2023 年 7 月 7 日星期五

这是关于线粒体功能如何影响免疫细胞以指导未来治疗的首批人类研究之一。

线粒体将食物和氧气转化为能量。超过 350 个基因的基因组变异与线粒体疾病有关。

在一项新的研究中，美国国立卫生研究院 (NIH) 的研究人员发现，患有线粒体疾病的儿童 B 细胞功能的改变导致对病毒感染的抗体反应较弱且多样性较低。这项研究发表在《免疫学前沿》上，由国家人类基因组研究所 (NHGRI) 的研究人员领导，他们分析了患有线粒体疾病的儿童的免疫细胞的基因活性，发现 B 细胞产生抗体来对抗病毒感染，抵抗细胞压力的能力较差。

“我们的工作是通过观察人类患者来研究 B 细胞如何在线粒体疾病中受到影响的首批例子之一，”NHGRI 代谢、感染和免疫科助理研究医师、该论文共同第一作者 Eliza Gordon-Lipkin 医学博士说。

线粒体是体内几乎每个细胞的重要组成部分，因为线粒体将食物和氧气转化为能量。超过 350 个基因的基因组变异与线粒体疾病有关，线粒体疾病的症状各不相同，具体取决于受影响的细胞。

“对于患有线粒体疾病的儿童来说，感染可能会危及生命，或者可能会加剧疾病的进展，” MBBCh 的 Peter McGuire 说。，NHGRI 研究员，代谢、感染和免疫部门负责人，该研究的资深作者。“我们想了解这些患者的免疫细胞有何不同，以及这如何影响他们对感染的反应。”

全球大约五千分之一的人患有线粒体疾病。线粒体疾病的例子有利氏综合征（主要影响神经系统）和卡恩斯-塞尔综合征（主要影响眼睛和心脏）。

虽然已知线粒体疾病会影响心脏、肝脏和大脑等器官，但人们对其如何影响免疫系统却知之甚少。

研究人员使用一种称为单细胞 RNA 测序的基因组技术来分析不同细胞类型中的基因活性，研究了血液中发现的免疫细胞。这些细胞包括不同类型的白细胞，可以帮助身体抵抗感染。在压力条件下，这些细胞会产生一种名为mir4485的 microRNA 。MicroRNA 是一小串 RNA，有助于控制基因开启和关闭的时间和地点。mir4485控制帮助细胞生存的细胞途径。

McGuire 博士说：“我们认为，这些患者的 B 细胞在转变为浆细胞，产生抗体时会承受细胞压力，然后这些 B 细胞会通过产生 microRNA 来应对压力，从而试图生存。” “但 B 细胞由于能量有限而太脆弱，因此无法在压力条件下生存。”

研究人员使用一种名为 VirScan 的技术来查看所有过去的病毒感染，评估免疫系统对抗这些感染的效果，观察 B 细胞和浆细胞对抗体产生的影响。由于抗体反应较弱，患有线粒体疾病的儿童的免疫系统识别和中和入侵病毒并清除感染的能力较差。

研究人员旨在利用这项研究的结果来指导线粒体疾病患者的未来治疗，指出该研究领域需要更多的转化研究。

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/researchers-find-weaker-immune-response-viral-infections-children-mitochondrial-disorders

 海度  2023 年 7 月 14 日  

虽然大多数人直观地将代谢率与体重和运动/表现等因素联系起来，但很少有人意识到，由于体内的一切（包括其结构）都依赖于能量产生，因此免疫系统功能和对感染的反应也在很大程度上受到控制线粒体功能。

迄今为止，医学还无法正确解释为什么随着年龄的增长，感染的可能性会增加（提示：代谢率随着年龄的增长而下降），即使对于胸腺完整的人（随着年龄的增长，胸腺往往会萎缩）也是如此。

在 COVID-19 流行期间，看似无关的人群死亡率较高。一些死亡属于“常见嫌疑人”群体——患有肥胖症、糖尿病、心血管疾病或服用免疫抑制药物的人。然而，其他则是精壮人群，体力活动频繁的人死亡率也很高。最后，即使在这种传染病的情况下， 著名的“肥胖悖论”也再次出现，医生们对这些看似矛盾的发现摸不着头脑。

正如下面的研究表明的那样，这可能全部取决于线粒体功能，至少对于儿童来说是这样。也就是说，由于能量产生较低，B 细胞向浆细胞的必要转化受到损害，由于后者负责抗体产生，因此能量缺乏的人对病毒和细菌感染，甚至轻微感染的抗体反应受损，对这样的人来说可能是致命的。最近的研究结果证实了这一发现，即提高线粒体 NAD+ 水平可治疗 COVID-19，这可能是由于提高 NAD+ 产生的 OXPHOS 得到了改善。

<https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1142634>

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肥胖悖论是一些研究发现某些亚人群中超重或肥胖人群的死亡率较低。[^1]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Lennon-1) [2] [3][^在心血管疾病](https://en.wikipedia.org/wiki/Cardiovascular_disease “心血管疾病”)和癌症患者中观察到了这一悖论。对这一悖论的解释多种多样，从超重的保护性到由混杂、检测偏差、反向因果关系或选择偏差等方法缺陷引起的统计关联。[^1-1]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Lennon-1)^

“反向流行病学”一词最早由Kamyar Kalantar-Zadeh于 2003 年在*《国际肾脏病杂志》[^4]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-4)^和2004 年《美国心脏病学会杂志》^上提出。 [5]^它与预防动脉粥样硬化和心血管疾病的流行医学概念相[^矛盾](https://en.wikipedia.org/wiki/Wikipedia:Please_clarify “维基百科：请澄清”)^；然而，多年来，对其他健康、无症状的人进行心脏病的积极预防性治疗在医学界一直存在争议。[^6]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Naghavi-6) [7] [需要澄清*]^

造成这种反向关联的机制尚不清楚，但据推测，在慢性肾病患者中，“晚期 CKD（慢性肾病）中常见的持续性炎症和蛋白质能量消耗似乎在很大程度上解释了该患者群体中传统危险因素与 CV（心血管）结果之间的这种矛盾关联。” [^8]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-8)^其他研究提出，这一悖论也可以用脂肪组织储存亲脂性化学物质来解释，否则这些化学物质会对身体有毒。[^9]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-9)^

肥胖悖论（不包括胆固醇悖论）于1999年首次在接受血液透析的超重和肥胖人群中被描述，[^10]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Schmidt2007-10)[^-随后在心力衰竭](https://en.wikipedia.org/wiki/Heart_failure “心脏衰竭”)患者中发现，[^5]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Kalantar-Zadeh2-5) [11] [12]^ 心肌梗塞，[^13]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-13)^ 急性冠状动脉综合征，[^14]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-14)^ 慢性阻塞性肺病（COPD），[^15]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-15)^ 肺栓塞，[^16]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-16)^和老年疗养院居民。[^17]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-17)^

虽然肥胖者患心力衰竭的风险是 BMI 正常人的两倍，[^18]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-obesity-heartfailure-newEngJournal-18)^一旦发生心力衰竭，BMI 在 30.0 至 34.9 之间的人的死亡率低于 BMI 正常人。这是由于人们在患有严重和慢性疾病（一种称为恶病质的综合症）时经常体重减轻。[^19]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Habbu2006-19)^在其他类型的心脏病中也有类似的发现。在心脏病患者中，I 级肥胖患者出现进一步心脏病的几率并不比体重正常的人更高。然而，对于肥胖程度较高的人来说，发生进一步事件的风险会增加。[^20]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-20) [21]^ 即使之后心脏搭桥手术后，超重和肥胖者的死亡率并未增加。[^22]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-22) [23]^一项研究发现，肥胖者在发生心脏事件后接受更积极的治疗可以解释生存率的提高。[^24]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-24)^另一项发现，如果考虑到患有外周动脉疾病的慢性阻塞性肺病，肥胖的好处就不再存在。[^25]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-25)^ 肥胖悖论也与减肥作为预防性健康措施的讨论相关——体重循环（体重减轻然后体重增加的重复模式）在肥胖人群中更为常见，并且具有通常被认为是由肥胖引起的健康影响，例如高血压、胰岛素抵抗和心血管疾病。[^26]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-pmid21261939-26)^

肥胖悖论一直受到批评，因为它是观察性研究中的偏差造成的人为产物。一些研究人员已经注意到吸烟带来的强烈混淆， [^27]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-27) [28]，^尽管其他人认为吸烟并不能解释观察到的模式。[^29]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-29) [30]^由于死亡率较高的吸烟者也往往更瘦，因此对吸烟的不充分调整将导致低估与非吸烟者BMI超重和肥胖类别相关的风险比。在对 146 万人进行的分析中，限制从不吸烟的参与者大大降低了体重不足组的死亡率估计值，并加强了超重和肥胖组的死亡率估计值。[^31]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-NEJM1-31)^这项研究的结论是，对于从未吸烟的非西班牙裔白人成年人来说，BMI 范围在 20.0 至 24.9 之间与最低死亡率相关。[^31-1]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-NEJM1-31)^2016 年的一项类似研究发现，在所研究的 BMI 范围（范围为 18.5 至 >30）中，“正常”18.5-22.4 BMI 范围加上健康饮食、高水平的体力活动、不吸烟和不超过适度饮酒与过早死亡风险最低相关。[^32]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Veronese2016-32)^

另一个担忧是疾病引起的体重减轻造成的反向因果关系。也就是说，导致死亡的可能不是低 BMI（从而使肥胖看起来具有保护作用），而是迫在眉睫的死亡导致低 BMI。事实上，无意的体重减轻是死亡率极其重要的预测因素。[^33]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-33)^身患绝症的人在死前通常会经历体重减轻，将这些人归类为瘦人会大大提高BMI正常和体重不足类别的死亡率，同时降低BMI较高类别的风险。采用减少反向因果关系的策略（例如在基线时排除患病个体以及在随访开始时引入时间滞后以排除死亡）的研究得出了体重指数高于 25 kg/m 2 的风险增加的估计^值^。[^34]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Lancet1-34)^

因此，肥胖悖论可能是由于人们因吸烟、久坐的生活方式和不健康的饮食而变瘦所致——所有这些因素也会对健康产生负面影响。[^32-1]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-Veronese2016-32)^

该悖论的批评者还认为，支持其存在的研究几乎总是使用体重指数作为肥胖的唯一衡量标准。^然而，由于 BMI 是一种不完美的测量肥胖的方法，批评者认为*，*^除了 BMI 之外，还使用其他肥胖测量方法（例如腰围和腰臀比）的研究使这一悖论的存在变得值得怀疑。[^35]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-35)^

对心血管疾病肥胖悖论的一种可能的方法学解释是对撞分层 偏差，当人们限制或分层由未测量变量的暴露（或其后代）和结果（或其祖先/风险因素）引起的因素（“对撞”）时，通常会出现这种偏差。在肥胖与心血管疾病关系的例子中，肥胖是对撞者，结果是心​​血管疾病，而不可测量的变量是环境和遗传因素——鉴于肥胖和心血管疾病往往相互关联，医疗专业人员可能不愿意考虑心血管疾病的其他原因或预防所述疾病的其他原因。[^36]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-36)[37]^

2018 年的一项研究发现，超重或肥胖患者患心血管疾病的寿命据说比体重正常的人更长，原因很简单，因为超重/肥胖患者患心血管疾病的年龄较早，这意味着虽然他们患心血管疾病的时间更长，但非肥胖患者直到晚年才患上心血管疾病。事实上，肥胖者的寿命较短，因为他们很早就患上心血管疾病，并且必须在其生命中度过更长的时间。这也表明了对这一悖论的误解：虽然肥胖者患病后的生存率确实高于少数患有心血管疾病的非肥胖者，但不肥胖的人通常不会首先患上心血管疾病。[^38]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-38) [39]^

还值得注意的是，可口可乐推广了这一假设，并资助了同意该假设的研究人员，这引发了人们对该公司支持哪些研究以及为何支持的疑问。[^40]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-40)^

迪克森*等人。*提出悖论实际上并不存在，因为人在不同体型下都可以保持健康。正如一项研究指出的那样，“如果我们接受不同的理想体重范围适用于生命周期不同阶段的个体这一前提，那么就没有‘肥胖悖论’需要解释，从而使我们能够放弃单一‘理想体重’（身高）或体重范围这一严格的生物学上不合理的概念。” [^41]](https://en.wikipedia.org/wiki/Obesity_paradox#cite_note-41)^

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