细胞更新。

35 <https://ggenereuxblog.wordpress.com/photo-gallery/> 

36 **<http://www.google.com/search?q=vitamin+a+peels&as_sitesearch=.com>**

类似的产品可用作痤疮治疗。我猜这对他们来说很好。但是,湿疹患者正在有效地从内到外使用类似的维生素 A 酸刷皮。这听起来像是一部恐怖小说,但事实并非如此。这正是正在发生的事情。将过量的视黄醇局部涂抹在外部皮肤上,与过量的视黄醇内部涂抹在皮肤上有什么区别?几乎没有。

我在网上订购了一个小的维生素 A 酸刷皮包装。这是提供的插页,列出了使用的注意事项。当然,这不是任何人所说的有力证据,但我确实认为这是一个非常有趣的线索。

图 25 应用维生素 A 酸刷皮的注意事项

有趣的是,非常适合在医学网站和其他湿疹支持论坛上找到的湿疹的 注意事项。

虽然提到维生素 A 酸刷皮可能是很多人都知道的,或者可以直接与之相关,但从科学上讲,并不是非常有力的证据。让我们看一些更有科学依据的证据。

关键证据——日本皮肤年轻化疗法 这里收集了大量关于维甲酸和疾病的最新研究论文。

维甲酸:疾病中的结构、机制和作用(微生物学研究进展:细胞生物学研究进展)37

作者:Cheng、Li-Hong、Ito、Yuto;大阪大学等。

ISBN 978-1-62100-597-1 来自第 6 章:皮肤再生疗法中的维甲酸-环糊精复合物

维甲酸是全反式维甲酸 (ATRA)。简而言之,他们正在研究的是开发 ATRA(视黄酸)的局部应用,以减少皮肤的时间或光老化的影响。

该报告的作者指出,ATRA 可促进皮肤更新,最终使胶原蛋白增厚。然而,当直接和局部应用时,他们报告说患者经常出现炎症、发红、脱屑、瘙痒、灼热和脱屑。

好吧,看来它们直接诱发了我们都认为是一种自身免疫性疾病的湿疹皮肤病。但是,如果患者可以暂时忍受 这些情况,那么在停止治疗后会有随后的胶原蛋白增厚。这与湿疹观察到的情况完全相同;皮肤发炎后,通常会变得更厚。总的来说,这听起来像是湿疹的教科书描述。

37 **<http://www.amazon.com/Retinoic-Acid-Structure-MechanismsMicrobiology/dp/1621005976>**

作者将其机制描述为:这种现象的发生是因为维甲酸释放肝素结合 EGF 样生长因子 (HB-EGF),从而增强基底细胞的增殖。

释放的类 EGF 生长因子的这个小细节是一个非常重要的要记住的细节。

这个过程被称为视黄酸细胞凋亡信号,似乎得到了很好的研究和理解38 39。因此,所有这些假定的副作用都不足为奇。然而,皮肤炎症的常见并发症导致许多用户中断治疗。此外,一旦确切地了解了这种治疗的真正作用,就会在其逻辑中看到完全愚蠢和徒劳。我将在后面的章节中添加更多关于这一点的内容。

尽管如此,ATRA 可以使表皮增厚,但它需要直接输送到真皮层更深处,而不是首先使表皮发炎,即最外层的皮肤。研究人员采用了一些相当新颖的方法来绕过表皮使 ATRA 更深入皮肤。他们使用其他一些可以物理上包含视黄酸分子的载体分子,将其更深地传递到 皮肤。当我们在后面的章节中讨论乳糜泻时,这也是一个非常重要的机制。

38 <http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.nutr.28.061807.155509> 

39 **https://targetexplorer .ingenuity.com/pathway/ING/ING:46cko#!/api/rest/v1/client/search**PathwayNodes?pathwayId=ING:46cko&rows=0&facetLimit=5000&responseType=default

还有更多的论文提供了科学证据,证明视黄酸可能是我们正在寻找的罪魁祸首。维甲酸自 1959 年以来一直用于皮肤病学,已被用于治疗许多与皮肤有关的疾病,如痤疮、鱼鳞病、牛皮癣等。然而,现在终于失宠了,因为任何收益通常都是暂时的,而且几乎总是伴随着炎症。

以下是关于类似主题的另一篇研究论文:第 10 章:减少局部视黄酸引起的皮肤刺激的替代方法40

作者:巴西米纳斯吉拉斯州联邦大学的 GA Castro 和 LAM Ferreira

局部使用维甲酸治疗。

本文的重点是记录在案的皮肤刺激副作用,包括红斑(发红)、干燥、脱皮、脱屑和皮肤屏障功能的破坏。

那么,这些不是很有趣的副作用吗?这再一次像是湿疹的教科书描述。

这篇论文的有趣之处在于,他们在细胞水平上记录了为什么会发生这种情况的确切过程。这是一个很好理解的过程。视黄酸引起导致免疫炎症反应的基因表达。在很多方面,这都是一篇重要的论文。 它记录了与 视黄酸和视黄酸异构体。他们还记录了这些相同的核受体接受类固醇和维生素 D。这对我们来说应该非常有趣。

40 http://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=34523http://www.novapublishers.com/catalog/product_info.php?products_id=34523

本文还指出,造成皮肤刺激、炎症、红斑、干燥、脱皮和脱屑的直接原因,确实是维甲酸过量。当他们知道确切的原因是视黄酸的局部应用时,他们将这些情况称为“副作用”,这对我来说有点奇怪。也许他们应该将这些称为“直接皮肤反应效应”。幸运的是,这些记录在案的副作用再次非常明确地证明,视黄酸可能是至少导致湿疹的罪魁祸首;自身免疫性皮肤病。

至少,我们现在有确凿的科学证据表明,维甲酸可以直接导致同样的湿疹样病症。任何人都可以完全轻松地重复。可重复性是科学方法的基础。但是,我不是自愿的。

自然地,这些研究人员局部应用了视黄酸。那么,维甲酸在皮肤内部积聚会导致湿疹吗?当然是。这种确切的积累过程发生在脂肪组织、皮脂腺以及身体储存脂质的其他任何地方。

但是,维甲酸是从哪里来的呢?我们食物中的维生素 A 主要以视黄醇 41 或视黄醛 42 形式存在,或者作为维生素 A 的前体。这种转变是在何时何地在身体中发生的?在维甲酸:疾病中的结构、机制和作用(微生物学研究进展:细胞生物学研究进展)43 中有详细记载,包括细胞和分子水平,也记录在 2006 年的这份关于维生素 A 的急性和慢性毒性作用的报告中。44

41 <https://en.wikipedia.org/wiki/Retinol#mediaviewer/File:All-trans-Retinol2.svg> 

42 https://en.wikipedia.org/wiki/Retinal#mediaviewer/File:All-trans -Retinal2.svg 

43 **<http://www.isbnsearch.org/isbn/9781621005971>

从这两个来源可以清楚地看出,身体会将多余的维生素 A(视黄醇)转化为视黄酸。它会发生,而且会正常发生。它会发生在肠道和任何其他组织的细胞水平上。这是要记住的关键事实:视黄醇在正常细胞中代谢为视黄酸。

在细胞水平上,正常的递送途径是肝脏释放与视黄醇结合蛋白 (RBP) 结合并包含在其中的视黄醇。再一次,这是至关重要的,因为视黄醇结合蛋白有助于视黄醇在血浆中的安全运输。

所有细胞都具有这种视黄醇结合蛋白复合物的表面受体,通过该受体吸收。细胞从那里解开它,代谢视黄醇,将其转化为视黄酸。然后,视黄酸进入细胞核,用于基因表达和随后几代的蛋白质。基因表达可以产生细胞因子。细胞因子是细胞释放的信号蛋白。一些特定的细胞因子会引发免疫反应。

然而,该细胞还具有未结合的视黄醇的表面受体。我们称其为未锁定的后门交付路径。因此,通过那个后门,未结合的视黄醇也可以通过细胞膜进入细胞质。从那里,它遵循相同的途径转化为视黄酸和随后产生的细胞因子。这是细胞对视黄醇的意外摄取,因为它没有对其进行标注。因此,过量的血浆视黄醇只是绕过了细胞的自我调节机制来输入。然而,随后的基因表达机制和维甲酸的下游生成将完全相同,我想明确一点,这种后门交付途径不是猜测。

44 **<http://ajcn.nutrition.org/content/83/2/191.long>**

在其他研究中有很好的记录。到目前为止,我一直在猜测,食物摄入的维生素 A 会在皮肤中积累,转化为视黄酸,从而导致湿疹。这也不再是推测性的,因为早在 1985 年就有研究记录了这种联系:皮肤和血清中的维生素 A——对寻常痤疮、特应性皮炎、寻常鱼鳞病和扁平苔藓的研究。

在皮肤活检中,特应性皮炎(湿疹)和扁平苔藓病灶的平均脱氢视黄醇浓度显着增加。

资料来源:http ://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2933053

什么是脱氢视黄醇?是视网膜的衍生物。被称为维生素 A,存在于鱼肝油中。

因此,连锁反应是这样的: ? 血清视黄醇过多?被细胞吸收?细胞转化为视黄酸?细胞产生细胞因子 ? 免疫细胞有反应吗?攻击细胞?炎症?细胞破坏?生长激素释放。

从图形上看,它看起来像这样: 图 26 视黄醇的细胞代谢来源:改编自视黄酸:疾病

显然,这不是自身免疫,因为我们是事实上诱导它发生。但是,如果我们在与炎症相同的时间点观察它,它肯定似乎是自身免疫性的。我们还可以训练免疫系统在未来也做出错误反应,并且不存在过量的视黄醇。

然而,在它自动、自发、随机或有缺陷地发生的意义上,它并不是“自动”的。不,它不是自发​​的,它确实是有原因的。不,人们不会因为运气不好而患上这些疾病。物理事件的发生总是有原因的。这只是科学的基本规律。所以,我肯定想建议我们放弃这种愚蠢的“自身”免疫疾病概念。接下来,让我们开始更深入地了解真正的根本原因和整体机制。

视黄醇向视黄酸的转化将更多地发生在组织储存量增加甚至血浆未结合视黄醇水平略微升高的人群中。在正常和健康的人中,定期摄入的维生素 A 大部分应该被储存起来,并由肝脏快速有效地储存。

2006 年维生素 A 的毒性作用报告的作者指出,“维生素 A 的肝脏储存将持续到出现病理性肝病”。

但是,显然这种存储存在物理限制。因此,我们可以肯定地说,一旦超过肝储量,就会出现病理状况。当然,这不是一些分支线或单一阈值,而是跨越。它是可变的,并且随着时间的推移而变化,肝脏会膨胀,并尽可能多地生长以包含这种溢出的维生素 A 和可能还有视黄酸。

下一个明显的问题是:在我们认为的正常饮食中,看似正常的人体内的所有维生素 A 到底是从哪里来的?同样明显的是,目前丰富的北美饮食在人类进化的背景下甚至还没有接近正常。

我们现在正以人类历史上从未有过的方式摄取维生素 A。

这种相同的化学物质或其前体实际上以一种或另一种形式存在于地球上的几乎所有食物中。自 1970 年代以来的重大环境变化就是现在我们的食物中含有更多。更具体地说,我们正在吃很多富含维生素 A 的食物。此外,我们现在全年都吃颜色鲜艳的水果和蔬菜。在不久前,这些食物非常有季节性。你大概能猜出是哪一类化学物质主要负责为这些水果和蔬菜赋予鲜艳的色彩,是类胡萝卜素——维生素A的前体。

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