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躺平、慵懒和贪食/布拉德·马歇尔 / 2021 年 9 月 1 日

概括

尽管热量摄入较高,但激活小鼠肝脏中的 AMPK 可防止饮食诱导的肥胖

AMPK 激活的小鼠细胞色素 P450 酶水平较低,其产生的 12-HETE 和 15-HETE 是 PPAR γ 的特异性激活剂

激活 AMPK 的小鼠具有更高的脂肪和葡萄糖代谢率

AMPK几乎在每一步都阻止了从饮食普发到代谢缓慢的途径

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我在一篇文章中阐述了我认为触发脂肪生成代谢的机制。简而言之,饮食普发产生氧化的低密度脂蛋白会触发芳基烃受体,该受体会产生配体如 12-HETE 和 15-HETE,从而诱导肝脏中的 PPAR γ 活化。

一篇 2019 年的论文中1,作者创建了一个小鼠模型,可以在小鼠肝脏中开启高 AMPK 活性,以响应给小鼠喂食抗生素强力霉素。这是一个聪明的系统。肝脏中高度激活 AMPK 的小鼠对饮食诱导的肥胖具有抵抗力。

作者研究了响应 AMPK 激活而下调(关闭)最多的基因。必须深入研究补充数据才能找到答案,但在 AMPK 下调最多的基因中,细胞色素 P450 酶 Cyp4a14、Cy​​p2c37、Cyp2c50 和 Cyp1a2。猜猜所有这些酶有什么作用?制造氧化的普发,例如 12-HETE、15-HETE 和 20-HETE,这些是已知的 PPAR γ 活化剂。2,3

活化的 AMPK 抑制细胞色素 P450 酶的上调,而细胞色素 P450 酶是代谢缓慢的关键。

吃得更多,体重更轻

补充部分中还隐藏着一张图表,显示具有激活 AMPK 的瘦小鼠吃的食物最多,热量也最多。而贪食的老鼠是最瘦的,因为肥胖的根本原因不是热量摄入,而是酶系统。

具有激活 AMPK 的瘦小鼠的脂肪氧化率最高,、在小鼠活跃的夜间也具有最高的 RER。这表明更好地利用葡萄糖作为燃料。这些小鼠是更好的脂肪燃烧器,是更好的碳水燃烧器,具有代谢灵活性,这正是肥胖的人所缺少的。

AMPK 如何做到这一点?

AMPK至少在四个方面阻止了从摄入普发到代谢缓慢的途径。前两个是直接的。AMPK 磷酸化酶ACC4 和 SREBP-1c5 并停用它们。

SREBP-1c 是开启脂肪生成基因ACC、FASN、SCD1和 ELOVL6的转录因子,所有这些基因结合产生油酸,上调 SREBP-1c。通过灭活 SREBP-1c,AMPK 打破了这个正反馈回路。

ACC负责将乙酰辅酶A(葡萄糖和脂肪分解的产物)转化为丙二酰辅酶A,这是脂肪生成的起点。 丙二酰辅酶A也抑制CPT1的活性6 – 负责将脂肪运送到线粒体中的酶 , 因此减慢脂肪燃烧。

核受体超级系列

AMPK 阻止缓慢代谢的第三种机制更为复杂。PPAR伽马 和 AhR 都是核受体超级系列的成员。核受体是在细胞质(细胞水)中发现的转录因子,识别不同的“配体”。配体是与核受体结合的分子。

关闭核受体的配体称为拮抗剂,开启核受体的配体称为激动剂。

12-HETE 是一种 PPAR γ 激动剂 ,是将其打开的配体。当 PPAR γ 结合 12-HETE 时,它会进入细胞核。然后与一种叫做 RXR 的物质形成二聚体(类视黄醇 X 受体)是由维生素 A 激活的核受体超级系列的另一个成员。二聚体意味着两个核受体像核桃壳的两半一样聚集在一起。当 RXR 和 PPAR伽马 都被激活时,会形成一个二聚体并开启基因。

肥胖素 三丁基锡

我使用 RXR 和 PPAR 伽玛的例子是因为在过去的 20 年里,“肥胖素”这个词被创造出来了。第一个公认的肥胖素是一种叫做三丁基锡的东西。数十年来,三丁基锡一直被用于在海上覆盖船底,以防止船体上长出异物。这种做法导致许多海洋生态系统受到干扰。

也许您已经猜到了,三丁基锡是 PPAR 伽马和 RXR 的双重激动剂。7 如果激活 PPAR 伽马 及其二聚体伴侣 RXR,会变得更胖。如果严格解释热量进出理论学派的肥胖症,那么必须得出结论,PPAR伽马 和 RXR 的共同激活会使动物变得懒惰和贪食。

关闭核受体

许多核受体与 RXR 形成二聚体,但 AhR 有自己的二聚体伴侣,称为 ARNT。8 当 AhR 被激活时,它与 ARNT 结合,一起打开细胞色素 P450 酶,该酶氧化成为 PPAR γ 激动剂的普发。

AMPK 上调一种称为小异二聚体伙伴 (SHP) 的蛋白质9. SHP 是核受体超级系列的成员,没有 DNA 结合域,也不能开启基因。SHP 可以绑定到 RXR 和 ARNT。当其结合这些时,它们就失活了。

AMPK 激活一种蛋白质,使 PPAR γ 和 AhR 的结合伴侣失活。SHP 实际上是一种核受体超级系列活性的全局阻遏物,还结合肝脏 X 受体,SREBP-1c 的二聚体伙伴,也是核受体超级系列的成员。AMPK 通过磷酸化 SREBP-1c 和增加 SHP 以竞争结合伴侣,从而双重灭活 SREBP-1c。

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总结

分子生物学有点沉闷,好消息是不必记住上面这些。结论如下:

饮食普发引发了一系列事件,导致 AhR 的激活,AhR 提供了躺平麻木途径和增加脂肪生成基因表达所必需的氧化PUFA。激活的 AMPK 几乎在每一步都可以阻断这条通路,也就是说激活的AMPK是核受体超级系列的氪石,负责解决躺平麻木。这就是为什么 AMPK 激活又对肥胖抵抗的小鼠肝脏中细胞色素 P450 酶水平较低的原因。

之前已经在这个博客上讨论了几种激活 AMPK 的方法,包括糖尿病药物二甲双胍和中草药小檗碱。在接下来的几篇文章中,我将深入探讨 AMPK 上调或下调的其他情况。

https://fireinabottle.net/ampk-is-kryptonite-to-the-nuclear-receptor-superfamily/


1. Garcia D、Hellberg K、Chaix A 等。遗传性肝脏特异性 AMPK 激活可防止饮食引起的肥胖症和 NAFLD。细胞报告。2019 年 1 月在线发布:192-208.e6。doi:10.1016/j.celrep.2018.12.036

2. 罗 G,Zeldin DC,Blaisdell JA,Hodgson E,Goldstein JA。鼠 CYP2Cs 的克隆和表达及其代谢花生四烯酸的能力。生物化学和生物物理学档案。1998 年 9 月在线发表:45-57。doi:10.1006/abbi.1998.0806

3. Gilani A、Pandey V、Garcia V 等。CYP4a14-/- 小鼠中高脂肪饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗是由 20-HETE 介导的。美国生理学杂志-调节、综合和比较生理学。2018年11月1日在线发表:R934-R944。doi:10.1152/ajpregu.00125.2018

4. 彼得森 JM,Aja S,魏 Z,Wong GW。CTRP1 蛋白通过 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 激活和乙酰辅酶 A 羧化酶( ACC ) 抑制增强脂肪酸氧化。生物化学杂志。2012 年 1 月在线发表:1576-1587。doi:10.1074/jbc.m111.278333

5. Li Y, Xu S, Mihaylova MM, et al. AMPK 磷酸化并抑制 SREBP 活性,以减轻饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠的肝脂肪变性和动脉粥样硬化。细胞代谢。2011 年 4 月在线发表:376-388。doi:10.1016/j.cmet.2011.03.009

6. López-Viñas E、Bentebibel A、Guruathan C 等。肉碱棕榈酰转移酶1A中两个丙二酰辅酶 A 位点的功能和结构分析定义。生物化学杂志。2007 年 6 月在线发表:18212-18224。doi:10.1074/jbc.m700885200

7. Grün F. Obesogen 三丁基锡。在:维生素和激素。爱思唯尔;2014:277-325。doi:10.1016/b978-0-12-800095-3.00011-0

8. 斯旺森嗨。促进基因激活的 AHR/ARNT 异源二聚体的 DNA 结合和蛋白质相互作用。化学-生物相互作用。2002 年 9 月在线发表:63-76。doi:10.1016/s0009-2797(02)00066-2

9. Lee JM、Seo WY、Song KH 等。通过孤儿核受体小异二聚体伙伴破坏 CREB·CRTC2 复合物对肝糖异生的 AMPK 依赖性抑制。生物化学杂志。2010 年 10 月在线发表:32182-32191。doi:10.1074/jbc.m110.134890

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