#1 · 2019 年 5 月 7 日，上午 12:54
这里有一个问题要问你。
如果身体想要更多的东西，它会对那个东西的分解/代谢途径有什么影响？它会减慢它们以保存它，对吗？
如果他们的身体想要更少的东西（有毒），它会对那个东西的分解/代谢途径有什么影响？它会加速摆脱它，对吗？
身体中的视黄酸（又名毒药/“维生素 A”）越多，肝脏中的细胞色素系统就越快摆脱它。摘要下方有更多解释。这被称为“自我诱导”，或“被自己/它自己诱导”。
视黄酸代谢物对 CYP26A1 的诱导：CYP26A1 是消除活性维甲酸的重要酶的证据
*全反式视黄酸 (atRA) 是维生素 A 的活性代谢物，通过与核视黄酸受体 (RAR) 结合来诱导基因转录。CYP26A1 从 atRA 形成的主要羟基化代谢物，以及随后的代谢物 4-oxo-atRA，与 RAR 结合并可能具有生物活性。因此，主要的 atRA 羟化酶 CYP26A1 可能会消耗生物活性类视黄醇或形成活性代谢物。本研究旨在确定 CYP26A1 在通过活性维甲酸的形成和消除调节 RAR 激活中的作用。用 atRA、(4S)-OH-atRA、(4R)-OH-atRA、4-oxo-atRA 和 18-OH-atRA 处理 HepG2 细胞后，CYP26A1 和 RARβ 的 mRNA 增加了 300 到 3000 倍, 4-oxo-atRA 和 atRA 是最有效的诱导剂。然而，在处理的前 12 小时内，>60% 的 4-OH-atRA 对映异构体转化为 4-oxo-atRA，表明 4-OH-atRA 的活性是由于 4-oxo-atRA。在人肝细胞中，从 4-OH-atRA 观察到 atRA、4-OH-atRA 和 4-oxo-atRA 诱导 CYP26A1 和 4-oxo-atRA 形成。在 HepG2 细胞中，即使在没有 CYP26A1 活性的情况下也观察到 4-oxo-atRA 形成，并且这种形成不受酮康唑抑制。在人肝微粒体中，NAD ^+^支持 4-oxo-atRA 的形成，这表明 4-oxo-atRA 的形成是由微粒体乙醇脱氢酶介导的。虽然 4-oxo-atRA 不是由 CYP26A1 形成的，但它被 CYP26A1 耗尽（Km= 63 nM 和内在清除率 = 90 μl/min/pmol）。类似地，CYP26A1 耗尽了 18-OH-atRA 和 4-OH-atRA 对映异构体。这些数据支持 CYP26A1 清除生物活性类视黄醇的作用，*并表明形成活性 4-oxo-atRA 的酶可能对调节类视黄醇作用很重要。 Induce（感应）=使某事发生。 CYP（细胞色素 P450）系统有什么作用？ 细胞色素 P450 系统的基本回顾 > 作为药物代谢的主要部位，肝脏的功能是通过酶促将脂溶性化合物转化为水溶性更强的化合物来解毒和促进异生物质（外国药物或化学品）的排泄*。药物代谢通过 I 期反应、II 期反应或两者同时实现。最常见的 I 相反应是氧化，它由 CYP 系统催化（Gibson & Skett，2001）。* 当一种化合物进入体内，然后身体会立即加速该化合物的解毒途径，您可以非常确定身体相信该化合物是一种毒药，绝对不是一种维生素！身体本身告诉我们它想要这种毒药出来，而不是进去。 想想看。如果你每次摄入某种营养素，你的身体就会大大加快摆脱它的速度。你永远是缺的！如果您认为我们“制作精良”或“设计精巧”，那为什么我们的系统会被设置为试图造成缺陷？没有意义，是吗？ 我们在毒药/“维生素 A”和草甘膦排毒计划中处理 I 期（细胞色素）和 II 期解毒途径——因为它们特别涉及毒药/“维生素 A”和草甘膦。 有关 CYP26 的更多链接稍后合并： CYP26 抑制剂 R115866 增加内膜平滑肌细胞中的类视色素信号 > 尽管中层细胞不受影响，但用 CYP26 抑制剂 R115866 处理显着增加了内膜 SMC中全反式视黄酸的细胞水平。 > […] > 结论 > CYP26 介导的分解代谢的阻断模拟了外源性给药的活性维甲酸对内膜 SMC 的影响。 草甘膦通过肠道微生物组抑制细胞色素 P450 酶和氨基酸生物合成：现代疾病的途径 > CYP26A1 分解代谢视黄酸；因此，它的抑制会导致视黄酸的生物利用度过高。CYP26A1 在神经分化过程中由视黄酸诱导，其作用导致视黄酸降解，这是发育中神经元成熟的必要步骤 [ 114 ]。 脂多糖在体内对抗视黄酸在大鼠肝脏中诱导 CYP26A1 和 CYP26B1 基因表达 > 我们研究了大鼠肝脏中 RA 和 LPS 对 CYP26A1 和 CYP26B1 mRNA 水平的调节，因为肝脏主要参与类视黄醇代谢和对 LPS 的急性期反应。CYP26A1 和 CYP26B1 mRNA 均在 <4 小时内被单次口服剂量的全反式 RA 诱导。RA 诱导的 CYP26A1 和 CYP26B1 的反应在 LPS 诱导的炎症大鼠中显着减弱，无论 LPS 与 RA 同时给药还是在 RA 诱导的 CYP26A1 和 CYP26B1 mRNA 水平增加之后给药。当 RA 和 LPS 同时给药时（6 小时研究），单独使用 LPS 对 CYP26A1 或 CP26B1 mRNA 几乎没有影响，但LPS 使 RA 诱导的 CYP26A1 mRNA 增加减少了 80%（P < 0.02），趋势相似CYP26B1 mRNA. 当在 RA 后 4 小时（16 小时研究）施用 LPS 时，它取消了CYP26A1（P < 0.02）和 CYP26B1（P < 0.01）的诱导。 异生素抑制视黄酸羟化酶 CYP26A1 和 CYP26B1 的治疗潜力 > *到目前为止，他拉唑的抑制活性归因于其对 CYP26A1 的效力，然而，根据比较 mRNA 表达数据，皮肤中的 CYP26B1 表达可能远高于 CYP26A1 [ 48 ]。虽然他拉唑是一种已知的重组表达 CYP26A1 的强效抑制剂 [ 133 ]，但该数据表明它也可能是 CYP26B1 的强效抑制剂。*然而，目前还没有关于外源性物质抑制 CYP26B1 的公开数据。
视黄酸羟化酶 Cyp26a1 对出生后维生素 A 稳态的影响较小，但需要外源性 atRA 清除
全反式视黄酸 (atRA) 羟化酶 Cyp26a1 对胚胎发育至关重要，并且可能在调节成人 atRA 清除方面发挥关键作用。我们假设在幼年或成年小鼠中通过诱导敲除导致 Cyp26a1 活性丧失将导致 atRA 清除率降低和组织 atRA 浓度增加以及 atRA 相关的不良反应。 > […] > 然而，Cyp26a1-/- 小鼠表现出增加的骨髓细胞结构和减少的骨髓中红细胞祖细胞的频率，这与类视黄醇诱导的骨髓造血偏斜一致。此外，敲除 Cyp26a1 后外源性 atRA 的清除率降低了 70%，atRA 的半衰期增加了 6 倍。
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最后由Garrett Smith 博士于 2019 年 6 月 11 日
