海杜特  2023 年 11 月 2 日  发表于科学

裸鼹鼠（NMR）是最迷人的物种之一。尽管 NMR 是一种不起眼的啮齿动物，比普通的家鼠/城市鼠小得多，但它的寿命非常长，可达 35 年以上（普通老鼠的寿命为 2-3 年），而且对衰老的影响 - 即 NMR 即使在 30 多岁时仍然非常活跃、生育能力强且年轻，没有任何影响普通大鼠的慢性疾病（例如癌症、感染、血管疾病等）。换句话说，核磁共振不仅寿命很长，而且在其寿命的大部分时间里都保持着生物学上的年轻性和高度功能性。因此，核磁共振已经进行了大量的研究，试图揭开其长寿和健康的秘密。不幸的是，大多数此类研究都试图提出遗传解释，尽管完全缺乏涉及基因的证据。对于核磁共振寿命异常的一个更简单的解释可能是，这些啮齿动物生活在几乎从不离开的深洞穴中，因此长期暴露于环境浓度的二氧化碳中，该浓度比普通大鼠暴露的二氧化碳浓度高很多倍。 。呼吸高二氧化碳空气的结果之一是血清素 (5-HT) 的吸收和降解增加。除了 5-HT 在慢性疾病中具有已知的作用外，下面的研究现在表明 5-HT 也可能在衰老中发挥关键作用，即 NMR 中 5-HT 降解的独特上调可防止衰老（老）细胞，从而在很大程度上防止这些动物的“老”表型，无论其年龄如何。除了增加内源性二氧化碳水平外，其他可能对人类产生相同效果的干预措施是摄入已知可上调研究中讨论的 A 型单胺氧化酶 (MAO-A) 活性的物质。这些物质包括维生素 B2（核黄素）、铜、镁、黄体酮和雄激素。显然，减少 5-HT 合成可能是更好的方法，并且可以通过避免饮食色氨酸和/或抑制其从胃肠道的吸收来实现。明胶和阿司匹林可能是解决色氨酸角最合适的干预措施。

<https://dx.doi.org/10.15252/embj.2022111133>

<https://phys.org/news/2023-08-japanese-scientists-unraveled-secret-aging.html>

“……裸鼹鼠是所有啮齿类动物中寿命最长的，并且能够抵抗衰老和与年龄相关的疾病。然而，这种能力背后的确切机制在很大程度上尚不清楚。在一项新研究中，日本研究人员在 NMR 中发现了一种独特的物种特异性“天然衰老”或衰老细胞去除机制，涉及血清素代谢和 INK4a-RB 信号轴。他们的发现为抵抗衰老和与年龄相关的疾病（包括癌症）的方法提供了有用的见解。该研究发表在 *《EMBO 杂志》*上。裸鼹鼠 (Heterocephalus glaber) 或 裸鼹鼠 (NMR)是一种原产 于东非的哺乳动物， 是寿命最长的啮齿动物，寿命超长，超过 37 年，具有延缓衰老和抵抗与年龄相关的疾病的独特能力，例如癌症。由于这些原因，核磁共振引起了很多关注，研究人员希望解开有助于其长寿的机制。”

“……熊本大学衰老与长寿研究系是日本唯一培育 NMR 并研究其抗衰老和癌症能力的中心。Miura 教授在解释他们研究背后的基本原理时表示，“衰老溶解或有针对性地去除衰老细胞已被证明可以抑制小鼠与衰老相关的衰退。”

“……他们观察到，在 NMR 和小鼠成纤维细胞中，由于 INK4a 和 RB（诱导细胞衰老的重要因素）激活导致细胞周期停滞，诱导细胞衰老导致细胞增殖停止。然而，只有 NMR 细胞逐渐且显着地激活细胞死亡，这表明 NMR 中衰老细胞的积累可能通过去除它们而受到抑制。通过进一步的实验，研究人员观察到，在非衰老核磁共振成纤维细胞中，血清素（一种在神经细胞之间发送信号的神经递质）积累，但在小鼠成纤维细胞中却没有。衰老诱导后，在 NMR 细胞中，血清素被单胺氧化酶（MAO；一种在诱导细胞衰老后在衰老 NMR 成纤维细胞中高度激活的酶）代谢，并转化为 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA；一种代谢物），释放大量一定量的过氧化氢(H 2 O 2 )。研究小组提出，细胞内产生 H 2 O 2产生的氧化应激 使衰老的 NMR 成纤维细胞容易进入细胞死亡途径，从而导致衰老溶解（选择性去除衰老细胞）。通过添加 MAO 抑制剂和抗氧化剂可抑制 NMR 成纤维细胞的细胞死亡这一观察结果证实了这一点。”

“……此外， MAO 抑制剂治疗显着抑制了细胞死亡，但仅在第 21 天的NMR 肺中增加了衰老细胞的数量。这表明MAO 在诱导细胞死亡和减少衰老细胞数量方面发挥着作用。  核磁共振肺细胞中的细胞衰老。这些结果与体外研究结果一致，表明MAO 有助于抑制 NMR 组织中衰老细胞的积累。”

熊 本大学

一张信息图描绘了日本研究人员在寿命最长的啮齿动物裸鼹鼠身上发现的独特的“自然衰老”或自然衰老细胞去除机制。他们提出了一种物种特异性机制，涉及 INK4a-RB 信号传导和血清素代谢的激活，这会增加细胞内氧化损伤，并导致衰老 NMR 细胞随后死亡。图片来源：熊本大学

裸鼹鼠是啮齿类动物中寿命最长的，并且能抵抗衰老和与年龄有关的疾病。然而，这种能力背后的确切机制在很大程度上尚不清楚。

在一项新的研究中，日本研究人员在核磁共振中发现了一种独特的物种特异性“天然衰老”或衰老细胞去除机制，涉及血清素代谢和 INK4a-RB 信号轴。他们的发现为抵抗衰老和与年龄相关的疾病（包括癌症）的方法提供了有用的见解。该研究发表在*《EMBO 杂志》*上。

异头鼹鼠（Heterocephalus glaber）或裸鼹鼠(NMR)是一种原产于东非的哺乳动物，是寿命最长的啮齿动物，寿命超长，超过 37 年，具有延缓衰老和抵抗与年龄相关的疾病的独特能力，例如癌症。由于这些原因，核磁共振引起了很多关注，研究人员希望解开有助于其长寿的机制。

先前的研究已经探讨了DNA修复机制、蛋白质稳定性和翻译准确性（RNA到蛋白质的精确转换）在这方面的作用，但其抗衰老背后的分子机制/因素仍不清楚。此外，人们对细胞衰老对其抗衰老能力的贡献知之甚少。

细胞衰老（细胞衰老）的特点是细胞分裂不可逆地停滞，并随着年龄的增长而进展。衰老细胞不易死亡，并且随着年龄的增长在组织中积累，促进慢性炎症并损害这些组织的功能。虽然细胞衰老在衰老过程中发挥着重要作用，但人们对其在核磁共振中的功能知之甚少。

为此，由熊本大学衰老与长寿研究系的 Kyoko Miura 教授领导的日本研究小组进行了一系列体外和体内实验，以了解核磁共振中细胞衰老是如何发生的以及是否存在任何衰老现象。有助于抑制衰老细胞积累和延缓衰老的物种特异性机制。

熊本大学衰老与长寿研究系是日本唯一培育核磁共振并开展其抗衰老和抗癌研究的中心。Miura 教授在解释其研究背后的基本原理时表示，“衰老作用或有针对性地去除衰老细胞已被证明可以抑制小鼠与衰老相关的衰退。”

“然而，在小鼠身上的发现是否具有普遍意义，仍然是一个悬而未决的问题。在这项研究中，我们发现了一种核磁共振特异性的‘天然衰老’机制，它可能为去除衰老细胞作为预防衰老的治疗策略提供进化原理。”

研究小组使用低浓度的阿霉素 (DXR)（一种 DNA 损伤剂）在体外诱导 NMR 和小鼠皮肤成纤维细胞的细胞衰老。

他们观察到，在 NMR 和小鼠成纤维细胞中，由于 INK4a 和 RB（诱导细胞衰老的重要因素）激活导致细胞周期停滞，诱导细胞衰老导致细胞增殖停止。然而，只有 NMR 细胞逐渐且显着地激活细胞死亡，这表明 NMR 中衰老细胞的积累可能通过去除它们而受到抑制。

通过进一步的实验，研究人员观察到，在非衰老核磁共振成纤维细胞中，血清素（一种在神经细胞之间发送信号的神经递质）积累，但在小鼠成纤维细胞中却没有。

衰老诱导后，在 NMR 细胞中，血清素被单胺氧化酶（MAO；一种在诱导细胞衰老后在衰老 NMR 成纤维细胞中高度激活的酶）代谢，并转化为 5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA；一种代谢物），释放大量一定量的过氧化氢(H 2 O 2 )。

研究小组提出，细胞内产生 H 2 O 2产生的氧化应激使衰老的 NMR 成纤维细胞容易进入细胞死亡途径，从而导致衰老溶解（选择性去除衰老细胞）。通过添加 MAO 抑制剂和抗氧化剂抑制 NMR 成纤维细胞的细胞死亡这一观察结果证实了这一点。

为了确认类似的机制在体内是否也普遍存在，研究小组使用博莱霉素（一种 DNA 损伤剂）诱导小鼠肺部细胞衰老并进行核磁共振。他们观察到，小鼠和 NMR 肺细胞的细胞死亡最初在第二天有所增加，这可能是由于对 DNA 损伤的急性反应所致。然而，在第 2 天最初上升后，观察到细胞死亡下降，到第 21 天，细胞死亡再次增加，仅在 NMR 肺细胞中。

此外，使用 MAO 抑制剂治疗可显着抑制细胞死亡，但仅在第 21 天的 NMR 肺中增加了衰老细胞的数量。这表明 MAO 在诱导细胞衰老后在诱导细胞死亡和减少衰老细胞数量方面发挥着作用在核磁共振肺细胞中。这些结果与体外研究结果一致，表明 MAO 有助于抑制 NMR 组织中衰老细胞的积累。

Miura 教授表示：“需要进一步研究 NMR 组织中的衰老细胞去除机制，以了解应去除哪种类型的衰老细胞、何时去除以及如何去除。此类研究可能有助于开发更安全且有针对性的衰老药物。”讨论未来的步骤。

总的来说，这些发现表明 INK4a-RB 介导的细胞死亡可能有助于去除NMR 中的衰老细胞，帮助它们抵抗与衰老相关的退化。我们相信，通过强调这种长寿物种的天然衰老机制，这项研究将有助于开发抗衰老策略和针对癌症等与年龄相关的疾病的靶向治疗。

更多信息： Yoshimi Kawamura 等人，裸鼹鼠中的细胞衰老诱导通过 INK4a-RB 途径导致进行性细胞死亡，The EMBO Journal (2023)。 DOI：10.15252/embj.2022111133

https://phys.org/news/2023-08-japanese-scientists-unraveled-secret-aging.html

 海杜特  2023 年 11 月 16 日  发表于科学

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尽管人们付出了巨大的努力来审查这些信息，并加倍努力将血清素（就像雌激素一样）作为我们身体可以获得的最好的东西，但“快乐荷尔蒙”的坏消息不断进入公众意识。下面的研究发现，胃肠道任何地方息肉的发展都是由 5-HT 驱动的，正如我的大多数读者所知，胃肠道息肉是可怕的肠癌（主要是结肠癌）和胃癌 (GI) 的先兆病症。这些癌症的发病率不仅在过去 10-15 年里急剧上升，而且据了解，大多数是年轻人，尽管自发现以来就被认为是“老年人癌症”。好消息是，该研究还发现，抑制 5-HT 合成可以防止此类息肉的发展，甚至有可能治疗已经形成的息肉。其他研究也发现血清素受体拮抗剂（参见下面的 PMID 22609381 研究）对息肉具有类似的抑制作用。耶！

现在，我向几位与我联系的医生展示了这项研究，他们的第一反应是，关于 5-HT 在息肉（以及潜在的胃肠癌）形成中的致病作用的这一发现仅涉及一种称为克朗基特-加拿大综合征的特定病症。 。然而，正如我的读者现在所熟知的那样，“综合症”一词只是医学上对欺诈或无能的委婉说法，而且对于这个特定的“综合症”来说似乎也是如此。也就是说，它没有特定的诊断测试，其症状几乎与肥胖、糖尿病和一般衰老的症状完全重叠——指甲萎缩和皮肤色素沉着——衰老、肥胖和糖尿病是息肉和胃肠道的已知危险因素癌症。嗯，我想知道（不是！）5-HT 是否也可能导致肥胖、糖尿病和衰老……

<https://en.wikipedia.org/wiki/Cronkhite%E2%80%93Canada_syndrome#Diagnosis>

“……没有具体的测试来诊断克朗基特-加拿大综合症。诊断基于疾病的症状和特征。[^8]](https://en.wikipedia.org/wiki/Cronkhite%E2%80%93Canada_syndrome#cite_note-8)^》

换句话说，患有这种“综合症”的人身上看到的胃肠道息肉与通过常规结肠镜检查/内窥镜检查诊断出的胃肠道息肉完全相同，并积极切除以防止其变成癌症。

“……息肉 遍布整个胃肠道（最常见于 胃 和 大肠，其次是 小肠），但通常会避开 食道。[^6]](https://en.wikipedia.org/wiki/Cronkhite%E2%80%93Canada_syndrome#cite_note-:0-6)^ 活检  将显示它们是 错构瘤；人们普遍认为他们进展为癌症的可能性很低，[^7]](https://en.wikipedia.org/wiki/Cronkhite%E2%80%93Canada_syndrome#cite_note-7)^尽管过去曾多次报道过这种情况。” 

因此，这项研究的证据以及这种“神秘”综合征与筛查期间在普通人群中发现的息肉之间缺乏任何实质性差异，在我看来似乎表明 5-HT 可以再次被贴上“恶棍”的标签。另一种毁灭性的流行病是胃肠道癌症，目前它的目标是最年轻的成年人（甚至青少年）。事实上，在胃肠道癌症发病率飙升的同一时期，SSRI 药物处方率也在飙升，这一事实很好地证实了 5-HT 在这些癌症中的病理作用。如果这还不足以让人们相信 5-HT 有多危险，这里有另一项研究证明了血清素，特别是 SSRI 药物对胃肠道健康，尤其是息肉发育的病理影响。

<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22609381/>

你看，这个故事中“有趣”的部分是，在 SSRI 药物上市之前，5-HT 曾经被认为是一种非常危险的内源性胺。5-HT 在胃肠道癌症中的作用众所周知，这是因为对患有所谓类癌瘤的人进行的研究，这种肿瘤具有在胃肠道其他地方产生继发性非内分泌肿瘤的不可思议的能力，患者通常会这些患者并非死于原发性或继发性肿瘤，而是死于长期升高的 5-HT 水平可能导致的大规模播散性纤维化。因此，医学上知道 5-HT 非常非常危险，但现在这种知识只是“消失”了，而是发生了转变，这一事实对我来说很难归结为愚蠢。我认为可以公平地说，SSRI 药物可能会作为有史以来最邪恶、最具全球破坏性的医疗干预措施之一载入史册。

<https://www.jci.org/articles/view/166884>

人类迷你肠道揭示了对克朗基特-加拿大综合症和潜在新疗法的新见解

“……体内90%以上的血清素是由肠道内的肠内分泌细胞产生的。尽管血清素以其在中枢神经系统中作为神经递质的作用而闻名，但它也会影响其他器官的多种功能，包括肠上皮的一些任务。“支持血清素在肠上皮增殖中的新作用，我们发现用血清素治疗非克朗基特-加拿大综合征类器官会增加其增殖，而抑制克朗基特-加拿大综合征类器官中的血清素产生会减少增殖，这表明局部血清素产生与肠道上皮细胞增殖之间存在联系。控制上皮肠细胞增殖，”贝勒大学分子病毒学和微生物学副教授、 该研究的通讯作者 Blutt 说。研究结果表明，血清素抑制剂对于治疗这种疾病具有潜在的益处。”

“……使用 L-DOPA 或 3,4-二羟基-L-苯丙氨酸 (Sigma-Aldrich) 抑制 5HT。L-DOPA 通过阻断 TPH1 的功能来抑制 5HT 合成，TPH1 是色氨酸转化为 5HT 的关键酶。L-DOPA 在 1 M Tris HCl ( 78 )中稀释至 600 ng 浓度，并在铺板时每天添加到基质胶和培养基中，持续 3 天。在收获类器官前 24 小时，用 EdU 对细胞进行脉冲处理。”

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