“我强烈建议您对整个药典培养强烈的怀疑态度……”  威廉·奥斯勒爵士，1907 年

事实上，即使是看似无害的外用药膏也可能会带来意想不到的致命风险，而 FDA 批准的标签上并未披露这些风险。

一位关心此事的皮肤科医生、FDA 前医疗官员向我们提请注意退伍军人管理局开展的一项为期 6 年、涉及 1,131 名老年退伍军人的随机临床试验的结果。566 人被随机分配接受维甲酸霜（0.1%）测试，565 人被随机分配接受安慰剂。维甲酸是类视黄醇类药物的一员，通常用于局部治疗痤疮、细纹和皱纹。它以 Retin-A 和 Renova 以及其他品牌产品销售。

试验的目的是确定 Retin-A 作为非黑色素瘤皮肤癌化学预防干预措施的有效性。该试验未能证明作为癌症预防治疗的有效性。相反，与服用安慰剂的患者相比，使用维A酸的患者出现了统计学上显着的、意料之外的额外死亡：该试验提前 6 个月终止（2004 年）。

 2005 年，作者在《*皮肤病学研究杂志》*上以摘要形式发表了初步结果，指出维A酸组和安慰剂组之间的总体死亡率没有统计学上的显着差异：“我们得出结论，维A酸不会导致组间死亡率差异，并且回想起来，终止干预是没有必要的。” 

 四年过去了，研究结果终于在一月份发表在皮肤病学档案 <http://archderm.ama-assn.org/cgi/content/full/145/1/18>

 根据已发表的报告，维甲酸使用者和安慰剂使用者之间的死亡率存在显着差异：

表 1. 1131 名研究参与者的累计死亡人数表明，与安慰剂组相比，类维生素A治疗组的死亡人数始终较多：截至 2004 年 4 月，死亡人数为 135 人：类维生素A组有 82 人（14%）死亡，而对照组为 53 人(9%) 安慰剂。在 2004 年干预结束之前，死亡人数攀升至 184 人：维甲酸组有 108 人（19%）死亡，而安慰剂组有 76 人（14%）死亡。到研究结束（随访阶段）时，共有 212 人死亡：类视黄醇组有 122 人（22%）死亡，而安慰剂组有 90 人（16%）死亡。

 表 3 死亡原因显示，类视黄醇组和安慰剂组之间死亡的最大差异涉及： 

肺癌（15 例死亡对 8 例）、胸腔呼吸系统疾病（15 例死亡对 7 例）和血管疾病（12 例死亡对 3 例）——当动脉硬化和动脉粥样硬化死亡人数相加时，血管风险增加到 22 例对 5 例。 

研究人员将这种差异归因于偶然。 

然而，随附的社论（如下）建议谨慎行事：

“虽然关于 VATTC 中发现的局部维A酸与死亡之间的关联是偶然的还是真正的生物效应的争论仍将继续，但在其他研究的更多数据出现之前，从业者应谨慎看待 VATTC 的结果。公共卫生理想地使用预防原则——在毫无疑问地证明有害影响之前，应避免可能的伤害。8 至少，这一原则应促使处方医生与使用外用维A酸的老年男性讨论 VATTC 的结果。”

一封发表的信（如下）引用了早期的对照类维生素A试验，结果相似：

“维甲酸与肺癌或其他肺部疾病导致的死亡率之间的因果关系与之前的随机对照试验数据一致。具体来说，α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防试验 7 和 β-胡萝卜素和视黄醇功效试验 8 都与维生素 A 相关——与肺癌相关的化合物。具有讽刺意味的是，这两项试验的目的都是为了证明这些化合物可以预防肺癌。然而，在这两项研究中，服用维生素 A 相关物质的受试者的肺癌发病率出乎意料地显着高于服用安慰剂的受试者，导致两项试验中维生素 A 相关干预措施提前终止。”

FDA 表现出完全的漠不关心：没有采取任何行动来提醒处方医生潜在的致命风险。维甲酸标签未能反映 VA 研究的结果。

首席研究员 Martin A. Weinstock 博士（医学博士、哲学博士）披露，其获得的财务支持来自： Galderma Laboratories、Johnson & Johnson 和 Ligand Pharmaceuticals 的支持。维A酸制造商 Ortho-McNeil–Janssen Pharmaceutical 是强生公司的一个部门。

维拉·哈斯纳·沙拉夫 发表

 

Arch Dermatol。2009;145(1):18-24局部维A酸治疗和全因死亡率

马丁·温斯托克 (Martin A. Weinstock)，医学博士、哲学博士；斯蒂芬·F·宾厄姆博士；罗伯特·A·卢博士；拉塞尔·霍尔，医学博士；大卫·艾勒斯，医学博士；罗伯特·科斯纳，医学博士、哲学博士；马克·内勒，医学博士；詹姆斯·卡利瓦斯，医学博士；加里·科尔，医学博士；金伯利·马科利维奥，医学博士；约瑟夫·柯林斯，ScD；约翰·J·迪乔瓦纳 (John J. DiGiovanna)，医学博士；Julia E. Vertrees，药学博士；退伍军人事务部外用维A酸化学预防 (VATTC) 试验组

 目的：在退伍军人事务部局部维A酸化学预防试验（VATTC）中评估局部维A酸（一种常用的类维生素A乳膏）与全因死亡率的关系。该试验的计划结果是角化细胞癌的风险，全身施用某些类维生素A化合物已被证明可以降低这种癌症的风险，但也与吸烟者死亡风险的增加有关。

设计：VATTC 试验是一项盲法随机化学预防试验，随访期为 2 至 6 年。多个独立委员会提供监督。

地点：美国退伍军人事务部医疗中心。

患者：共有 1131 名退伍军人被随机分组​​。他们的平均年龄为 71 岁。估计短期死亡风险非常高的患者被排除在外。

干预措施：每天两次在面部和耳朵上涂抹 0.1% 维甲酸或赋形剂控制霜。

主要结果指标：死亡，在最初的研究设计中并未考虑将其作为终点。

结果：由于维A酸治疗组死亡人数过多，干预提前6个月终止。对这种差异的事后分析显示，年龄、合并症和吸烟状况存在轻微的不平衡，所有这些都是死亡的重要预测因素。在调整这些不平衡之后，随机组之间的死亡率差异仍然具有统计学意义。

结论：我们观察到局部维A酸治疗与死亡之间存在关联，但我们并未推断出目前证据表明不太可能存在的因果关系。

 试验注册：clinicaltrials.gov 标识符：NCT00007631

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皮肤病学档案。2009;145(1):18-24

社论：在外用维A酸的大型随机临床试验中处理意外死亡率

 。。。我强烈建议您对整个药典培养强烈的怀疑态度。。。。威廉·奥斯勒爵士，19071

数百万人使用外用维A酸来治疗痤疮和光老化。[2-4] 在本期中，Weinstock 等人 5 报告了一个意外结果，该结果导致他们的随机、安慰剂对照退伍军人事务部外用维A酸化学预防 (VATTC) 试验提前停止，该试验旨在确定外用维A酸 0.1% ，乳霜可预防美国退伍军人的基底细胞癌和鳞状细胞皮肤癌。

 有限的局部维A酸使用（最多每天两次用于面部和耳朵）与死亡增加相关（干预结束风险比，1.54；P=.01）。

虽然一些人认为外用维A酸可能会增加肺部相关死亡率，6 Weinstock等人5最终拒绝了这种解释，并将他们的结果归结为基于以下因素的偶然发现：（1）外用维A酸的全身吸收最小；(2) 缺乏剂量-反应关联；(3)死因缺乏特异性；(4) 维甲酸的使用和吸烟与死亡率之间缺乏统计学上的相互作用。

 （关于最后一点，石棉提供了暴露与吸烟产生统计相互作用的经典流行病学例子：吸烟和石棉暴露共同导致的肺癌风险比单独暴露的风险总和更大。）7继续研究 VATTC 中发现的局部维A酸与死亡之间的关联是偶然的还是真正的生物效应，在其他研究的更多数据出现之前，从业者应谨慎看待 VATTC 的结果。

 公共卫生理想地采用预防原则，即在毫无疑问地证明有害影响之前应避免可能的危害。8 至少，这一原则应促使处方医生与使用外用维A酸的老年男性讨论 VATTC 的结果。更谨慎的从业者可能希望与所有使用外用维A酸的患者讨论 VATTC 的结果。这种对话应包括，VATTC 的结果可能是偶然的，但死亡结果最初并未预料到，并且由于临时分析，各种重要的风险因素（例如吸烟状况）可能尚未完全确定。这些讨论为所有开出维A酸处方的医疗保健提供者提供了一个机会，向患者强调烟草预防和戒烟。 9

 显然，未来局部维甲酸的试验，特别是在老年患者以及当前和曾经吸烟者中，应该采用经过验证的、合理的方法来降低死亡率。由于死亡率增加是可预见的结果，严格的、预先确定的停止规则和适当的统计方法将确保试验不会因无效（但重要）的中期分析而提前停止。 10-13 最后，与其他没有强调意外死亡率数据的研究人员不同,14,15 我们高度赞扬 Weinstock 等人 5 报告并强调了这些结果。

 通讯作者：Dellavalle 博士，退伍军人事务部医疗中心皮肤科服务部，1055 Clermont St, Box 165, Denver, CO 80220（robert n .dellavalle @uchsc.edu ）。财务披露：未报告。

 资助/支持：这项研究得到了科罗拉多大学丹佛医学院科罗拉多健康信息学合作学术拓展基金（Schilling 和 Dellavalle 博士）和 NCI K07 癌症预防和控制职业发展奖赠款 K-07CA92550（Dellavalle 博士）的部分支持。 ）。

其他贡献：Martin Weinstock 博士通过电子邮件回答了有关手稿的其他问题。

 参考

1. Osler W. 生命储备。圣玛丽医院煤气病医院。1907；13：95-98。

2. Weiss JS、Ellis CN、Headington JT、Tincoff T、Hamilton TA、Voorhees JJ。外用维A酸可改善光老化皮肤。贾马。1988；259(4)：527-532。

3. 斯温耶 LJ、斯温耶 TA、布里特 MR。单独使用外用药物治疗痤疮：一项盲法评估研究。贾马。1980；243(16)：1640-1643。

4. Goldfarb MT、Ellis CN、Voorhees JJ。外用维A酸：在日常实践中用于逆转光老化。Br J Dermatol。1990；122（补编 35）：87-91。

5.Weinstock MA、Bingham SF、Lew RA 等人；退伍军人事务部外用维A酸化学预防 (VATTC) 试验组。局部维A酸治疗和全因死亡率。Arch Dermatol。2009；145(1)：18-24。

6.卡茨·卡。局部维A酸、肺癌和肺相关死亡率。Arch Dermatol。2008；144(7)：945-946。

7.利德尔FDK。石棉和吸烟在肺癌中的相互作用。安占领卫生。2001；45(5)：341-356。

8.戈德斯坦BD。预防原则也适用于公共卫生行动。《美国公共卫生杂志》。2001；91(9)：1358-1361。

9. 德拉瓦莱 RP，约翰逊 KR。所有皮肤病学会都应该采取无烟政策。J Am Acad Dermatol。2006；54(1)：149-150。

10.古德曼SN。无所事事地停下来吗？临床试验中数据监测的一些困境。安实习医生。2007；146(12)：882-887。

11.德梅茨 DL、波科克 SJ、朱利安 DG。临床试验监测中令人痛苦的负面趋势。柳叶刀。1999；354(9194)：1983-1988。

12.德梅茨DL。数据监测委员会进行临时监测的做法徒劳无功。临床试验。2006；3(6)：522-529。

13.尼森SE。ADAPT：停止临床试验的错误方法。PloS 临床试验。2006年；1（7）：e35。

14. Bombardier C、Laine L、Reicin A 等人；活力研究小组。罗非昔布与萘普生对类风湿性关节炎患者上消化道毒性的比较。N 英格兰医学杂志。2000；343(21)：1520-1528。

15. 柯夫曼 GD、莫里西 S、德拉赞 JM。再次表达了关切。N 英格兰医学杂志。2006；354(11)：1193。

 

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评论和意见

外用维A酸、肺癌和肺相关死亡率

作者：Kenneth A. Katz，医学博士、理学硕士、理学硕士

在关于药物安全性的持续争议中，1,2 外用维A酸（一种治疗痤疮 3 和皮肤皱纹、色素沉着过度和粗糙 4 的常用药物）的试验结果引起了公众健康的严重担忧。退伍军人事务部外用维甲酸化学预防 (VATTC) 试验5,6 是一项媒介物对照随机对照试验 (RCT)，研究将 0.1% 的外用维甲酸乳膏涂抹在面部和耳朵上是否可以预防非黑色素瘤皮肤癌。

 正如 2005 年发表的摘要中所报道的，6 该研究对 1131 名受试者进行了至少 2 年的观察。6 年后，即研究预定结论前约 6 个月，安全监测委员会停止了该研究，因为与使用媒介物的受试者相比，使用维甲酸的受试者（n = 82 例死亡 [14%]）死亡率过高（n = 53 [9%]) (P=.01)。据报告，肺部疾病（12 比 4）和非小细胞肺癌 (NSCLC)（11 比 4）死亡率存在差异。 5

 维A酸与肺癌或其他肺部疾病导致的死亡率之间的因果关系与之前的随机对照试验数据一致。具体来说，α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防试验 7 以及 β-胡萝卜素和视黄醇功效试验 8 均将维生素 A 相关化合物与肺癌联系起来。讽刺的是，这两项试验都是为了证明这些化合物可以预防肺癌。然而，在这两项研究中，服用维生素 A 相关物质的受试者的肺癌发病率出乎意料地显着高于服用安慰剂的受试者，导致这两项试验中维生素 A 相关干预措施的提前终止。

维A酸与肺部相关死亡率之间的联系在生物学上是合理的，假定的罪魁祸首不是维A酸本身，而是有害的维A酸代谢物。这种关联始于发现局部应用的维A酸可以被全身吸收9，因此可以到达肺组织。一旦进入细胞，维A酸就可以诱导自身的新陈代谢。连续服用维A酸可能不会导致维A酸水平升高，但会导致维A酸代谢物水平升高。10正是这些维A酸代谢物可能会损伤肺组织，特别是在存在香烟烟雾的情况下。一项研究证明了这一点，该研究将雪貂暴露在 β 胡萝卜素（维生素 A 前体）或香烟烟雾中，或两者都接触或两者都不接触 6 个月；所有接触 β 胡萝卜素的雪貂的肺部均表现出强烈的增殖反应和鳞状化生，而接触香烟烟雾会增强这种反应。 11 将肺癌与维A酸代谢物的不良反应联系起来的假设也得到了以下发现的支持：患有某些类型 NSCLC 的患者（鳞状细胞癌或大细胞癌）比其他 NSCLC 类型（腺癌）患者或非肺癌患者代谢维A酸更快。 12 这项研究提出了一种可能性，即维甲酸快速代谢者可能更容易患上肺癌，因为与正常代谢者，

此外，维A酸与肺部疾病之间的联系可能是多因素的。其他人提出，在 VATTC 试验中，维A酸介导的肺组织中防御素的下调导致了与肺部相关的死亡率。 13

目前尚不清楚维A酸是否导致 VATTC 试验中过量的肺部相关死亡。但当然，这种担忧是有道理的，因为因果关系似乎是合理的，而且外用维A酸适用于治疗相对较轻的病症。

 通讯作者：Katz 博士，地址：1360 Mission St, Ste 401, San Francisco, CA 94103（ n [email protected] ）。

财务披露：未报告。

 

参考：

 1. 美国药品安全体系评估委员会，Baciu A、Stratton K、Burke SP 编辑。药品安全的未来：促进和保护公众健康。华盛顿特区：国家科学院出版社；2006年。

2.德拉赞·JM、莫里西·S、柯夫曼·GD。罗格列酮——安全性持续存在不确定性。N 英格兰医学杂志。2007；357(1)：63-64。

3.美国国家医学图书馆。Retin-A（维A酸）霜、Retin-A（维A酸）凝胶、Retin-A（维A酸）液体[ORTHO DERMATOLOGICAL]。http：

dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?id=3734。访问日期：2007 年 7 月 8 日。 4.Renova[包装说明书]。新泽西州拉里坦：Ortho Pharmaceutical Corporation。<http://www.aboutrenova.com/RENOVA.05.pdf>。访问日期：2007 年 7 月 8 日。 5.Weinstock MA、Marcolivio K、Bingham S 等。局部维A酸和全因死亡率。J Invest Dermatol。2005；124：A52。 6. 退伍军人事务部。确定外用维A酸霜预防非黑色素瘤皮肤癌的功效。 <http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00007631?order=1>。访问日期：2007 年 7 月 22 日。 7. α-生育酚、β-胡萝卜素癌症预防研究小组。维生素 E 和 β 胡萝卜素对男性吸烟者肺癌和其他癌症发病率的影响。N 英格兰医学杂志。1994；330(15)：1029-1035。 8. Omenn GS、Goodman GE、Thornquist MD 等。β-胡萝卜素和维生素 A 的组合对肺癌和心血管疾病的影响。 N 英格兰医学杂志。1996；334(18)：1150-1155。 9. 范霍格达勒姆 EJ。人类局部抗痤疮药物的透皮吸收；审查临床药代动力学数据。J Eur Acad Dermatol Venereol。 1998；11（增补1）：S13-S19。 10. Rigas JR、Francis PA、Muindi JR 等人。天然类视黄醇、全反式视黄酸的药代动力学的组成变异及其通过酮康唑的调节。国家癌症研究所杂志。1993；85(23)：1921-1926。 11. Wang XD, Liu C, Bronson RT, Smith DE, Krinsky NI, Russell M. 给予β-胡萝卜素补充剂并暴露于烟草烟雾的雪貂中类维生素A信号传导和激活蛋白1的表达。国家癌症研究所杂志。1999；91(1)：60-66。 12. Rigas JR，Miller VA，Zhang ZF，等。视黄酸的代谢表型和肺癌的风险。癌症研究中心。1996；56(12)：2692-2696。 13. Rosenberg EW，Skinner RB Jr. 局部类维生素A：类维生素A香烟-肺癌难题的另一部分？J 胸部肿瘤。2006；1(7)：732。 https://ahrp.org/excess-deaths-in-va-tretinoin-retin-a-trial_fda-silent/ 讨论列表 查看原帖及回帖