安东尼·R·莫森^1^

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Academic Editor: Y. Lai

已收到2012 年 4 月 4 日

公认2012 年 5 月 3 日

已发表2012 年 7 月 19 日

减少暴露于太阳辐射会导致维生素 D 缺乏，从而导致先天免疫受损，已被认为是流感病毒复制的触发因素和季节性流感的解释。尽管这一假设解释了有关流感流行病学的许多无法解释的事实，但对该疾病的发病机制和表现的理解仍然存在差距。一些观察结果表明维生素 A 化合物（类视黄醇）在该疾病中起作用。本文提出了流感发病机制的新模型，表明宿主抵抗力和易感性在很大程度上取决于维生素 D 与维生素 A 活性的比率。正常生理范围内的类视色素浓度似乎会抑制流感发病机制，而较高的背景浓度（即非常低的维生素 D：A 比率）会增加疾病严重并发症的风险。还有证据表明，流感引起的或先前存在的肝病、糖尿病和肥胖症会使感染的严重程度恶化，这可能是由于肝功能障碍和类视黄醇代谢的改变。该模型可以通过确定流感患者分泌物中是否存在类视黄醇以及通过研究患者和对照中的类视黄醇谱来进行测试。讨论了预防和治疗的潜在策略。该模型可以通过确定流感患者分泌物中是否存在类视黄醇以及通过研究患者和对照中的类视黄醇谱来进行测试。讨论了预防和治疗的潜在策略。该模型可以通过确定流感患者分泌物中是否存在类视黄醇以及通过研究患者和对照中的类视黄醇谱来进行测试。讨论了预防和治疗的潜在策略。

“我有一只小鸟

它的名字是恩扎

我打开窗户

恩扎飞了过来。”

（儿童行军之歌，1918 年）。

流感是一种呼吸道病毒性疾病，具有三种主要的病毒亚型（表示为 A、B 和 C），它们会感染人体呼吸道的上皮细胞并在其中繁殖 [ 1 ]。在这三种亚型中，最致命的是甲型流感，它与每年的流行和偶尔的大流行有关 [ 2]]。A 型已从人类、鸟类、猪、马和海洋哺乳动物中分离出来，而 B 型和 C 型仅在人类中发现。甲型流感的流行通常会影响非常年轻和年长的人群，并且具有国际分布。与流感相关的死亡主要是由于肺炎，通常发生在老年人身上。美国每年有 50,000 至 70,000 人死于流感，超过了美国在越南战争期间丧生的总人数。因此，流感代表了一个重要的公共卫生问题 [ 3 ]。85 岁及以上的人死于流感的可能性是 65 至 69 岁的人的 32 倍 [ 4 ]。在过去的二十年中，每年与流感相关的死亡人数翻了一番，主要涉及甲型流感病毒。

过去十年中出现的两种呼吸道病毒——严重急性呼吸综合征冠状病毒 (SARS-CoV) 和禽流感 H5N1 病毒——因其相关的病死率超过 60% 而引起了极大的关注。特别是，家禽中高致病性禽 H5N1 流感病毒的暴发及其向人类的传播增加了人们对即将发生流感大流行的担忧。在缺乏有效的控制或治疗措施的情况下，需要对分子发病机制的新见解作为开发新治疗和预防策略的基础 [ 5 ]。

2009 年 6 月，墨西哥报告了类似流感的病例，与一种新的 H1N1 流感病毒株有关。这是涉及 H1N1 流感病毒的两次大流行中的第二次，第一次是 1918 年大流行；因此，它很快被标记为流感大流行。H1N1 病毒株被认为是由禽流感病毒、猪流感病毒和人类流感病毒重新组合产生的，这些病毒进一步与欧亚猪流感病毒结合，导致它被称为“猪流感”，尽管它不是由禽流感病毒引起或传播的。猪。到 2009 年 11 月，超过 206 个国家报告了实验室确诊病例。2009 H1N1 病毒株优先影响年轻人。严重疾病的危险因素包括肥胖、怀孕、哮喘、慢性阻塞性肺病、神经系统疾病和 HIV 感染。大多数病例是轻微的。到 2010 年 8 月，出乎意料的是，病例数大幅下降，大流行正式宣布结束。在 2010-2011 年流感季节，甲型 H3N2 是优势血清型，但 2009 年 H1N1 继续与 H3N2 和 B 毒株共同传播。6 ]。

本文提出了流感发病机制的新模型，表明宿主对该疾病的抵抗力和易感性在很大程度上取决于维生素 D 与维生素 A 的比例；减少暴露于阳光和/或先前存在的维生素 D 缺乏同时增加内源性类视黄醇的积累、表达和潜在毒性，并且维生素 D 与维生素 A 的比率降低会触发病毒激活或增加对新型流感病毒株的易感性。有人提出，增加但正常生理浓度的类视黄醇可有效抑制流感发病机制，而较高的背景浓度（即非常低的维生素 D:A 比率）会使流感恶化并诱发该疾病的严重并发症。流感引起的或先前存在的肝病、糖尿病、或肥胖可能会显着恶化感染的结果，可能是通过类视黄醇代谢的改变。逆转低维生素 D 的方法：比率可能包括增加暴露于太阳辐射、饮食限制和药理学方法，所有这些都应进行研究，以用于预防和治疗流感的潜在用途。

甲型流感病毒属于正粘病毒科 RNA 病毒，包括甲型、乙型和丙型流感。它是一种有包膜的病毒，大小从 80 到 120 纳米不等；它的基因组由八个单链负义 RNA 片段组成，根据分离株的不同，编码 10 或 11 种蛋白质[ 7 ]。该病毒具有包含RNA物质的球形结构，镶嵌有两种表面糖蛋白，血凝素和神经氨酸酶。可识别 15 种不同类型的血凝素 (H) 和 9 种神经氨酸酶 (N)。血凝素参与病毒与宿主细胞受体的附着以及病毒和细胞膜的融合，导致病毒粒子内容物释放到细胞中 [ 8]]。神经氨酸酶从宿主细胞中释放新制造的病毒粒子，促进病毒传播到气道中的靶细胞，并促进病毒从受感染细胞中释放 [ 9 ]。

甲型流感病毒根据其独特的表面抗原（例如 H1N1、H3N2）进行分类。迄今为止，已在 A 型流感病毒中鉴定出 16 种 H 亚型 (H1-H16) 和 9 种 NA 亚型 (N1-N9) [ 7 ]。人类流感感染的爆发与病毒的变化有关，变化可能是渐进的，也可能是突然的和戏剧性的 [ 1 ]。在逐渐变化的情况下（称为“抗原漂移”），基因突变会逐渐改变病毒的表面蛋白，主要是血凝素，使得宿主抗体越来越无法匹配表面抗原。因此，对特定病毒株的免疫力在涉及不同毒株的未来爆发中价值有限，这导致对感染的易感性增加。

病毒的突然和重大变化（抗原转变）主要见于甲型流感病毒，涉及表面蛋白的快速转化，使宿主抗体无法识别病毒。这种转变有可能导致大流行性感染。在一种类型的基因重组中，流行的人类流感病毒的基因片段可以通过动物媒介（例如猪）与禽流感病毒混合。这被认为发生在 1957 年的亚洲流感和 1968 年的香港流感流行中。第二种类型的基因突变可能涉及人类宿主内人类亚型的重组。第三，当禽类或哺乳动物病毒对人类具有传染性并能够在人与人之间传播时，可能会出现大流行毒株，1, 10].

近年来，最常报道的毒株是 H5N1，它于 1996 年作为一种禽类病原体出现。该毒株导致 1997 年香港爆发鸡流感，造成 6/18 人死亡；5/9 受感染的成年人死亡，而受感染的 9 名儿童中有 1 人死亡 [ 11 ]。该菌株已在鸟类中传播并广泛传播，导致散发性人类感染。截至2009年3月11日，已报告人类感染H5N1禽流感病毒病例411例，累计病死率为62%[ 6 ]。

仅一个月后（2009 年 4 月 21 日），美国疾病控制与预防中心宣布另一场大流行即将来临，涉及一种新的猪流感病毒 (H1N1)，该病毒在人与人之间传播并传播，导致国际疾病暴发。12 ]。然而，2009 年 H1N1 流感病毒很可能会灭绝，除非它发生变异或避免全球人口已经很高的免疫力 [ 13 ]。

已在人类中确认的主要流感病毒血清型，按已知的人类大流行死亡人数排序，是（一世）H1N1——1918年“西班牙流感”和2009年“猪流感”的原因，(二)H2N2——“亚洲流感”的起因，(三)H3N2——引发“香港流感”，(四)H5N1——一种大流行威胁，(五)H7N7——具有不寻常的人畜共患病潜力，（我们）H1N2——人类和猪的地方病。

流感和普通感冒是人类最常见的传染病。诊断基于症状，治疗主要是经验性的，因为与致病病毒本身的知识相比，导致疾病表现的机制知之甚少。流感感染的主要症状通常持续 3-5 天，包括高烧、寒战、鼻炎、头痛、肌痛、不适、极度疲劳和咳嗽。其他鲜为人知的症状包括喉咙痛、打喷嚏、鼻塞、流泪和鼻窦疼痛 [ 14 ]。咳嗽偶尔会发展为急性呼吸窘迫、肺部浸润和多次积液。症状不仅限于呼吸系统，还可能包括多器官衰竭 [ 15]]，尤其是在出现肺炎或其他继发性医疗状况时，并发症可能是致命的（疾病控制和预防中心。流感情况说明书。可从http://www.cdc.gov/flu/about/disease/ 获得）。流感的特征与其他共同循环的呼吸道病毒重叠，例如呼吸道合胞病毒 (RSV) 和副流感病毒。在老年和虚弱的流感患者中，该疾病可能表现为不那么明显的呼吸道症状，仅出现发烧、乏力和意识模糊。尽管与流感和 RSV 相关的发病率和死亡率对老年人的影响不成比例，但 1918 年西班牙流感大流行在全球造成 20-5000 万人死亡，年轻人的死亡率也相应更高 [ 10 , 16]].

在一份关于大流行性流感相关死因的报告中，对 1918 年和 1919 年在军事基地死于流感的 58 名士兵的肺组织进行了检查。还审查了 1919 年至 1929 年期间的 2,000 多份出版物，从中确定了 118 份尸检系列报告，代表在 15 个国家进行的 8,398 次个体尸检。结果表明，1918-1919 年大流行期间的大多数死亡不是由流感病毒单独引起的，而是由流感病毒感染后的细菌性肺炎引起的。样品已保存在石蜡块中，并重新切割和染色用于显微镜评估。检查揭示了一系列组织损伤，从病毒性肺炎的特征和组织修复的证据，到严重、急性、继发性细菌性肺炎为死亡时的主要疾病。病毒破坏了支气管内壁的细胞，包括纤毛细胞，这些细胞的丧失使得整个呼吸道的其他类型的细胞容易受到细菌的攻击，这些细菌从鼻子和喉咙沿着新产生的通路迁移。17].

甲型禽流感 (H5N1) 病毒可导致人类严重疾病，其特征是急性肺损伤，迅速发展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺炎、急性肾功能衰竭和多器官功能障碍 [ 18 ]。感染人类 H5N1 病毒的肺外器官包括胎盘、气管、肠、肝和脑。死亡风险增加与高病毒载量和肺外组织（尤其是肝脏和大脑）中病毒的证据有关 [ 19 ]。人类 H5N1 感染的特征是巨噬细胞和呼吸道上皮细胞中趋化因子和细胞因子浓度增加 [ 20]]。肺部流感感染的主要目标是呼吸道上皮细胞，其产生大量病毒，随后感染肺泡巨噬细胞 [ 21 ] 和树突状细胞 (DC) [ 22 ]。

现在已经确定了三个特定的标记，它们使特定的流感病毒或多或少具有致命性，可以通过检查病毒基因组来确定其存在与否。一个这样的标记是PB1-F2的编码序列的存在，PB1-F2是流感病毒库中最小的蛋白质。该编码序列并非在所有人类流感病毒中都存在，但始终存在于已知对人类和小鼠具有高毒力的病毒中。致病性的第二个标志是新毒株的病毒血凝素分子与其他人类病毒的血凝素分子之间的相似程度。低同一性表明抗原性不同的血凝素结构，表明人与人之间的传播不会因暴露于类似病毒而产生一定程度的“群体免疫”而减弱。23].

每年接种流感疫苗仍然是重要的公共卫生优先事项，但目前的疫苗对老年人 [ 24 ] 的免疫原性不高，也没有被公众广泛接受 [ 25 ]。杰斐逊等人。[ 26] 试图确定和评估所有比较流感疫苗与安慰剂或不干预健康成人效果的随机对照试验 (RCT) 和准 RCT。根据包括 70,000 多人的临床试验，作者得出结论，流感疫苗可适度减少流感症状和工作日损失，但对肺炎、其他并发症或传播没有影响。他们还指出，由公共资源资助的研究报告对疫苗有利的结论的可能性要小得多，而且关于流感疫苗的证据稀少且不可靠。

最近的一项研究 [ 27 ] 评估了美国所有流行流感病毒的流感风险的相对降低，该研究基于获得许可的流感疫苗的随机试验（功效）以及基于选定观察性研究的风险降低（有效性）。数据包括 17 项随机对照试验和 14 项观察性研究，并且仅包括实验室确诊的流感病例。

汇总效力范围为 59% 至 83%，而疫苗效力中位数为 69%（范围 60-93）。得出的结论是，流感疫苗对病毒学确诊的流感提供中等保护，但在某些季节这种保护大大减少或缺乏；需要具有改进临床效力和效力的新疫苗来降低与流感相关的发病率和死亡率。

流感无法治愈，致病性的分子基础尚不清楚。过去曾使用金刚烷胺和金刚乙胺进行抗病毒预防和治疗，但副作用和耐药性的快速发展限制了它们的使用 [ 28 ]。奥司他韦是一种神经氨酸酶抑制剂，是一种相对较新的治疗选择。储存药物是大流行防范计划的一个特征 [ 29]，但关于奥司他韦对人类甲型流感 (H5N1) 病毒感染的疗效知之甚少。从接受奥司他韦治疗的 8 名越南患者中的 2 名分离出甲型流感 (H5N1) 病毒，神经氨酸酶中​​的氨基酸被取代，对奥司他韦具有高度耐药性，其中 1 例尽管进行了早期治疗，但仍死于感染。治疗完成后可检测到病毒的存在也与不良结果相关 [ 30]。存活患者在治疗期间病毒载量迅速下降至检测不到的水平。这些观察结果表明，在奥司他韦治疗期间可能会出现耐药性，并且可能与临床恶化有关；因此，甲型流感 (H5N1) 病毒感染的治疗应包括额外的抗病毒药物。因此，迫切需要了解流感和相关疾病（例如严重急性呼吸系统综合症 (SARS)）的发病机制，以便开发有效的治疗方法。SARS 与 2002-2003 年的大流行有关，并导致 8,096 例已知感染病例和 774 例确诊的人类死亡，病死率为 9.6% [ 31]。对由 SARS 冠状病毒 (SARS-CoV) 引起的人类呼吸道疾病 SARS 的研究表明，症状恶化不是由于不受控制的病毒复制，而是由于未确定的免疫损伤 [ 32 ]。这使我们对流感发病机制的新理论进行了讨论。

已经提出的是维生素d缺乏季节性流感的结果，由于缺乏暴露于太阳辐射，这损害先天免疫系统和触发器病毒复制[的33 - 35 ]。维生素 D 缺乏假说解释了迄今为止关于流感流行病学的许多令人费解的事实，但在了解该疾病的发病机制和表现方面仍存在差距。本文综述了一些观察结果，表明类视色素（维生素 A 及其同源物）在流感感染的发病机制、症状和病程中起重要作用。

在一家戒备森严的医院担任精神病医生期间，约翰·坎内尔 (John Cannell) 对他的患者进行了维生素 D 筛查，发现所有患者的维生素 D 水平都非常低。这促使他建议他们服用 2000 IU/d 的维生素 D，这是美国的“耐受上限”。几个月后，医院爆发了流行性感冒。Cannell 注意到，他自己病房里的病人都没有出现症状，但尽管病人和护士混在一起，但相邻病房里的病人疾病却很猖獗[ 36]]。这一观察结果向 Cannell 表明，补充维生素 D 可以预防流感，这一观点与以下几个事实一致：流感是一种冬季疾病；患有佝偻病的儿童患呼吸道感染的风险增加；大多数国家的老年人在冬季比夏季更容易死亡。Cannell 及其同事 [ 33 – 35 ] 提出流感是一种休眠的病毒性疾病，会因维生素 D 缺乏而变得活跃。由于缺乏阳光照射，流感的季节性波动可以用 25-羟基维生素 D 水平的年度波动来解释。维生素 D 缺乏假说类似地解释了以下观察结果：（一世）冬季出现流感，此时维生素 D 水平最低，(二)夏至后流感消失，(三)热带和其他地区雨季流行性感冒的增加，(四)流感与室外温度的负相关，(五)暴露在阳光下的儿童感冒的发生率降低。

活性维生素 D,1,25(OH) 2 D 是一种类固醇激素，是一种免疫系统调节剂，可减少炎性细胞因子的表达并增强巨噬细胞功能。维生素 D 还刺激存在于中性粒细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和呼吸道上皮细胞中的强效抗菌肽 (AMP) 的表达 [ 37 ]。维生素 D 假说解释的其他观察结果是（一世）与夏季相比，冬季接种活流感病毒的志愿者更容易发烧和出现免疫反应的血清学证据；(二)维生素 D 缺乏使儿童易患呼吸道感染；(三)紫外线 (UV) 辐射可降低病毒性呼吸道感染的发生率；(四)补充维生素 D 可降低儿童呼吸道感染的发生率 [ 33 ]。

维生素d缺陷假说约占流感[流行病学许多迄今原因不明的事实38，39 ]。流感据称是一种传染性很强的病毒性疾病，具有明显的季节性波动，在冬季达到高峰，然后突然结束；它有一个模糊的连续间隔，在相似纬度的国家同时发生的继发性发病率非常低；尽管没有现代交通，它的传播速度非常快；高比例的血清阴性志愿者在接种新型流感病毒后逃脱疾病或仅出现轻微疾病；并且疫苗有效性值得怀疑 [ 40 , 41 ]。

Hope-Simpson [ 39 ] 认为流感的流行病学与高度传染性疾病的概念不一致，这种疾病由从病人到井的持续传播链持续存在。尽管流感仍被认为具有高度传染性 [ 42]，令人惊讶的是，几乎没有证据支持这一假设。流感流行通常与密切的人际互动有关，第一个确诊的人通常被视为指示病例。然而，人 A 在人 B 之前生病的事实并不一定意味着 A 感染了 B。 Hope-Simpson 认为流行性流感是通过从少数无症状潜伏携带者的一系列传播传播的季节性刺激”与太阳辐射有关，并通过使人群易患这种疾病来控制流感的季节性。

Cannell 和他的同事 [ 33 – 35 ] 提出，这种季节性刺激是由于减少暴露于太阳辐射后 25-羟基维生素 D(25(OH)D) 的浓度降低导致抗菌肽 (AMP) 的产生受损。英国白人人口中维生素 D 缺乏症的患病率调查为维生素 D 水平显着季节性下降的建议提供了支持 [ 43]]。25-羟基维生素 D[25(OH)D] 在 1958 年英国出生队列的 7,437 名白人中进行了测量，当时他们 45 岁。维生素 D 不足在冬春季最高；25(OH)D 浓度 <25、<40 和 <75 nmol/L 分别在 15.5%、46.6% 和 87.1% 的参与者中被发现，而在此期间分别为 3.2%、15.4% 和 60.9%夏天和秋天。使用维生素 D 补充剂或油性鱼的参与者的 25(OH)D 浓度显着高于未使用的参与者（P< 0.0001 两者）。25(OH)D 浓度 <40 nmol/L 在肥胖者中的发生率是非肥胖者和苏格兰参与者（英格兰和威尔士参与者）的两倍。在冬季和春季，一般人群中维生素 D 缺乏症的患病率被描述为“高得惊人”，需要在人群层面采取行动。

由于避光 [ 45 ]、雨季和空气污染，赤道附近 [ 44 ]也会出现维生素 D 水平的季节性变化。坎内尔等人。[ 34 , 35 ] 理论认为，流行性流感是由于感染者传染性的显着变化，以及作为季节性刺激因素的维生素 D 缺乏所致。在此基础上，他们对一些迄今未解决的问题和问题提出了解释。(1)为什么流感既是季节性又是无处不在，流行之间的病毒在哪里？据推测，这种疾病在人群中广泛传播，这解释了它的普遍性，而先天免疫的季节性损害同样导致温带地区的季节性流行病和热带地区的流行病难以预测。当“具有显着更强传染性和毒力的新型抗原病毒压倒先天免疫”时，可能会出现广泛的反季节爆发，例如 1918 年的大流行 [ 34 , 35 ]。(2)疫情为何突然结束？这是由 Cannell 等人推测的。[ 34 , 35 ] 这可能是由于先天免疫和适应性免疫均受损的​​人群迅速消亡。(3)流感疫情为何如此火爆？坎内尔等人。[ 34 , 35 ] 表明先天免疫的秋冬季突然损伤使一定比例的非免疫人群对背景流感病毒高度敏感。(4)是什么解释了在相似纬度国家流行病的频繁巧合时间？这可能是由于缺乏阳光导致类似纬度的先天免疫同时受损。(5)为什么串行间隔难以量化？病毒“良好传播者”的存在以及维生素 D 诱导的先天免疫变异可能会影响流感的潜伏期，并进一步模糊序列间隔。(6)为什么二次攻击率很低（20%左右）；事实上，对于一种据称会从病人传染给健康人的高传染性病毒来说，低到不可思议的程度？因为只有被感染者的一个亚群（“好传播者”）才具有传染性。此类人员尚无法确定。(7)尽管缺乏现代交通工具，为什么以前的流行病传播得如此迅速？流感在人群中根深蒂固，只有在先天免疫受损造成易感亚群时才会爆发，因此它似乎只是在传播。流感在大部分人口中季节性地且几乎同时发生可能反映了良好传播者的可用性。由于良好传播者的运动，这种疾病实际上也可能传播。(8)为什么血清阴性人类的实验接种始终不会引起疾病？由于志愿者先天免疫的变化，可能是由于 25(OH)D 水平的变化。(9)为什么在过去 20 年中，老年人的流感死亡率没有随着疫苗接种率的提高而下降？可能是因为虽然接种疫苗提高了老年人的适应性免疫，但老年人的先天免疫由于避免阳光照射的公共卫生警告而下降[ 46 ]。Cannell 等人 [ 34 , 35 ] 的论点认为维生素 D 缺乏是流感的季节性刺激因素，这一论点得到以下事实的支持：下呼吸道感染不仅在 25(OH)D 水平较低的人群中更常见 [ 47 ]但在流感季节，维生素 D 缺乏症也可能非常普遍 [ 48 ]。

据说维生素 D 保护作用的基础在于其刺激先天免疫和减少炎症的能力 [ 37 , 49 – 51 ]。先天免疫与适应性免疫的不同之处在于，先天免疫使用遗传编码的效应物对微生物做出快速反应，最显着的是抗微生物肽 (AMP) [ 52 ]。如前所述，维生素 D 的活性形式（1,25-二羟基维生素 D；1,25-OH 2 D）刺激人类单核细胞、中性粒细胞和上皮细胞中 AMP“内源性抗生素”的表达 [ 37]]。AMPs 通过破坏微生物（如流感病毒）的脂蛋白膜来保护上皮表面。如果上皮粘膜表面屏障被破坏，与上皮细胞结合的微生物会促进诱导型 AMP 的表达，包括防御素和导管素。防御素抑制流感血凝素 A 相关碳水化合物 [ 53 ]，并与导管素一起作为巨噬细胞和中性粒细胞的化学引诱剂 [ 54 ]。因此，维生素 D 可增强上皮细胞在接触微生物后产生 AMP 的能力 [ 34 , 35]]; 它还抑制适应性免疫系统的促炎肽干扰素 γ、TNF-α 和 IL-12，尤其是那些导致急性炎症“细胞因子风暴”的肽 [ 55 ]。

Toll 样受体(TLR)对微生物颗粒的识别会诱导抗微生物肽（如防御素和导管素）的表达，这些肽可广泛对抗微生物，包括细菌、真菌和病毒。TLR 的刺激涉及维生素 D 依赖性细胞内回路，导致导管素表达，增强单核细胞的杀菌能力 [ 56 ]。来自非裔美国人的血清，其血清维生素 D 水平比白人低得多，在诱导导管素的基因表达方面效率低下，但补充维生素 D 可将导管素水平提高到白人单核细胞中所见的水平。1,25-OH 2 D 诱导导管素和防御素β 2 基因的表达[37 ]，防御素β 2 对腺病毒和 HIV-1 具有抑制作用 [ 57 , 58 ]。防御素通过直接作用于病毒体或通过影响靶细胞并间接干扰病毒感染来阻断病毒感染 [ 58 ]。其中一种防御素 (retrocyclin-2) 通过阻断病毒血凝素介导的膜融合来抑制流感病毒感染 [ 53 ]。这些发现表明，补充维生素 D 可以预防感冒和流感。

目前几乎没有直接或实验证据支持维生素 D 可能预防流感感染的假设。尚未在细胞或小鼠中进行实验来评估维生素 D 对流感病毒的影响 [ 59 ]。

在一项随机临床研究中，104 名绝经后非洲裔美国妇女服用维生素 D3（800 IU/d），104 名服用安慰剂。2年后，活性组维生素D3剂量增加至50  μ g /d（2000 IU）。3 年后，共有 34 名患者报告了感冒和流感症状，维生素 D3 组 8 名，安慰剂组 26 名，风险降低了三倍（P < 0.002）。安慰剂组主要在冬天出现感冒/流感症状。维生素 D 组在服用 20 μg /d 时全年都有症状 ，但只有一名受试者在服用 50 μg时出现感冒/流感 克/天。得出的结论是，补充维生素 D，尤其是在较高剂量下，可以预防“典型的”冬季感冒和流感 [ 50 ]（见图1）。

图1 

根据季节报告的感冒和流感症状的发生率。安慰剂组（浅色阴影）中的受试者 ( ) 报告全年都有感冒和流感症状，大多数症状出现在冬季。在 800 IU/d（中间阴影）下，104 名受试者在夏季和冬季生病的可能性相同。在试验的最后一年，104 名受试者中只有 1 人出现感冒和/或流感症状，当时他们服用了 2,000 IU/d 的维生素 D（深色阴影；来自 Cannell 等人 [ 34 , 35 ]，改编自 Aloia 和Li-Ng [ 50 ] 经许可）。𝑛 = 1 0 4

浦岛等人。[ 60 ] 进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，比较维生素 D 3补充剂 (1200 IU/d) 与安慰剂对学龄儿童季节性甲型流感发病率的影响，通过鼻咽拭子检测诊断为流感抗原标本。维生素 D3 组 167 名儿童中有 10.8% 发生甲型流感，而安慰剂组 167 名儿童中有 18.6% 发生甲型流感（RR：0.58；95% CI：0.34、0.99；P = 0.04），但保护作用在未服用其他维生素 D 补充剂（RR：0.58；95% CI：0.17、0.79；P = 0.006）且在 3 岁后开始上幼儿园的儿童（RR：0.36；95% CI：0.17、0.78；P= 0.005）。在既往诊断为哮喘的儿童中，与安慰剂组相比，维生素 D 补充剂组的哮喘发作也显着减少（P = 0.006）。这项研究表明，冬季补充维生素 D 3可能会降低甲型流感的发病率。

非洲人的血浆 25(OH)D 水平低于美国白人，不足以刺激依赖维生素 D 的 AMP，尽管补充 25(OH)D 可以增强 AMP 表达 [ 56 ]。深色皮肤个体的高黑色素浓度可以保护角质形成细胞免受紫外线辐射的影响，紫外线辐射会在皮肤中产生维生素 D [ 61 ]。皮肤中维生素 D 的产生也会随着年龄的增长而减少 [ 54 ]。因此，黑皮肤和老年人有先天免疫缺陷的风险，尤其是在冬天。由于维生素 D 主要从阳光中获取，因此在冬季，老年人、深色皮肤和肥胖者以及北纬和南纬高纬度地区的维生素 D 缺乏率通常较高 [ 48 ]。

流感A的流行病学的季节性和其它观察结果是由于受损先天免疫的种群范围的状态，由于在冬季减少暴露于阳光和所得维生素d [不足33 - 35 ]。Cannell 的理论假设流感流行是一种休眠疾病的结果，该疾病在缺乏维生素 D 时变得活跃。尽管维生素 D 缺乏假说解释了许多迄今为止无法解释的关于流感流行病学的事实，但在理解流感感染的发病机制、症状和病程方面仍存在差距。

本文综述的一些观察结果表明，维生素 A 和 D 在流感中具有交互作用，而类视色素（维生素 A 及其天然和合成同源物的统称）在流感感染和发病机制中具有独立作用。例如，太阳辐射对维生素 A 和 D 的影响相反，分解代谢维生素 A 但增加了维生素 D 的浓度；两种维生素的作用是相互抑制的；类视色素调节气道上皮细胞的生长、分化和基因表达；流感的症状与类视黄醇中毒的症状相似；补充和/或药理学浓度的类视黄醇会诱发流感样症状；病毒活性部分受类视色素调节；

据推测，减少阳光照射和/或先前存在的维生素 D 缺乏同时增加内源性类视黄醇的积累、表达和潜在毒性（即降低维生素 D 与维生素 A 的比率），这会触发病毒激活或增加宿主易感性新型流感病毒株。此外，虽然正常生理浓度的类维生素 A 似乎与维生素 D 一起抑制流感发病，但较高的背景浓度（非常低的维生素 D：A 比率）会使情况恶化，并可能诱发该疾病的严重或致命并发症。简而言之，流感感染的结果可能部分取决于维生素 A 和维生素 D 背景浓度之间的比例或平衡。当然，维生素 D 和维生素 A 在流感中的作用也可能62]).

维生素 A 及其天然和合成同源物“类视黄醇”主要是膳食衍生的脂溶性信号分子，主要储存在肝脏中，对正常细胞稳态、胚胎发育、组织分化、生长和粘液分泌至关重要 [ 63，64 ]。视黄酸 (RA) 是大多数细胞分化系统中维生素 A 的活性形式，可结合并激活特定的视黄酸受体（视黄酸受体 (RAR) 和视黄酸 X 受体 (RXR)），这些受体可调节许多靶基因的转录。65 – 67 ]。

RAR 和 RXR 是配体依赖性核转录因子的亲脂性类固醇/甲状腺超家族的成员，包括类固醇、类视黄醇、甲状腺激素和维生素 D 3。因为它们可以很容易地从一个来源扩散并渗透到一个目标，这些亲脂性激素是发育、细胞分化和器官生理学的有效调节剂 [ 68 , 69 ]。所述的RAR和RXRs作为三个不同的基因产品-存在α，β，和γ。配体激活后，这些受体作为异二聚体转录因子发挥作用，并通过与特定 DNA 序列（称为 RA 反应元件 (RARE)）结合来控制靶基因的表达 [ 70，71].

视黄酸是由游离的视黄醇通过储存在肝脏中的视黄醇酯的水解和视黄醇释放到循环中并输送到与视黄醇结合蛋白 (RBP) 结合的靶器官组织而产生的。视黄醇首先通过醇脱氢酶氧化为视黄醛，然后主要在细胞微粒体中通过视黄醛脱氢酶从视黄醛合成 RA。由于精心调节的运输系统，血清视黄醇水平保持稳定，该系统可确保目标组织接受必要量的视黄醇，尽管膳食摄入量有很大波动 [ 72 ]。视黄酸还影响许多转录因子的作用，例如通过抑制 c-Jun 和 c-fos 的诱导来抑制 AP-1 的激活 [ 73]]。RA还调节其它核受体，包括过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR），维生素d受体，肝X受体，和法尼醇X受体，其与异源二聚体RXR并且调节转录因子的激活，例如，NF- κ乙、AP-1 和 STAT-1 [ 67 ]。RA 通过 RAR 与 PPAR β δ的替代激活对细胞生长产生相反的影响[ 74 ]。

低浓度的视黄酸是某些类型细胞必不可少的生长因子，但高浓度会抑制细胞生长，并且具有细胞毒性、致突变性和致畸性。外源性维生素 A 毒性可能由于过度饮食摄入或使用类维生素 A 治疗而发生。尽管从未报道过维生素 A 原植物类胡萝卜素来源的维生素 A 毒性，但从动物食品、强化食品和视黄酯形式的补充剂中预先形成的维生素 A 的吸收和肝脏储存可导致维生素 A 过多症。 一种内源性形式的维甲酸在胆汁淤积期间，当维生素 A 代谢物以胆汁酸的形式从肝脏回流到循环中时，中毒也可能发生 [ 75]]。如本文所述，多种环境因素可与维生素 A 的内源性相互作用，从而诱导局部形式的维甲酸毒性或过度表达。

血清中的视黄酯在空腹状态下通常 <0.2  μ mol/L，在含维生素 A 的大餐后显着增加，之后它们会转化为视黄醇并储存在肝脏中。视黄醇与 RBP 结合并被转运到目标组织。维生素 A 毒性通常与与未与 RBP 结合的血浆脂蛋白循环的视黄酯水平升高有关。视黄酯与细胞膜的反应比生理上隔离的 RBP 更随机，因此是维生素 A 毒性的主要形式。空腹视黄酯浓度 > 10% 的总循环维生素 A（视黄醇加酯）被认为是毒性的生物标志物 [ 76]。摄入大量维生素 A 后，其他类视黄醇的浓度急剧增加，例如视黄酸，其致畸作用是视黄醇的 40 倍 [ 77 ]。视黄酸和其他酸性类视黄醇具有更高的生物活性和因此比视黄醇毒性更大。然而，与有症状的急性或慢性维生素 A 毒性相关的血清视黄酸的精确范围尚未明确。用30 mg/kg/d 的13-顺式-RA治疗将视黄酸的循环水平从生理范围的约 1-2 ng/mL 提高到 >10 ng/mL，有时甚至高达 70 ng/mL [ 78 ]。

血清视黄醇浓度（通常1-3  μ摩尔/ L）不反映在宽范围的肝值的肝维生素A浓度，由于分泌RBP是稳态的控制之下。因此，尽管维生素 A 摄入量发生了重大变化，但血清视黄醇浓度变化很小。维生素 A 过多的病例报告通常显示血清视黄醇浓度在正常范围内，表明血清视黄醇不是毒性期间维生素 A 状态的有效衡量标准 [ 76 , 79 ]。

维生素 A 毒性的研究主要在动物身上进行，但观察性研究表明，发达国家 75% 以上的人经常摄入超过维生素 A 推荐膳食允许量 (RDA) [ 80 ]。儿童对维生素 A 特别敏感，因为每天摄入 1500 IU/kg 体重会引起毒性 [ 81 ]。前瞻性研究已经确定了预先形成的维生素 A 摄入量与髋部骨折或骨质疏松症之间的关联（[ 76]，供审查）。与骨病相关的维生素 A 膳食摄入量较低 (1500 RE)：通常与毒性风险相关的维生素 A 摄入量的一半，低于认为不会对一般人群造成不良健康影响风险的最高摄入量，即可耐受的摄入量上限 (3000 RE)。这些观察表明，摄入量远低于通常认为会导致毒性的量（RDA 的 10 倍）可能会增加骨质疏松症的风险，即成年女性 RDA 的大约两倍（700 RE）。

至于对健康的更普遍影响，维生素 A 被认为是一种抗氧化维生素，补充剂被广泛用作预防疾病的措施。在一项基于随机试验的关于抗氧化剂补充剂（包括维生素 A）对死亡率影响的 Cochrane 综述中，Bjelakovic 等人。[ 82] 回顾了所有涉及成人单独或联合摄入 β-胡萝卜素、维生素 A、C、E 和硒的随机试验。他们纳入了 68 项随机试验，共有 232,606 名参与者。当所有抗氧化剂补充剂的试验汇总在一起时，对死亡率没有显着影响（RR：1.02；95% CI：0.98–1.06）。然而，多元回归分析表明，在设计更好的“低偏倚”试验中，β-胡萝卜素与死亡风险显着增加 7%、维生素 A 与死亡风险增加 16%、维生素 E 与死亡风险增加 4% 相关。 ，而维生素 C 和硒对死亡率没有显着影响。作者得出结论，用 β-胡萝卜素、维生素 A 和维生素 E 治疗可能会增加死亡率。

几条证据支持提议的模型，总结如下。（一世）维生素A对光氧化敏感。(二)维生素 A 和 D 呈负相关，因为维生素 A 可以抑制维生素 D 的作用，反之亦然。(三)视黄酸是视黄醇的主要代谢物，在气道上皮细胞生长、分化和基因表达的调节中起重要作用。(四)流感的症状通过类视黄醇毒性来模拟，例如，视黄酸综合征，由使用合成类视黄醇治疗急性早幼粒细胞白血病引起。(五)补充维生素A可诱发流感样症状。（我们）病毒活性一般由类视色素调节。（你来吗）类视色素影响抑制和促进流感发病机制的因素和机制。

如上所述，太阳辐射会增加维生素 D 水平。另一方面，维生素 A 对光氧化很敏感，可能会被它破坏。在人体皮肤中发现了两种形式的维生素 A：全反式视黄醇 (A 1 ) 和 3-脱氢视黄醇(A 2 )。真皮视黄醇部分来自相邻的皮下组织，其中含有比皮肤和血液多 10-20 倍的维生素 A [ 83 ]。3-脱氢视黄醇主要存在于表皮中，可能是视黄醇的代谢产物 [ 84 ]。在人体皮肤中也发现了少量视黄酸，它是 13-顺式/反式的混合物视黄酸的异构体。在白种人的皮肤中，表皮中视黄酯和视黄醇的含量分别比真皮中高 3.5 和 5.0 倍 [ 85 ]。

作为人类表皮增殖和分化的内在调节剂，维生素 A 可能会被紫外线辐射 (UVR) 破坏皮肤。UVR 的太阳光谱（290 到 400 nm）通常​​分为三个波段，从较长到较短的波长区域：UVA（320–400 nm）、UVB（290–320 nm）和 UVC（200–290 nm）。UVB 和 UVA 辐射是导致晒伤的主要波长 [ 86 ]。大多数类视色素的吸收最大值范围为 280 到 400 nm 以上 [ 87 ]。35% 到 50% 的入射紫外线 A 辐射 (UVA) 是通过白种人表皮传输的 [ 88]] 并被真皮乳头毛细血管中的血液直接吸收。与较短的 UVB 或 UVC 波长相比，UVA 辐射在更深的皮肤上产生组织学变化 [ 89 ]。紫外线辐射对人体血液中的维生素 A 水平具有双相效应 [ 90 ]：首先增加，在照射后 7 小时达到峰值，然后在 24-48 小时后下降。唐等人。[ 85] 研究了阳光对人皮肤、血液和培养的角质形成细胞中视黄酯和视黄醇的影响。在夏季和冬季，阳光照射导致白种人皮肤中表皮视黄酯的显着减少，而表皮和真皮视黄醇以及真皮视黄酯受到的影响较小。当将服用大剂量棕榈酸视黄酯以提高血清视黄酯的志愿者的血清暴露在阳光下时，暴露 10 分钟后血清视黄酯消失。安德森等人。[ 91 ] 研究了暴露于 UVR 的培养的人类角质形成细胞和黑素细胞的内源性类视黄醇浓度和代谢。在 UVR 之前，角质形成细胞和黑素细胞中的类视色素含量相似。在两种细胞类型中，UVR（即 UVA 360 mJ/cm ^2^加上 UVB 140 mJ/cm ^2^ ) 瞬间将视黄醇的浓度降低了约 50%，将 3,4-二脱氢视黄醇的浓度降低了约 20%。在黑色素细胞中，视黄醇的摄取量高出三倍，视黄酸的摄取量高出十倍，在两种类型的辐射细胞中，生物最活跃的代谢物全反式视黄酸的积累比对照细胞高约 60% . 类视黄醇浓度在照射后 1-2 天内恢复正常。视黄酸的代谢减少，尤其是在受照射的角质形成细胞中，这可能有助于紫外线照射后类视黄醇水平的恢复。这些观察结果表明，暴露于太阳辐射后，类维生素 A 代谢发生了复杂的模式和变化序列。

脂溶性维生素 A、D、E 和 K 通常相互作用。例如，早期关于维生素 D 的功能需要维生素 A [ 92 ] 的建议现在得到了重要观察的支持，即 RXR 配体 9-顺式-视黄酸 (9-顺式-RA )，一种激素活性形式的维生素 A，增强维生素 D 依赖性基因表达，因此在以前未知的维生素 D 信号传导中发挥作用。发现当9-顺式-RA酸不可用时，维生素D只能与DNA弱结合，对基因表达的影响很小；相反，9-顺式的存在-RA 赋予具有非常低激动活性的维生素 D 受体配体显着的激动活性，并且还通过维生素 D 增加了结肠癌细胞的分化。最显着的是，添加 9-顺式-RA 恢复了突变体（有缺陷的）的功能维生素 D 受体以遗传性佝偻病形式存在，通常无法通过维生素 D 治愈 [ 93 ]。

另一方面，证据表明，如果维生素 A 或 D 发生重大扰动，由于饮食或其他因素，它们之间存在相反的、相互抑制的关系，因为维生素 A 和 D 抵消了它们潜在的毒性个体效果 [ 94 ]。例如，虽然维生素 A 可以降低维生素 D 的毒性（例如，[ 92 , 95 ]），但维生素 D 也可以与维生素 A 发生相反的相互作用并降低维生素 A 的毒性。尽管对减少阳光照射的影响知之甚少暴露和/或缺乏维生素 A 的维生素 D水平代谢，即使是小到中等剂量的维生素 D 鸡也会减少肝脏维生素 A 储存并降低血液中维生素 A 的水平 [ 96 ]。鸡暴露于紫外线（产生维生素 D）同样会降低肝脏储存和血液中视黄醇的含量 [ 97 ]。在人类中，同时补充维生素 D 会大大增加引起毒性所需的维生素 A 剂量；例如，Myhre 等人。[ 98] 发现，在饮食中添加维生素 D 时，诱发维生素 A 毒性的中位剂量高于每天 2,300 IU/kg 体重。对于代表中位数的假设体重 75 公斤的人，在可能报告毒性症状之前，补充维生素 D 将允许额外 175,000 IU 维生素 A/天。在护士健康研究中，发现视黄醇摄入量与骨折风险之间存在正相关，因为维生素 D 摄入量随着视黄醇摄入量的增加而增加，但速率较低。在控制许多因素的多变量分析中，发现维生素 D 可以预防与视黄醇相关的骨折风险 [ 99 ]。

因此，大量摄入维生素 A 的潜在毒性可能部分取决于消耗的维生素 D 量。另一方面，维生素 D 缺乏预计会增加维生素 A 的潜在毒性。 事实上，食用预制视黄醇，即使是在美国以多种维生素形式摄入的通常量，也可能导致成年人骨质疏松症的骨骼变化维生素 D 浓度低 [ 76 ]。斯堪的纳维亚国家，在欧洲乃至全世界骨折率最高 [ 100]，维生素 A 的平均摄入量更高，而且纬度更高（60 度），在那里维生素 D 的“冬天”（阳光对皮肤的作用无法产生维生素 D 的时间段）更长，即使在有阳光的几个月里，从阳光中获得的维生素 D 也较少。

关于维生素 A 对维生素 D 的影响，在人类中，单份肝脏中的维生素 A 含量会抑制维生素 D 引起的血清钙的升高[ 101 ]。视黄酸可以拮抗维生素 D 及其活性代谢物 1,25-二羟基胆钙化醇在大鼠中的作用 [ 102 ]。大量摄入视黄醇也完全消除了维生素 D 对远端结直肠腺瘤的保护作用，维生素 D 摄入量最高五分之一的女性每天摄入的视黄醇约为 10,000 IU，并且维生素 A 的膳食摄入量总体上存在很强的相关性和 D [ 103 ]。

紫外线 (UV-B) 光谱中的阳光将胆固醇前体 7-脱氢胆固醇转化为维生素 D（骨化三醇）的活化形式。苍白的皮肤穿着衣服或防晒霜全身暴露在阳光下 30 分钟可以合成 10,000 到 20,000 IU 的维生素 D。进一步的辐射会将皮肤中过量的维生素 D 转化为无活性的代谢物。黑色素也会在皮肤中积聚，从而减少维生素 D 的产生 [ 104 ]。在此基础上，有人建议，为了在维生素 D“冬天”期间将 25(OH)D 的血清水平维持在 50 ng/mL 的最佳范围内，每天应消耗 4,000 IU 维生素 D [ 105 ] .

维生素A和D在流感季节性中可能的交互作用 温带地区[ 3 ]在寒冷的冬季流感感染的显着高峰可以根据目前的假设解释如下：冬季流感高峰的季节性模式夏季的低谷可能不仅是由于维生素 D 可用性的季节性变化及其对维生素 A 的影响，而且还与太阳辐射对维生素 A 代谢的同时影响以及环境温度的季节性变化及其对维生素 A 的影响有关代谢。

维生素 A 受温度和光线变化的影响；光照和温暖的温度都会导致维生素 A 被分解代谢。在一项研究中，双胞胎小牛每天每 100 磅体重喂食 6 毫克胡萝卜素，并经受高低环境温度。高温增加肝脏对维生素 A 的利用；此外，暴露在太阳辐射下 38 天的同卵双胞胎小牛比它们在阴凉处的双胞胎损失更多的肝脏维生素 A [ 106]]。因此，夏季气温升高和日照增加可能会分解维生素 A 的组织浓度，以防止流感病毒利用它进行复制。相反，冬季月份流感的季节性增加可能部分是因为维生素 A 仍然可供病毒在较冷的温度下复制。

总之，冬季减少太阳辐射和降低温度可能会立即减少维生素 D 的储备并增加维生素 A 的积累，从而增加维生素 A 的潜在毒性，即降低维生素 D：A 的比例。这里提出，增加的内源性维生素 A 浓度反过来与流感病毒相互作用并激活流感病毒，通过下面讨论的分子机制导致感染的体征和症状。如果这个假设是正确的，那么不仅减少太阳辐射和维生素 D 缺乏，而且补充维生素 A（和/或与高预先存在的类维生素 A 浓度相关的条件）都可能增加对流感的易感性，特别是在减少阳光照射和/或维生素的情况下D.不足。

流感感染主要但不完全影响呼吸系统。维生素 A 及其活性代谢物同样重要地参与了粘膜相关气道上皮的生长和分化。通过血流将视黄醇输送到靶细胞可确保充足的细胞供应。维生素 A 以视黄酯的形式储存在目标组织中，这提供了额外的维生素来源 [ 107]。视黄酸是视黄醇的主要生物活性代谢物，在气道上皮细胞生长、分化和基因表达的调节中起重要作用。类视黄醇结合蛋白、RA 受体和 RA 合成酶的水平都在出生后达到峰值。维持肺泡终生都需要视黄酸，缺乏会导致肺泡丧失和肺气肿的特征。据报道，外源性视黄酸可在实验性肺气肿大鼠模型中诱导肺泡再生，而视黄酸合成抑制剂双硫仑会破坏肺泡生成 [ 108 ]。

Di 等人使用 cDNA 微阵列。[ 109 ]确定了克隆，DD4，它包含一种新颖的基因的cDNA，突发（在上呼吸道分泌蛋白），它是由显著视黄酸在原代培养的人的气管支气管上皮细胞诱导，并位于20q11.21染色体。Spurt mRNA 在人鼻、气管和肺组织和分泌细胞类型中高水平表达，并存在于临床痰液和组织样本中。

如前所述，甲型流感病毒感染的临床谱，包括 H5N1 禽流感，不仅限于肺部，其范围可以从轻度流感样疾病到严重肺炎、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、急性肺损伤 (ALI)、和多器官衰竭 [ 15 ]。发烧、鼻炎、肌痛、不适、头痛、咳嗽、呼吸困难、喉咙痛和疲劳是主要的表现症状。并发症包括肺炎、支气管炎或鼻窦炎，很少出现脑炎、横贯性脊髓炎、Reye 综合征、心肌炎或心包炎 [ 110 ]。与严重疾病和死亡率相关的其他特征包括腹泻、呕吐、伴有广泛病毒传播的腹痛和心血管事件（中风、心肌梗塞）[ 5]]。流感病毒会导致严重的肝炎和肝脏损害，这一点也已经很清楚；事实上，建议对严重流感感染进行生化肝脏检查 [ 111 – 113 ]。

的视黄酸综合征是在患有与清一色治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）观察的潜在威胁生命的并发症反式-视黄酸（ATRA）。该综合征与ARDS相似，通常包括发热、头痛、急性呼吸道、胸膜或心包积液；大约 25% 的患者出现肺水肿和需要机械通气的浸润；嗜酸性粒细胞增多症、显着的嗜碱性粒细胞增多症和高组胺血症、肉芽肿性增生、体重改变、外周水肿、血栓栓塞事件、发作性低血压、恶心、呕吐和一些患者需要血液透析的急性肾功能衰竭。特定的流感样症状包括肌肉疼痛、发烧、发冷和疲劳 [ 114 , 115].

在一份不寻常的病例报告中，甲型流感感染的症状被描述为与视黄酸综合征完全相似 [ 116]]。一名 47 岁男性因典型 APL 住院，并接受 ATRA 和化疗。第 3 天，患者出现发烧和急性呼吸窘迫，并被送入重症监护室。由于怀疑诊断为视黄酸综合征，因此停止了 ATRA。支气管肺泡灌洗和免疫荧光检查显示存在甲型流感病毒，这通过急性疾病期间和 3 周后获得的血清中特异性抗体水平的升高得到证实。该病例报告表明，一种传染病——甲型流感感染——可以完美地模仿视黄酸综合征，并表明视黄酸的内源性来源可能导致流感及其后遗症。

头痛是流感的常见症状 [ 117 ]，也是类维生素 A 毒性的主要特征 [ 118 ]。结膜炎和畏光在急性季节性流感感染期间也很常见，尤其是在人类感染甲型禽流感时 [ 119 ]。据报道，接种流感疫苗后会出现眼呼吸综合征 (ORS)，包括红眼、畏光、视力模糊、眼睑水肿、眼痛和瘙痒以及结膜分泌物 [ 120]]。在饮食引起的维生素 A 过多症中描述了类似的眼部副作用模式，继发于使用异维A 酸。在对 1,741 份自发病例报告以及罗氏制药药物安全部门的数据和世界文献的审查中，归类为“某些”与异维A酸使用相关的不良眼部反应包括畏光、睑板腺分泌异常、睑结膜炎、角膜混浊、暗适应下降、对隐形眼镜的耐受性下降、视力下降、泪液渗透压增加、角膜炎、睑板腺萎缩、近视、眼部不适和眼部干燥 [ 121 ]。表1显示了维生素 A 过多症和流感感染特征之间的相似性。

表格1 

流感感染和维生素 A 过多症的体征和症状之间的相似性（来源：文中引用的参考文献）。

几十年来，人们已经认识到维生素 A 缺乏与大多数感染的易感性增加以及先天性和适应性免疫系统缺陷有关 [ 67 ]。维生素 A 作为“抗感染”维生素的传统观点部分基于早期研究，其中鱼肝油 (CLO) 中的维生素 A 成功预防感染 [ 122 ]。由于早期的 CLO 制剂比目前可用的制剂含有更多的维生素 D 与维生素 A 的比例，这可能是由于现代除臭程序去除了维生素 D，因此 Cannell 等人提出了这一建议。[ 34 , 35 ] CLO 的抗感染特性部分或全部归功于维生素 A。

与 Cannell 的假设一致，在大多数人类临床试验中，维生素 A 补充剂并未显示出可以改善急性肺炎期间的恢复。在一项针对海地儿童发病率补充维生素 A 的双盲、安慰剂对照试验中，11,124 名 6-83 个月大的儿童依次被家庭单位分配接受含有 200,000 IU 维生素 A 和 40.6 毫克维生素 E 的胶囊或每 4 个月只含有 40.6 毫克维生素 E（安慰剂）的胶囊。在每次服用维生素 A 和安慰剂胶囊后 2-8 周研究儿童发病率指标。补充维生素 A 组 2 周后，儿童发病的所有症状和体征发生率增加，包括腹泻、鼻炎、感冒/流感症状、咳嗽和呼吸急促。123 ]。一项对维生素 A 补充试验的荟萃分析得出结论，单独服用维生素 A 会略微增加呼吸道感染的发生率 [ 124 ]。

斯蒂芬森等人。[ 125 ] 进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以检验高剂量维生素 A 补充剂可促进 3 个月至 10 岁儿童康复的假设。) 在秘鲁利马因肺炎住院。≤1岁儿童入院时服用水溶性维生素A 100,000 IU，次日再服用50,000 IU；1 岁以上儿童入院时接受 200,000 IU，次日接受 100,000 IU。与预期相反，到第 3 天，接受维生素 A 的儿童血氧饱和度较低（平均差异为 1.1%），回缩的发生率较高（维生素 A 组为 37%，安慰剂组为 15%），听诊证据巩固（维生素 A 组 28%，安慰剂组 17%），并且与安慰剂组儿童相比，更可能需要补充氧气（维生素 A 组 21%，安慰剂组 8%） . 对疾病的基线严重程度和营养状况的调整并未改变维生素 A 与临床严重程度增加的关联；住院时间或入院后 14 天的胸部 X 线变化无差异；没有发生死亡事件。作者得出的结论是，高剂量维生素 A 补充剂对从肺炎中康复的儿童产生了适度的不良反应，在缺乏维生素 A 缺乏或并发麻疹感染的临床证据的情况下，不应在此类患者中进行治疗。

崔等人。[ 126] 测试了以下假设：高维生素 A 摄入量会减少 T 辅助型 1 (Th1) 细胞因子的产生并抑制抗病毒反应，从而损害病毒性呼吸道感染的恢复。对病毒性肺炎患者测试了三种干预措施：（1）高水平维生素 A（250,000 IU/kg 饮食或 75,000 视黄醇当量（RE）/kg），（2）对照饮食（4000 IU/kg 饮食或 1200 RE /kg) 在感染前和感染期间给予，以及 (3) 在感染后开始高水平饮食以模拟临床试验中使用的辅助治疗。在体重减轻、肺病毒滴度和存活率方面，干预措施在疾病严重程度方面没有差异。然而，与对照组相比，高水平饮食组（以及在感染时增加维生素 A 的饮食组）具有更高的唾液免疫球蛋白 (Ig)A 反应。相比之下，对照组的血清 IgG 反应高于高水平组，尽管它与感染后改变饮食的组没有区别。与对照组相比，高水平饮食组 aTh1 细胞因子干扰素-γ (IFN-γ) 的产生显着降低，而 Th2 细胞因子白细胞介素 10 (IL-10) 的产生则更高与高水平饮食相比，与控制。有人提出，观察到的 Th1/Th2 模式的变化不足以影响病毒性肺炎的恢复，但可能解释了高水平维生素 A 饮食中 IgA 增加和 IgG 反应降低的原因。这些数据被解释为强化了维生素 A 在治疗儿童急性肺炎方面缺乏效用，这与其他证据一致，即高剂量维生素 A 补充剂可增强 Th2 介导的免疫反应，已发现其有益于细胞外细菌和寄生虫感染和IgA 介导的粘膜感染反应。

其他证据表明，补充维生素 A 可能对呼吸道疾病（包括流感和肺炎）无益甚至有害。流感通常与儿童下呼吸道感染 (LTRI) 相关。在对有关维生素 A 预防 7 岁以下儿童 LRTIs 的有效性和安全性的文献进行审查时，搜索了几个数据库以进行随机对照试验 [ 127]]。大多数研究发现维生素 A 对急性 LRTI 的发生率或症状流行没有显着影响。在一项研究中，补充维生素 A 与急性 LRTI 的发生率增加有关，在另外两项研究中与咳嗽和发烧的增加以及咳嗽和呼吸急促症状的增加有关；三个报告没有差异，也没有维生素 A 的保护作用；两项研究报告称，维生素 A 可显着降低营养状况或体重不佳的儿童的急性 LRTI 发生率，但会增加正常儿童的 LRTI。作者得出结论，不应向所有儿童提供维生素 A 补充剂以预防急性 LRTI，但似乎有益于血清视黄醇低或营养状况不佳的儿童。

在另一项关于补充维生素 A 对诊断为非麻疹肺炎的婴儿和儿童有效性的文献进行的荟萃分析中，作者回顾了平行组、随机和半随机对照试验，其中 15 岁以下的非麻疹肺炎儿童在用辅助维生素 A 治疗 [ 128]。根据涉及 1,453 名婴儿和儿童的五项试验，与未接受治疗的对照组相比，接受维生素 A 治疗的儿童死于肺炎的人数没有显着减少。对住院时间、胸部 X 光检查结果以及呕吐、腹泻或烦躁症状也没有影响。然而，对囟门膨出有明显影响（OR：8.25；95% CI：0.44–155.37）。与安慰剂相比，接受维生素 A 的儿童补充高剂量维生素 A 后的疾病严重程度也明显更差；另一方面，低剂量维生素 A 与支气管肺炎复发率的显着降低相关（OR：0.12；95% CI：0.03–0.46）。该荟萃分析未能显示死亡率和发病率指标的显着降低，

与视黄酸在细胞生长和分化中的作用一致，病毒生长也部分受维生素 A 调节 [ 129 ]。已知许多病毒感染会以复杂的方式受到类视色素的影响。例如，当不同的细胞系感染人类巨细胞病毒 (hCMV) 时，细胞暴露于视黄酸 (RA) 会增强病毒基因表达和感染易感性 [ 129 ]。RA 还重新激活组织培养中潜伏感染的胶质母细胞瘤细胞中的 CMV 表达 [ 130 ]。潜伏病毒的重新激活被认为是由信号转导事件引起的，该事件诱导立即早期 (IE) 基因转录，这是一种关键的病毒控制元件。加扎尔等人。[ 131] 已经表明 hCMV 的主要 IE 启动子被人胚胎癌细胞中生理水平的 RA 激活（即作为视黄酸反应元件或 RARE），并且是核受体蛋白直接相互作用的特定靶位点。 RA。这些发现表明 RA 是 hCMV 发病机制的潜在调节剂。

鼠类 CMV (mCMV) 也容易受到不同水平的天然和合成类视黄醇的调节。在组织培养细胞中，主要的 IE 增强子可以被 RA 通过结合 RXR-RAR 异二聚体的多个 RA 响应元件 (RARE) 激活。RA 处理感染的组织培养细胞后病毒生长显着增加。需要 RAR 激活来介导 mCMV 对 RA 的反应并选择性地促进病毒生长；此外，RAR 对增强子活性和病毒生长的刺激作用通过用 RAR 特异性拮抗剂处理而被阻止。对受感染的小鼠口服 RA 会加重 mCMV 的急性感染，而口服的 RAR 拮抗剂可防止 RA 在 mCMV 感染中的不良反应[ 132 ]。

巨噬细胞中的人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 表达同样被 RA 增强，并且类维生素 A 信号由 RAR 和 RXR 介导，这些 RAR 和 RXR 与易感基因启动子区域中的特定 RA 反应元件 (RARE) 结合 [ 133 ]。长末端重复 (LTR) 区域中的 RARE 允许激活 HIV-1 LTR。RAR 拮抗剂也强烈抑制类视黄醇诱导的 HIV-1 RARE 激活 [ 134 ]。用RAR拮抗剂治疗防止RA诱导的病毒感染的观察表明RAR拮抗剂可能在除CMV之外的病毒感染中具有治疗作用。

注意到视黄酸 (RA) 诱导上皮细胞分化并且视黄醇向 RA 的转化需要视黄醇脱氢酶，Jones 等人。[ 135 ] 已经表明，含有可传播形式的 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 的胃癌细胞具有增强的基因 ( DHRS9 )表达，该基因编码介导视黄醇转化为 RA 的酶。在 EBV 阳性 Burkett 淋巴瘤细胞中诱导病毒感染后，DHRS9表达也增加。琼斯等人。表明 EBV 早期中间蛋白 BZLF1通过直接 DNA 结合机制激活DHRS9启动子。BZLF1 在胃癌细胞中的表达也足以激活DHRS9基因表达并增加视黄醇诱导 RA 反应基因CYP26A1 的能力。作者认为，EBV 感染期间 RA 的产生可能通过促进角质形成细胞分化来增强病毒复制。

Manicassamy 和 Pulandran [ 67 ] 回顾了最近关于视黄酸在调节树突细胞和巨噬细胞免疫反应中的作用的工作。该树突状细胞发挥的核心作用先天免疫反应，其暴露于传染性病原体，包括流感病毒感染后的早期出现。树突状细胞 (DC) 源自骨髓，存在于呼吸道的上皮下层和全身。它们的作用是根据病原体相关的分子模式，通过模式（或病原体）识别受体(PPR)来识别和捕获入侵的病原体（细菌、病毒、寄生虫和真菌）。几类抗病毒 PPR 包括Toll 样受体 (TLR)和视黄酸诱导基因 I 样受体(RIG-I) [ 136 ]。13 个 TLR [ 137 ] 共同感知各种微生物刺激，包括流感病毒 [ 138 ]。树突状细胞内的细胞内 TLR 信号传导由几种接头蛋白介导，包括 MyD88 和含有 toll-interleukin-1-receptor domain 的接头诱导干扰素β (TRIF)。在对 TLR 内感应微生物分子产生的信号进行解码和整合后，衔接蛋白将这些信息传递给初始抗原特异性 T 细胞和 B 细胞，从而启动对入侵病原体的适应性免疫反应[ 139]].

由甲型流感病毒诱导的上皮细胞中的抗病毒细胞因子基因表达由 RIG-I 和 mda-5 触发，其表达受 IFN-α 的正调节 [ 140 ]。RIG-I 和黑色素瘤分化相关基因 (mda-5) 充当双链 RNA 的受体。干扰素 (IFN)-α 和 IFN-β 都强烈增强 DCs 和上皮细胞中的 RIG-I 和 mda-5 mRNA。A 型流感病毒诱导的 RIG-I 在感染细胞中融合和复制后检测流感 [ 141 ]。流感基因组RNA也通过Toll样受体（TLR）7 [认可138，142 ]虽然大多数的DC响应于病毒感染[使用RIG-I路径141]。通过 RIG-I 和 TLR7 发出信号会导致产生 IFN，从而限制病毒复制并增加对感染的抵抗力。

流感病毒感染与小鼠支气管肺泡灌洗液中IL- 1β 的产生有关 [ 143 ]，并激活人类巨噬细胞中IL- 1β和 IL-18 的产生 [ 144 ]。IL-1 负责急性肺免疫病理学，但促进流感病毒感染后小鼠的存活 [ 145 ]。

DCs 通过产生 Foxp3 ^+^调节性 T 细胞 (Tregs) 来抑制免疫反应，并通过改变 T 辅助 (Th)1/2/17 平衡来微调反应。Foxp3 是 Treg 分化和功能必不可少的转录因子 [ 146 ]。TLRs 也由 Tregs 表达，它抑制 TLR 过度活跃并预防败血症和自身免疫性疾病，但直接激活 Tregs 上的 TLR 可以阻断 Treg 功能并放大免疫反应 [ 147 ]。最近的证据表明，维生素 A 在 DC 亚群中催化转化为视黄酸 (RA) 对于 Foxp3 ^+^ Treg的诱导至关重要。DC 中的 RA 生成也增强了 B 细胞的 IgA 分泌（[ 67 ]；见图2）。

图2 

树突细胞中视黄酸合成途径及其对淋巴细胞的影响。视黄酸由维生素 A（视黄醇）通过两步酶促途径产生，该途径将视黄醇氧化为视黄醛，然后将视黄醛氧化为 RA。视黄醇氧化为视黄醛需要几种醇脱氢酶（ADH-1、-4、-5）的活性，随后视黄醛被视黄醛脱氢酶 (RALDH) 氧化为视黄酸。DC 产生的 RA 作用于 T 和 B 淋巴细胞并诱导粘膜归巢受体α 4 β 7-整联蛋白和 CCR9。存在 TGF- β 时的RA促进幼稚 T 细胞转化为 Foxp3+ 调节性 T 细胞，并在高浓度下抑制 Th-17 细胞的分化。此外，RA 与 IL-6 和 IL-5 协同作用并促进 B 细胞向 IgA 的类别转换（来源：[ 67 ]）。

小肠固有层中的 DC 通过依赖于视黄酸的机制诱导 Tregs [ 148 ]。添加视网膜脱氢酶抑制剂会削弱幼稚 T 细胞向 T 调节细胞的转化，表明 DC 产生的 RA 促进了转化。然而，单独的 RA 不能诱导幼稚 T 细胞转化为 T 调节细胞，但在 TGF- β存在的情况下却能做到。在肠系膜淋巴结中，DC 表达aldh1a2，一种参与视黄醇转化为视黄酸的视网膜脱氢酶 [ 149 ]，并在 TGF- β存在下诱导 T 调节细胞*. 小肠固有层中的某些 DC 亚群诱导强烈的 Th17 反应并促进 Th17 细胞的分化。*

视黄酸在促进 Th17 反应方面具有浓度依赖性作用：低剂量 (1 nM) 刺激 Th17 反应，而较高剂量 (10 nM) 抑制 Th17 和 Th1 反应 [ 150 , 151 ]。Th17 细胞合成和分泌 IL-17，Th17 细胞和 Treg 之间存在相互关系，由此诱导的 Treg 和 Th17 细胞的分化依赖于视黄酸，通过Foxp3 的TGF- β依赖性诱导 [ 152 ]。众所周知，肠道中的 DC 表达aldh1a1和aldh1a2 [ 153 ]。与肠道相反，虽然维生素 A 储存在肝脏、肺和骨髓中 [ 72]，目前尚不清楚这些器官中的 DC 在流感感染或其他炎症性疾病期间是否在不同的 APC 亚群中组成性表达维生素 A 代谢酶 [ 67 ]。

一项对轻度和重度甲型 H1N1 流感新变种 (nv) 感染患者在感染后前五天内的细胞因子谱的研究 [ 154 ] 发现高水平的 II 型干扰素 (IFN- γ ) 和 T-helper 介质17 (IL-8, IL-9, IL-17, IL-6) 和 T-helper 1 (TNF - α , IL-15, IL-12p70) 仅在住院患者中产生反应 ( )。危重疾病的标志是 IL-15、IL-12p70 和 IL-6，它们与氧分压 (PaO 2) 在动脉血中。另一方面，在一名死亡患者（发病后第 5 天）中，病毒载量高，但血清 IL-17 水平检测不到。Th1 适应性免疫是针对细胞内微生物（如病毒）的重要反应，Th17 细胞参与宿主防御反应以及多种自身免疫性疾病、过敏性疾病和哮喘中的组织炎症 [ 155 ]。目前尚不清楚这些发现是否表明这些 Th1 和 Th17 驱动的细胞因子谱在严重流感中具有有害或有益作用。Th17 细胞与多种自身免疫和过敏性疾病的组织炎症有关，而维生素 D 可减少 IL-17 分泌细胞的数量 [ 156]]。鉴于维生素 D 和 A 之间的平衡型或反向关联，维生素 A 可能有助于 IL-17 的分泌，因为 IL-17 的主要靶细胞是中性粒细胞，而后者受类视色素的影响。

中性粒细胞是循环中最普遍的白细胞，是抵御微生物入侵的第一道防线。流感病毒从引发的人类中性粒细胞中诱导炎症细胞因子，这一过程需要内体酸化和病毒脱壳；此外，TLR-7 对于小鼠中性粒细胞识别流感和产生炎性细胞因子是必不可少的，因此在流感诱导的中性粒细胞活化中起着至关重要的作用 [ 157 ]。在流感感染的严重病例中，肺部会出现明显的中性粒细胞浸润，并伴有大量细胞因子和趋化因子的产生 [ 158 ]。骨髓中的多能干细胞分化为成熟的中性粒细胞，进入血流，并在 24 小时内死亡细胞凋亡。类视色素（尤其是视黄酸）在中性粒细胞的分化和成熟中起着关键作用 [ 159 ]。RA 通过与其核受体结合直接调节基因表达，进而激活对未成熟细胞分化为中性粒细胞至关重要的基因转录。RA 受体参与急性早幼粒细胞白血病 (APL) 的发病机制，反映了这些受体在未成熟髓细胞分化为中性粒细胞中的重要作用。APL 的特征是 t(15;17) 染色体易位和异常 PML-RAR α融合蛋白的形成 [ 160 ]。人类中性粒细胞也含有防御素，一个富含半胱氨酸的小内源性抗菌肽家族，可以灭活甲型流感病毒 [ 161 ]。上皮细胞中防御素的诱导是由细胞表面 TLR 介导的 [ 162 ]。

组织蛋白酶是主要的中性粒细胞颗粒成分和破骨细胞骨吸收的介质，是导致胶原蛋白、弹性蛋白、明胶和骨破坏的有效分解代谢剂。视黄酸强烈上调中性粒细胞组织蛋白酶。中性粒细胞中的类视色素也可诱导超氧化物，从而导致中性粒细胞具有引起组织损伤的急性能力。全反式维甲酸（ATRA，<200  μ M）以剂量依赖性方式诱导中性粒细胞产生超氧化物，促进发生在高达ATRA治疗的患者的26％的急性早幼粒细胞白血病的“视黄酸综合征”。ATRA 通过直接（转录）和间接机制诱导超氧化物 [ 163]。相反，维生素 A 缺乏动物的中性粒细胞功能降低，这是由于超氧化物产生减少，与传染性增加有关 [ 164 ]。ATRA 化疗与血液学、炎症和免疫反应有关，包括与中性粒细胞分化同时发生的 Sweet 综合征样中性粒细胞脂膜炎（皮下脂肪组织炎症）[ 165]。H5N1病毒在禽流感患者中的全身传播机制尚不清楚。根据对孕妇胎盘血中性粒细胞核和细胞质中 H5N1 核蛋白和血凝素的免疫组织化学发现，建议中性粒细胞可作为禽流感病毒复制和运输的载体 [ 166 ]。

上述审查表明，类视黄醇在许多与流感病毒感染反应相关的因素和机制中具有重要作用。视黄酸能否以浓度依赖的方式影响流感的严重程度？已经注意到低浓度的视黄酸会刺激和促进 Th17 反应，而较高浓度的视黄酸会抑制 Th17 和 Th1 反应 [ 150 ]。与这一观察结果一致，Bermejo-Martin 等人。[ 154 ] 报告称，重症流感住院患者的 IL-17 水平较低，表明循环中的类视黄醇浓度较高。在同一项研究中，危重疾病的标志之一是 IL-6 升高，这是 Kaiser 等人早些时候报道的发现。[ 167]。赫尔策等人。[ 168 ] 研究了 10 名患有严重流感的儿童和 24 名未感染的对照组的细胞因子水平，同样发现患者与对照组相比，IL-6 以及 IL-12 和 IFN- γ 的血浆水平显着增加。基于平行的体外感染研究，也发现产生 TNF- α的能力受到损害。据报道，肺中的一部分树突细胞具有通过产生 IL-6 促进 Th2 反应的内在能力 [ 169 ]。鉴于视黄酸通过 RAR 直接抑制 Th1 发育并直接增强 Th2 发育 [ 170 ]，这一观察结果提供了将视黄酸和 IL-6 产生联系起来的进一步证据。

除了在肠道中诱导 T 细胞中的作用外，维生素 A 也是 B 细胞介导的免疫球蛋白 A (IgA) 对细菌多糖抗原的反应所必需的。正常肠黏膜含有丰富的 IgA 分泌细胞，这些细胞由肠道相关淋巴组织 (GALT) 中的 B 细胞产生。来自 GALT 的 DC 诱导 B 细胞上 IgA 和肠道归巢受体的 T 细胞非依赖性表达。GALT-DC 衍生的视黄酸单独赋予肠道趋向性，但不能促进 IgA 分泌。然而，RA 与 GALT-DC 衍生的 IL-6 或 IL-5 有效协同以诱导 IgA 分泌 [ 171 ]。IL-6 也由 IL-17 诱导，并有助于 Th17 细胞的产生 [ 151]。RA 和 IL-6 细胞因子家族对小鼠神经前体细胞的星形胶质细胞生成具有协同作用 [ 172 ]。胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 是星形胶质细胞生成过程中的主要星形胶质细胞标记物。星形胶质细胞中 GFAP 表达的典型途径是由 IL-6 家族的细胞因子与其受体结合触发的，随后激活 JAK/STAT 细胞内途径，导致星形胶质细胞中 GFAP 的表达。埃雷拉等人。[ 173 ] 报道称，RAR α将视黄酸信号与导致 GFAP 表达的细胞因子刺激途径联系起来，并且在该途径中视黄酸和 IL-6 的协同作用中也起着关键作用。具体的 RAR α拮抗剂 Ro 41-5253 也降低了细胞因子诱导的 GFAP [ 173 ]。

对致命的婴儿流感病例的肺组织的研究提供了强大的病毒复制和细胞凋亡标志物（程序性细胞死亡）的高表达的证据。高滴度流感诱导 DC 细胞凋亡 [ 174 ]。下呼吸道严重婴儿 RSV 和流感病毒感染的特点是适应性免疫反应不足、病毒复制旺盛和细胞凋亡危象 [ 175 ]。用人鼻病毒在体外和体内感染人呼吸道上皮细胞，增加诱导型一氧化氮的表达*(NO) 合酶，这与呼出空气中 NO 水平的增加有关。普通感冒是由多种病毒病原体引发的，主要是鼻病毒；并发症包括鼻窦炎、中耳炎以及哮喘和慢性阻塞性肺病的恶化。NO 抑制人鼻病毒诱导的几种促炎细胞因子的上皮表达；它在体外抑制上皮细胞中的病毒复制并调节与细胞因子产生相关的几种信号转导途径；它还参与病毒蛋白酶的亚硝基化并与免疫系统相互作用。鼻病毒感染期间 NO 生成增加与症状更少、症状改善更快和病毒清除更快有关 [ 176]]。在 A/NWS/33 流感感染的 BALB/c 小鼠的实验研究中，据报道嗅球和海马中 NO 代谢物的水平显着增加。流感感染与星形胶质细胞（大脑中的主要细胞类型）的激活以及 NO 合酶 (NOS-2) 的表达有关，这反过来又会增加 NO 的产生和毛细血管的扩张 [ 177 ]。*

对细胞凋亡和一氧化氮 (NO) 在感冒和流感中的作用的观察与流感感染的严重程度与视黄酸浓度增加有关的假设有关。类视色素与细胞因子诱导的 NO 产生负相关并抑制其产生，NO 具有抗凋亡作用，而视黄酸具有促凋亡作用 [ 178 ]。一氧化氮是一种有效的血管扩张剂，通过一氧化氮合酶 (NOS) 的作用从 L-精氨酸酶促产生 [ 179 ]。All- trans - RA 阻止肿瘤坏死因子从被内毒素和干扰素-γ 刺激的腹膜巨噬细胞中释放，并抑制这些细胞中 NO 的产生 [ 180 ]。全反-RA 及其活性类似物还阻断培养的血管平滑肌细胞和离体的大鼠主动脉环中细胞因子刺激的诱导型 NO 表达 [ 181 ]。9-顺式RA 是 RARs 和 RXRs 的激动剂，在体外脂多糖刺激的大鼠 Kupffer 细胞中以浓度依赖的方式抑制 TNF-α 和 NO 的产生 [ 182 ]。RA 还调节大鼠主动脉平滑肌细胞中 NO 的产生，后者表达 NOS-2 以响应促炎细胞因子。RA 抑制 IL-1-β 诱导的 NOS-2 mRNA 表达和 NO 产生。这些作用被视黄酸受体 (RAR) 拮抗剂 CD3106 减弱，表明它们是通过 RAR 介导的 [ 183]]。因此，NO 可能通过抑制类视色素的作用而对感冒（可能还有流感）产生治疗效果。

了解严重或致命流感的线索可能在于观察到肝脏（维生素 A 的主要储存器官）与流感感染有关。除了成为特定嗜肝病毒（例如甲型、乙型、丙型和戊型肝炎）的靶点外，肝脏还可以作为广泛宿主感染病毒（包括流感）的一部分受到影响，这些病毒主要针对其他组织，尤其是上呼吸道 [ 112 ]。轻度感染被认为很少引起肺外表现。然而，在更严重的甲型流感病例中，胃肠道并发症可能包括胰腺炎、出血性胃炎、雷氏综合征和患有潜在慢性肝病的成人的急性肝功能失代偿 [ 184]]。据报道，既往健康的甲型流感感染儿童出现伴有或不伴有肝功能衰竭的急性肝炎病例，除对乙酰氨基酚外，没有人接受过阿司匹林或其他已知的肝毒性药物。这导致惠特沃思等人。[ 113 ] 建议甲型流感可能是嗜肝的，患有严重甲型流感的儿童应该接受肝损伤筛查。

人类呼吸道感染，包括流感，通常伴有轻度肝炎，但其机制尚不清楚。在他们对因严重 nvH1N1 感染住院的患者的研究中，Bermejo-Martin 等人。[ 154 ] 发现，除了发烧、咳嗽、头痛、疲倦、肌痛和呼吸困难的症状外，乳酸脱氢酶和转氨酶比住院但非危重疾病的对照组高出四倍，提供了肝脏坏死性损伤的证据。波拉科斯等人。[ 111] 15 名受试者鼻内感染甲型流感 (H1N1)，4/15 出现血清转氨酶升高（2 名受试者的上限 > 3 倍），提示有临床意义的肝炎。肝酶升高发生在发烧下降之后，这意味着肝脏受累不是由最初的病毒复制和先天免疫系统的激活引起的。发现肝细胞被肺中产生的病毒特异性 CD8 ^+^ T 细胞损伤，Polakos 等人提出了这种情况。被描述为“附带损害”，因为肝脏中没有流感病毒抗原的证据。

这里提出的模型旨在解释甲型流感相关肝功能障碍的机制及其在增加感染严重程度方面的作用。它与整体低维生素 D 一致：严重流感的比率假设并且涉及类视色素代谢的改变。有人认为，流感引起的肝脏受累通过肝脏释放未结合的视黄酯和视黄酸而恶化感染的结果，这些视黄酯和视黄酸被转运到肺和其他器官并损害肺和其他器官，从而导致肺炎、心脏和肾脏的发展失败和败血症。

(1) 病毒特异性 CD8 ^+^ T 细胞在肝脏外因流感感染而产生，引发细胞介导的凋亡性肝炎 [ 111 ]。该过程可能通过感染诱导的肝脏中类视黄醇级联的激活而发生，导致肝细胞核内视黄酸的产生和 RAR 的激活和表达增加。

在他们对实验诱导的流感的研究中，Polakos 等人。[ 111 ] 发现了具有临床意义的肝炎的证据，并假设后者是由于炎症病灶的形成，包括凋亡肝细胞抗原特异性 CD8 ^+^ T 细胞和库普弗细胞。Polakos 等人使用流感小鼠模型。发现尽管肝脏中缺乏可检测到的病毒，但肝炎的严重程度与抗病毒 CD8 ^+^ T 细胞反应的程度相关；他们还指出，在缺乏 Kupffer 细胞的情况下，肝炎的严重程度明显降低，他们将其归因于常驻巨噬细胞的丧失。

根据这里提出的模型，流感诱导的 RAR 激活增加通过反馈抑制过程抑制视黄醇结合蛋白 (RBP) 的产生和分泌 [ 185 ]，从而降低血清视黄醇浓度，同时增加类视黄醇的积累和表达在肝脏。这些变化会引起炎症和组织损伤，这与已知的过量维生素 A 在诱导肝损伤 [ 186 ] 和细胞凋亡 [ 187 ] 中的作用一致。组织损伤的建议机制涉及库普弗细胞，库普弗细胞除了是肝脏中巨噬细胞的来源外，还在维生素 A 过多症中起关键作用。维生素 A 通过 INF- γ激活库普弗细胞由活化的 T 淋巴细胞产生 [ 188 ]，活化的库普弗细胞即使在酒精等低水平肝毒素的情况下也会增强肝毒性 [ 189 ]。因此，Polakos 等人的观察。[ 111 ] 在没有库普弗细胞的情况下，感染流感的小鼠肝炎的严重程度降低，这可能是因为这些细胞在介导维生素 A 中毒的过程中发挥了关键作用。

维生素 A 肝毒性在组织学上与窦周脂肪细胞的积聚、相关纤维化、血窦和终末小静脉阻塞、中央静脉硬化、相邻肝细胞萎缩以及相关的窦周间隙内基底膜样物质和胶原蛋白的增加有关用充满脂质的 Ito 细胞 [ 190 – 192 ]。肝脏中的非实质 Ito（或星状）细胞含有约 90% 的身体总维生素 A 储备，似乎是肝纤维化中细胞外基质沉积和参与纤维化的凋亡介质的主要来源 [ 193]]。在肝纤维化期间，通常静止的储存维生素 A 的星状细胞转变为肌成纤维细胞，并失去细胞内视黄酯的液滴，即维生素 A 的储存形式。视黄酯的流失与 RA 形成增加有关，进而促进 TGF -β 介导的肝纤维化 [ 194 ]。这种表型转化诱导了有效的促炎和促纤维化活动，并受到众多基因表达变化的支持 [ 195 ]。

(2) 类视黄醇诱导库普弗细胞活化和肝毒性，导致暂时性的胆汁淤积性肝功能障碍，胆汁回流到循环中，提高血液中所有胆汁物质的水平 [ 192 , 196 ]。

在胆汁淤积中，维生素 A 代谢物和胆汁酸从肝脏回流，储存的视黄酯从受损的肝细胞泄漏到循环中。视黄醇、醋酸视黄酯、视黄醛、视黄酸、视黄醇 β-葡萄糖醛酸、视黄醇β-葡糖苷酸、视黄牛磺酸和其他未鉴定的维生素 A 化合物的代谢物在胆汁中排泄 [ 79 , 197 ]，与维生素的肝脏总储存量成比例 [ 198 ]。多种感染和压力因素与血浆视黄醇浓度的短暂下降有关 [ 199 , 200 ]，但当炎症刺激消除后，血浆视黄醇浓度往往会反弹 [ 201 ]。

甲型流感感染中暂时性胆汁淤积的假设净效应是高循环浓度的类视黄醇代谢物和视黄酯，具有低浓度或正常浓度的视黄醇和 RBP。在感染性肝炎的研究中，RBP-前白蛋白复合物和血浆维生素 A 降低与肝脏动员减少和肝脏维生素 A 水平非常高有关，导致维生素 A 缺乏和维生素 A 过多的混合症状模式 [ 202 ]。

(3) 从受损肝细胞释放到循环中的视黄酸和储存的视黄酯通过肺组织的细胞凋亡和坏死引起急性肺损伤 (ALI)。

ALI 的症状包括肺泡上皮组织的破坏、伴有透明膜形成的弥漫性肺泡损伤、伴有鳞状上皮化生的细支气管炎和肺充血。在分子水平上，ALI 的发病机制包括急性中性粒细胞浸润和肺部促炎细胞因子的分泌 [ 5 ]。在 ALI/ARDs 的发病过程中，在肺中可以看到由于细胞凋亡和坏死导致的细胞死亡和损伤。感染 H5N1 流感病毒的人类的肺泡上皮细胞凋亡表明它通过破坏肺泡上皮细胞在人类流感发病机制中起主要作用 [ 203 ]。据报道，感染致死性流感 H5N1 病毒的小鼠出现淋巴细胞凋亡 [ 204]]，但机制不明。在流感感染的初始阶段，中性粒细胞计数可能很高，但在可能作为流感感染后遗症发生的细菌性肺炎中，中性粒细胞计数通常非常低 [ 16 ]。虽然增加的类视色素可能会推动中性粒细胞计数的早期增加，但可能会达到一个点，即由于肝损伤导致循环中类视黄醇化合物的浓度升高可能导致中性粒细胞和淋巴细胞大量凋亡。净效应将是降低免疫系统的功能，导致进行性细菌感染和败血症。

脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克这三个公认的阶段是对入侵病原体的促炎和促凝血反应，与多器官衰竭和死亡风险的逐渐增加有关。在肝硬化中，败血症伴随着明显不平衡的细胞因子反应“细胞因子风暴”，其中通常有利于抵抗感染的反应转化为过度的、破坏性的炎症反应 [ 205]]。这种过度促炎反应的分子机制知之甚少。在肝硬化和严重脓毒症患者中，促炎细胞因子被认为在肝功能恶化和休克、肾功能衰竭、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征、凝血病、肝性脑病、高血糖、精氨酸 - 加压素分泌缺陷的发展中起作用和肾上腺皮质功能不全 [ 206 ]。

一项关于肝硬化患者血清和肝脏维生素 A 水平的研究支持了肝损伤诱导的败血症与类视黄醇代谢改变之间的关联 [ 207 ]，其中血清视黄酯浓度显着高于对照组（表2））。然而，血清视黄酯占总维生素（视黄醇加酯）的百分比（未计算但在 >10% 时是公认的维生素 A 毒性指标）为 20%，即百分比标准的两倍维生素A毒性。

表 2 

对照组和肝硬化患者的血清维生素 A 浓度。

低维生素 D ：据推测，一定比例会增加流感感染的严重程度。疾病对肝脏及其储存的维生素 A 含量的影响可能会进一步加剧严重疾病的风险。在此模型中，类视黄醇级联的激活会导致肝损伤以及视黄酸和未结合的视黄酯溢出到循环中. 据推测，这会导致肺损伤、多器官衰竭和败血症。鉴于类维生素 A 的毒性以及肝脏中类维生素 A 的储存量足以维持普通成年人约两年的事实 [ 79 ]，在胆汁淤积的情况下，包括流感，可能大量的类维生素 A 溢出到循环中，有可能导致造成相当大的组织损伤。

(4) 流感感染时肝脏释放类视黄醇导致组织损伤的机制也可能是由于肝脏释放了影响维生素 A 代谢的黄嘌呤氧化酶 (XO)。

小鼠感染鼻内流感病毒具有在支气管肺泡灌洗高水平XO，TNF，和IL-6的3 d内感染后，以及在血清和肺组织[高水平XO的208，209 ]。在人类中，XO 在嘌呤的分解代谢中起着重要作用，通常存在于肝脏中，但在严重肝损伤时会释放到血液中 [ 210 ]。XO 催化次黄嘌呤氧化成黄嘌呤和黄嘌呤氧化成尿酸。XO 还可以催化视黄醛转化为视黄酸 [ 211 ]。因此，增加的循环 XO 可能与增加的视黄酸浓度有关。

（5）预先存在的肝脏疾病，肝功能障碍，如怀孕和代谢病症，包括肥胖症和糖尿病有关的病症强烈严重流感病毒A感染[的风险增加相关联的212 - 214 ]。有人提出，这些病症引起的严重感染的易感性是由于肝功能障碍和类视色素代谢的相关改变。

在明尼苏达州罗切斯特梅奥诊所对 63 名因 2009 年 H1N1 流感感染住院的患者进行的研究中，三种最常见的合并症是高血压 (47%)、肥胖症 (44%) 和糖尿病 (32%) [ 215 ] . 目前的假设——这些条件下类视黄醇代谢的改变会导致严重流感感染的风险增加——与越来越多的证据一致，即视黄醇结合蛋白在糖尿病中的作用 [ 216 – 219 ]。本作者及其同事在妊娠糖尿病、先兆子痫和胎儿生长受限的大鼠模型中研究了类视黄醇谱 [ 220]]。肝酶升高表明肝损伤伴随着血浆视黄醇 (ROL) 浓度中值显着降低，但视黄酯与 ROL 之比显着升高，视黄酯水平显着升高（中值，24% 对 11% ; P = 0.008)，并且与对照相比，实验大鼠中的全反式-RA浓度显着更高。这些结果表明，妊娠糖尿病、先兆子痫和胎儿生长受限可能与肝功能受损相关的内源性维甲酸毒性有关。

预防和治疗流感的努力主要集中在病毒上 [ 221 ]。由于抗病毒药物价格昂贵且供不应求，因此应优先确​​定有效、廉价且普遍可用的抗病毒药物 [ 222 ]。然而，疫苗和抗病毒化合物的开发由于病毒之间频繁的突变和基因重排而变得复杂，这表明针对宿主的方法（例如，开发具有成本效益的预防或治疗药物）可能具有更大的前景 [ 223 ]。事实上，人们越来越多地认识到，传染病的疾病和病理学一般不是由入侵的有机体引起的，而是由身体对感染的反应引起的 [ 205 ]。

本文中提供的证据表明，维生素 A 和 D 都重要地参与了调节流感和其他病毒性疾病严重程度的宿主防御机制。与增加的组织储存和/或膳食摄入量（即低维生素 D：A 比率）相关的高预先存在的类视黄醇浓度的存在可能通过破坏粘膜屏障和由此产生的细菌入侵和败血症过程增加宿主的易感性和疾病的严重程度似乎因肝损伤和影响肝脏的合并症而恶化。相反，降低但不一定不足的背景类视黄醇浓度（即高维生素 D：A 比率）可能具有降低疾病易感性、降低疾病严重程度和改善疾病结果的相反效果。

本审查表明，在除了维生素d补充，基于流感[中维生素d缺陷假说33 - 35 ]，类视黄醇靶向措施，扭转的低维生素d：阿比率还可以是在预防和治疗是有用的。例如，此类措施可包括适度暴露于太阳辐射、增加维生素 D 和降低维生素 A、改变饮食以减少维生素 A 的摄入和积累，以及使用药物制剂来影响维生素 A 和 D 的代谢。

关于*饮食措施，*文献表明流感引起的或预先存在的肝病可能会显着恶化流感感染的结果。

如上所述，糖尿病和肥胖者患严重流感的风险增加可能与肝功能障碍和类视黄醇代谢改变有关。老龄化还与流感相关肺炎住院和死亡风险增加有关，65 岁及以上的人群占流感相关死亡人数的 90% 以上 [ 224 ]。由于随着年龄的增长，维甲酸的逐渐积累，衰老是否与对严重流感的易感性增加有关？一些观察结果支持这一假设：老年人群的血清维生素 A 水平增加 [ 225 , 226]; 细胞内类视色素和类视色素结合蛋白存在于白细胞（粒细胞和单核细胞）中，并随着年龄的增长呈二次方增加；老年人血清视黄酸浓度增加 [ 227 ]；老年人和动物的维生素 A 吸收也增加 [ 228 , 229 ]。

如果这个假设是正确的，饮食限制可能会影响流感的发生和严重程度。事实上，众所周知，将热量摄入限制在正常成人体重的 60%–70% 可以延长 30%–50% 的寿命，并为广泛的物种带来良好的健康；每隔一天喂食会对啮齿动物产生类似的影响。基于这些观察和自我实验，约翰逊等人。[ 230] 建议隔日热量限制（一天消耗估计每日热量需求的 20%–50%，第二天随意进食）将在短短两周内带来健康益处，胰岛素抵抗下降，哮喘、季节性过敏、病毒性、细菌性和真菌性传染病以及许多其他情况。他们认为，广泛使用这种饮食方式可以通过提高对感染的抵抗力来影响流感和其他传染病的流行。

在药理措施方面，据报道，黄嘌呤氧化酶 (XO) 抑制剂对甲型流感具有有效的抗病毒作用。流感小鼠模型与 XO 活性增加 400 倍有关，按每体积肺泡灌洗液测量，如下所示以及血清中尿酸水平升高。用别嘌呤醇（XO 抑制剂）和化学修饰的超氧化物歧化酶（一种清除剂）治疗提高了流感病毒感染小鼠的存活率。这些结果被认为表明 XO 产生的氧自由基促进了小鼠流感病毒感染的发病机制，抗氧化治疗可以消除氧自由基 [ 231]]。如前所述，XO 将次黄嘌呤转化为黄嘌呤，将黄嘌呤转化为尿酸，并且还催化视黄醛转化为视黄酸。别嘌呤醇对从黄嘌呤合成视黄酸也具有剂量依赖性抑制作用 [ 211 ]。别嘌呤醇治疗流感的疗效可能部分归因于 XO 对类视色素代谢的影响。

Bassaganya-Riera 等。[ 223 ] 建议使用过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR) 激动剂来下调对呼吸道病毒的炎症反应。他指出，对呼吸道病毒的“细胞因子风暴”过度的炎症反应是由于免疫失调和PPARs的发挥拮抗核心炎症通路如NF-重要作用κ B，AP1和STAT，提出了作者认为PPAR γ可以用来激动剂下调对呼吸道病毒相关肺部炎症的炎症反应。考虑到视黄酸在流感中的作用，在这方面有趣的是，第一个要开发的RAR α拮抗剂 (Ro41-5253) [ 232 ] 是 PPARγ激动剂，因为它结合并激活 PPAR γ [ 74 ]。这表明 PPAR γ 的表达实际上等效于 RAR α拮抗作用；也就是说，RAR α拮抗作用是 PPAR γ激活或表达的自然结果。

流感病毒感染的严重程度或许可以被认为是两组对立因素的函数。一方面是对抗感染的因素，在疾病过程的不同阶段对病毒产生抑制作用。另一方面是驱动疾病的因素，使病毒繁殖、传播并诱发症状。有证据表明类视色素在这两个过程中都发挥着核心作用。已经提出 (1) 减少暴露于阳光和/或先前存在的维生素 D 缺乏同时增加内源性维甲酸的积累和潜在毒性，而维生素 D 与维生素 A 的比率降低会触发病毒激活或增加对新菌株的易感性流感病毒；(2) 增加但正常生理浓度的类视黄醇有效地与维生素 D 一起抑制流感发病机制；(3) 较高的维生素 A 背景浓度（即非常低的维生素 D：A 比率），例如，与影响肝脏的疾病和病症相关，增强病毒复制并增加疾病严重或致命并发症的可能性。在维生素 A 方面，不同的类视黄醇受体同种型（RARs、RXRs）有可能而且确实很可能与维生素 D：A 比例改变的结果有关，增强或抑制感染和病毒复制，这取决于体内类视色素的背景水平。例如，一组类视黄醇受体同种型可能会促进和加剧流感病毒感染，

总之，有人提出缺乏太阳辐射和/或维生素 D 缺乏会增加类视色素的可用性和潜在毒性，后者在基因组水平上与病毒激活相互作用并引发流感。根据这一假设，流感病毒的发病机制涉及维生素 D 缺乏和内源性维甲酸过表达。在季节性流感中，一直存在的流感病毒可能被激活，维生素 D 浓度下降引发疾病症状，并因类视色素积累和过度表达而恶化。在大流行性流感中，虽然病毒株的毒力可能是疾病流行的原因，但特定个体被感染的可能性可能取决于维生素 A 和 D 的背景营养状况，因此，维生素 D 补充剂可能会降低传染性，但维生素 A 补充剂或过量会增强传染性。因此，类视色素受体的过度表达可能有助于流感和相关病毒感染的发病机制，导致内源性形式的维生素 A 过多症，其自身表现在疾病的症状中。

可以通过确定流感患者分泌物中类视黄醇的存在和浓度来测试该模型，特别是视黄酯和视黄酸。还可以在病例对照研究中检查血清类视黄醇谱的变化。在获得模型支持的前提下，可以启动临床试验以确定补充维生素 D、视黄酸受体拮抗剂以及补充维生素 D 与视黄酸受体拮抗剂的组合的相对治疗效果。然而，对流感感染中类视黄醇谱和表达的正式研究是一个有待探索的新领域。

https://www.hindawi.com/journals/isrn/2013/246737/

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