5 条评论 /减少压力/通过布拉德·马歇尔 / 2022 年 6 月 21 日

肥胖原是环境毒素，会让你发胖。它们之间的一个共同点是它们激活受体，如激素受体、雄激素受体，也许最重要的是，核受体超家族中的受体。当然，如果某些化学物质会让你发胖，那么你必须真正质疑肥胖的卡路里消耗理论。某些化学物质会使你发胖。

肥胖的经典例子^​1-5​​​​^：

罗沙格列酮——一种用于激活核受体 PPAR γ 的药物。它通过迫使您的脂肪组织将血糖存储为脂肪来使您对胰岛素敏感。

三丁基锡——一种双 PPAR γ/类视黄醇 X 受体 (RXR) 活化剂，存在于某些船用涂料中。PPAR 伽马是肥胖的主要调节器。激活的 PPAR gamma 仅在其结合伙伴 RXR 也被激活时才起作用。这个激活了两者并导致肥胖。

双酚 A (BPA) – 一种在塑料中发现的化合物，可激活核受体 PPAR γ 和类固醇 X 受体（SXR，又名孕烷 X 受体 (PXR)）

PFOA 存在于消费品中，可以在大多数美国人的血液中找到。与PUFA很相似，PFOA 是 PPAR α 的有效刺激剂。PFOA 血液水平与肥胖水平高度相关。

二恶英，也被称为永远的化学物质，因为它们在环境中的 400 年半衰期，存在于饮用水、牛肉、鱼和大多数其他食物中。它们是芳基烃受体 (AhR) 的强活化剂，AhR 是核受体超家族的另一个成员。哈德逊河被 PCB 污染，这是众所周知的二恶英家族。

核受体超家族成员有几个共同点^​6-12​​​​^：

它们参与有机污染物的解毒，这就是为什么它们首先被这些化合物激活。为了在解毒中发挥作用，它们上调了称为细胞色素 p450 的酶。这些酶氧化毒素以分解它们，但它们也会氧化多不饱和脂肪酸。

当细胞色素 p450 酶（和其他酶）氧化PUFA时产生的氧脂素可以激活这些受体中的大多数。这是一个经典的正反馈循环。

大多数这些受体激活降低 NAD+ 水平的 NAD+ 依赖性酶。通常这是 CD38，但在 AhR 的情况下，它是一种称为 PARP 的酶。

让我们考虑一下这篇论文的发现，牢记PUFA是刺激细胞色素 p450、产生氧脂和减少 NAD+ 的致肥胖物质。以下是喂食低脂饮食（Viv – 灰色）、氢化椰子油饮食（CO – 蓝色）、更多MUFA饮食（PL+CO – 粉红色）和50多PUFA饮食的小鼠体重： 50 椰子油与大豆油的混合物（SO+CO – 橙色）。如您所见，喂食椰子油的老鼠是高脂肪饮食的最瘦的老鼠，喂食大豆油的老鼠是最胖的。

正如我们所料，脂肪不饱和与肥胖之间存在直接关系。 MUFA喂养的小鼠比SFA喂养的小鼠更胖。 PUFA喂养的小鼠比MUFA喂养的小鼠更胖。

与椰子油相比，大豆油对核受体家族成员的激活有显着影响，我们可以通过细胞色素 p450 酶的调节变化看出这一点。Cyp3a41a 被上调。Cyp3a（细胞色素 P450 3a）家族主要由 SXR 控制^​13​​​​^. 我们还看到 Cyp4a12a 的下调。Cyp4a 家族主要由 PPAR alpha 控制。这种模式表明，大豆油正在激活 SXR 并使 PPAR α 失活（尽管它是一种已知的 PPAR α 激活剂，但它很复杂）。

该论文的作者花了很多时间讨论大豆油喂养动物的体重增加与 oxylipins 9,10 EpODE、15,16 EpODE、9,10 EpOME 和 12,13 EpOME 之间的关系。公平地说，这些环氧化物都被大豆油上调，与肥胖水平相关，并且是已知或可能的 PPAR γ 激活剂。

尽管如此，我还是不禁被大豆油对 12-HETE 的上调所吸引，在这个研究结果的“地图”中。绿点的意思是“喂食豆油的动物比喂食MUFA的动物高”。

12-HETE 是已知的 BOTH PPAR gamma 强活化剂^​8​​​​^和 AhR^​14​​​​^. PPAR γ 上调SCD1^​15​^和 NAD+ 依赖性酶 CD38^​11​​​​^. AhR 上调SCD1^​16​​​​^ 和 NAD+ 依赖酶 PARP^​17​​​​^. 

SCD1、CD38 和 PARP 都降低了 NAD+ 的可用水平，使新陈代谢率急剧上升并再次增加乙酰辅酶 A 水平。正如我已经提到的，PPAR γ 激活剂和 AhR 激活剂都是已知的肥胖源，SXR 也是如此。有什么比上调脂肪生成酶同时降低 NAD+ 水平更好的方法来促进脂肪储存？

我们可以说PUFA通过刺激多个核受体发挥了（是？）肥胖的作用。给予大豆油的老鼠确实变得最胖……

这些都不是病理学。这实际上是生物调节的一个很好的例子。再次考虑冬眠的动物。它的生物学要求是一旦信号到来，就为冬天储存脂肪。信号是橡子的成熟，这会在饮食中引入大量的MUFA和PUFA 。对不饱和脂肪的反应是多层次的和自我强化的，确保身体储存足够的脂肪。

1 级：橡子中的MUFA和PUFA通过使线粒体充满脂肪并通过超氧化物/谷胱甘肽还原酶/NNT 途径减少 NAD+ 的产生，从而导致线粒体减慢。新陈代谢速度的减慢导致乙酰辅酶A 的积累，它会激活脂肪生成酶 PPAR γ 和 SREBP-1c，并使参与新陈代谢的线粒体酶失活，从而加剧了代谢减慢。所有这些都是不饱和脂肪的直接线粒体效应。

2 级：橡子中的多不饱和脂肪酸作为增肥剂，对核受体信号传导有显着影响。目前尚不清楚确切的事件链是什么，但至少 SXR 和 PPAR gamma 和 AhR 一样被激活。PPAR γ 和 AhR 分别上调 CD38 和 PARP，进一步降低 NAD+ 水平。低 NAD+ 水平会导致乙酰辅酶 A 水平升高，并增加脂肪生成转录因子（激活它们）和线粒体酶（使它们失活）的乙酰化。你看到未燃烧的燃料是如何触发脂肪储存而不是脂肪燃烧的吗？

3 级：脂肪生成酶的激活水平稳步提高，导致SCD1水平逐渐升高。  SCD1被 PPAR γ 和 SREBP-1c 上调，它们被升高的乙酰辅酶 A 水平直接激活。  SCD1使您的身体脂肪不饱和，当它完全激活时，它会限制您通过超氧化物/谷胱甘肽还原酶/NNT 途径产生 NAD+ 的能力，从而导致乙酰辅酶 A 水平升高。冬眠的动物和肥胖的人类充满了来自SCD1的MUFA。 

最终结果是随着肥胖症的发作，SCD1水平和线粒体乙酰化水平逐渐增加。

肥胖儿童的线粒体酶乙酰化水平显着升高。

冬眠动物全年线粒体酶乙酰化水平的变化。当他们进入麻木状态时，水平达到顶峰。

人体肌肉组织中的BMI 和SCD1水平之间存在近乎完美的相关性。

我关于种子油如何引起还原性压力的系列文章到此结束。在第一部分中，我们看到线粒体需要适当的氧合才能干净地燃烧。否则，进水的发动机会导致包括乙酰辅酶A在内的未燃烧燃料水平上升。在第二部分中，我们研究了超氧化物/谷胱甘肽还原酶/NNT 途径，该途径在我们燃烧饱和脂肪时确保适当的燃料氧合，而不是在我们燃烧种子油时。  第三部分详细介绍了乙酰辅酶 A 水平升高如何激活脂肪生成酶。活化的脂肪生成酶代表了有机体存储脂肪的选择，即使它不吃更多的卡路里。  第四部分详细介绍了种子油的一种奇怪行为——它们驱动了如此多的还原压力，以至于脂肪生成酶被迅速打开，它们被重建为饱和脂肪！  第五部分展示了在很短的时间内，种子油如何在瘦人身上引起减轻压力，使他们在新陈代谢方面表现得像肥胖的人。

最后一篇文章展示了氧化的多不饱和脂肪酸如何作为核受体的激活剂，这些核受体是已知的肥胖原。不仅如此，它们还被核受体上调的细胞色素 p450 酶氧化。这是一个以食用大豆油的肥胖小鼠为终点的正反馈循环。

从摄入PUFA到肥胖的整个系列事件是一系列自我强化的控制循环。当动物选择通过吃多不饱和脂肪酸来增肥时，有机体有权确保这种情况发生。

最后一点：这个领域的一些人认为，我归因于线粒体动力学变化的种子油的影响实际上是由 4-HNE 等破坏性氧脂的增加引起的。我相信 4-HNE 是PUFA消费的另一个破坏性因素，但我觉得没有必要在这里提出它们，因为我所说的动态可以在没有它们的情况下在很大程度上得到解释 IMO 和 Tucker Goodrich 很好地涵盖了这个话题在他的博客上大喊大叫。

我花了很多时间详细研究PUFA对线粒体动力学的影响。接下来，我们将看看如何打破这个自我强化的循环！可能是在 7 月 4 日之后短暂的冬至休息之后。敬请关注！

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