9 条评论 /肥胖、麻木、懒惰和暴食的 ROS 理论/布拉德·马歇尔 ( Brad Marshall) / 2021 年 10 月 27 日

我使用 global 这个词来表示“在身体的所有组织中”，但如果你认为我的意思是“在他们吃植物油的所有国家”，我会原谅你。不管怎样，真的。

正如我在第 1 部分中所解释的，线粒体ROS 的产生是一个产热循环，将卡路里作为热量浪费掉。如果你是一只冬眠的动物，试图在冬天睡觉，你会降低新陈代谢率和体温以保持脂肪量。您最不想做的就是将卡路里浪费为热量。

当能量水平足够并且有大量电子同时通过复合物 I 和复合物 II 进入电子传递链时，ROS会在线粒体中产生。I 和 II 都必须将电子传递给辅酶 Q，从而造成瓶颈。当瓶颈被淹没时，电子向后流动，回到线粒体，产生超氧化物。这会浪费能量并产生热量。

复合物 II 也称为琥珀酸脱氢酶 (SDH)。电子传递链主要由柠檬酸循环提供，它燃烧乙酰辅酶 A（来自碳水化合物和脂肪）作为燃料。乙酰辅酶A与草酰乙酸结合形成柠檬酸盐。柠檬酸盐转化为琥珀酸盐，在此过程中将两分子（可溶性）NAD+ 转化为 NADH。琥珀酸然后将其电子直接传递给琥珀酸脱氢酶（SDH AKA 复合物 II），后者将其转化为富马酸。富马酸盐再将一个 NAD+ 转化为 NADH，再次变成草酰乙酸，重新开始循环。  

当饱和脂肪被代谢时，每次产生乙酰辅酶 A 时，电子都会通过酰基辅酶 A 脱氢酶直接传递给辅酶 Q，其在产生ROS 方面的行为与琥珀酸脱氢酶很相似。它们都是 FADH2 输入。酰基辅酶A脱氢酶和琥珀酸脱氢酶的作用是相加的，因此燃烧饱和脂肪会驱动大量的ROS，产生热量并提供NAD+以保持新陈代谢旺盛。在本文中，我将琥珀酸脱氢酶和酰基辅酶 A 脱氢酶的集体活性称为“SDH 活性”。  

当地松鼠想要冬眠时，它会吃橡子。橡子富含高度不饱和脂肪——大部分是单不饱和脂肪，20% 左右是多不饱和脂肪 ( PUFA )。没有吃足够多不饱和脂肪酸的松鼠无法进入麻木状态。每个不饱和键少一个 FADH2 输入并降低 SDH 活性。低 SDH 活性意味着最小的ROS生成。

当大量的能量是可用-所述动物大吃橡实和具有丰富体脂- ROS产生是必要经由NNT再生NAD +继续运行柠檬酸循环。如果无法生成ROS，则 NAD+ 池将耗尽。这是还原性压力：所有 NAD+（氧化形式）都已转化为 NADH（还原形式）。没有氧化剂可以恢复 NAD+。 

当 NAD+ 为低时，SIRT3 停用且 SDH 关闭。低SDH活性导致低SDH活性。

当 SIRT3 低时，SCD1水平也会升高，产生更多不饱和脂肪，从而降低 SDH 活性。看看高脂肪饮食的 SIRT3 基因敲除小鼠（它们没有任何 SIRT3）中的SCD1水平如何爆炸^1^. 此外，当松鼠接近麻木时，SCD1水平会升高。^2^

缺乏 SIRT3 的小鼠喂食高脂肪饮食后，SCD1、不饱和脂肪和低 SDH 活性大量上调。

随着冬天的临近，冬眠的动物会增加它们的SCD1水平，以使其体脂肪不饱和并降低 SDH 活性。

低SDH活性导致低SDH活性。

冬眠的动物会在持续 7-14 天的麻木发作和更短的觉醒时间之间循环，此时它们会迅速提高代谢率和体温。  

与松鼠被唤醒时相比，进入麻木时的 SDH 活性通常会降低 50%。^3^

松鼠降低 SDH 活性以进入麻木状态。IBE 是“interbout euthermia”，这意味着当它们具有正常的热血哺乳动物代谢率时。

在迟到的时候——在刚觉醒的前几天——当松鼠准备好快速提高代谢率时，它们会大量提高 SIRT 酶的活性水平，使 SDH 脱乙酰化，从而提高它们的代谢率。^4^

肌肉sirtuin 活动在退出麻木之前大量增加。

唤醒后，SIRT 水平恢复正常。随着高度不饱和的体脂肪和高SCD1水平，NAD+ 水平迅速降低，SIRT3 活动水平下降，SDH 活动下降，代谢率下降，松鼠重新进入麻木状态。

我只找到了一篇论文，研究了肥胖与瘦弱的实际行走人类的 SDH（复合体 II）活动。这项针对孕妇的研究表明，肥胖的母亲——无论是否患有妊娠糖尿病——SDH 活性特别低。它们的复合物 I 活性或柠檬酸合酶活性（通过结合来自乙酰辅酶 A 的新乙酰基启动 TCA）并不低。

它们的 SDH 活性特别低，减少了大约一半。就像在变得麻木的松鼠中一样。肥胖的人肌肉和脂肪组织的代谢率低^5^.

肥胖女性和妊娠糖尿病女性的 SDH 活性较低。看起来很像麻木的松鼠。

这让我想到了第三篇论文^6^我在第 1 部分中引用的，它很好地补充了第一篇论文。第一篇论文表明，缺乏SCD1 的小鼠具有 NAD+/NADH 和 AMP/ATP 的比率。当这些事情一起发生时，AMPK 和 Sirtuins SIRT1 和 SIRT3 都会被激活。这会激活 PGC1a，导致产热，其特征是线粒体解偶联蛋白 UCP1 的表达增加。这篇论文表明，缺乏SCD1 的东西是高代谢（高代谢率）的原因是由于高 SDH 活性和高ROS产生。

作者对缺乏SCD1的小鼠的白色脂肪组织中的产热解偶联蛋白 1 (UCP1) 进行了染色。一度有人认为 UCP1 对棕色脂肪组织具有特异性——小鼠有很多而人类有少量的产热型脂肪组织。如今，众所周知，白色脂肪组织可以经历一个称为“米色”的过程，其中一些白色脂肪细胞会变得更像棕色脂肪组织——它们的线粒体密度将大大增加，并会表达大量的解偶联蛋白质。这些脂肪细胞用于燃烧能量和产生热量，而不是储存脂肪。  

从 UCP1 染色中可以看出，缺乏SCD1 的小鼠的白色脂肪组织中米色脂肪细胞的数量大大增加。它们代谢亢进的原因是它们在产热！

缺乏SCD1 的脂肪细胞具有高 SDH 活性。

缺乏SCD1的小鼠的白色脂肪组织具有高水平的 UCP1（棕色染色）。他们在做产热。

该论文表明，缺乏SCD1 的脂肪细胞燃烧高饱和脂肪，产生的ROS比正常细胞多得多。

缺乏SCD1 的白色脂肪细胞产生明显更多的ROS。底行的单元格缺少SCD1。绿色和红色代表ROS。

缺乏SCD1 的细胞中琥珀酸、SDH 活性和产热基因的相对水平都可以通过给细胞补充油酸（一种降低 SDH 活性的单不饱和脂肪）来降低。

向缺乏SCD1 的细胞添加单不饱和脂肪会降低琥珀酸水平、SDH（复合物 II）活性，并降低产热基因 UCP1 和 PGC1a 的表达。

Mitoquinone——一种线粒体抗氧化剂——显着降低了产热基因的表达。  ROS导致白色脂肪细胞呈米色和产热。

线粒体抗氧化剂可降低缺乏SCD1 的细胞中产热基因 UCP1 和 PGC1a 的表达。

该论文表明，缺乏SCD1 的小鼠代谢亢进的原因是它们具有高 SDH 活性，导致高ROS形成。肥胖的ROS理论的Paydirt 。  油酸和抗氧化剂降低产热基因表达。难怪松鼠会增加SCD1并乙酰化 SDH 以降低其代谢率。

我正在向我的朋友 Alan 解释 SDH 活动问题，我说也许我们应该只吃琥珀酸？他说，“这是一个八年级学生会想出的答案。” 简单的。确切地。

通过增加 FADH2:NADH 的比例，琥珀酸盐实际上像硬脂酸一样起作用。每次乙酰辅酶 A 围绕柠檬酸循环，随着柠檬酸转化为琥珀酸，两个 NAD+ 转化为 NADH。琥珀酸然后将电子直接传递给 SDH 以变成富马酸，并且在琥珀酸变成草酰乙酸（柠檬酸循环的最终产物）之前，另外一个 NAD+ 被转化为 NADH。

这是一种冗长的说法，即琥珀酸盐的 FADH2:NADH 比率为 1.0。请记住，硬脂酸的 FADH2:NADH 比率为 0.49。以下是已知常量营养素的 FADH2:NADH 比率列表。

FADH2/NADH 比率琥珀酸盐1.0葡萄糖高达 0.5硬脂酸0.49油酸0.46亚油酸0.43

作者实际上在普通小鼠的饮用水中喂食了一点琥珀酸 (10 mM)。这导致小鼠白色脂肪组织中 UCP1 的大量增加 40 倍！此外，全身能量消耗增加。

膳食琥珀酸使小鼠白色脂肪组织 UCP1 表达增加了 40 倍！！

膳食琥珀酸增加了小鼠的全身能量消耗。

我对琥珀酸的行为有很多疑问。它从血液中吸收的速度有多快？哪些纸巾可以吸收？它会进入线粒体吗？这张纸^7^使用放射性标记的注射琥珀酸盐表明，琥珀酸盐的增加在一小时内从血流中清除。琥珀酸高度优先被棕色脂肪组织吸收，但其他组织也会吸收它。我的假设是，在人类中——棕色脂肪组织的比例较低，更多的琥珀酸被其他组织吸收。

琥珀酸被迅速从血液中去除。

琥珀酸盐是棕色脂肪组织 (BAT) 的首选，但也被其他组织吸收。

琥珀酸在棕色和白色脂肪组织中积累。如果给棕色脂肪细胞喂琥珀酸盐，它们的代谢率（OCR 耗氧率）会增加。

琥珀酸会积聚在棕色脂肪组织 (BAT) 中，但也会积聚在皮下白色脂肪组织中，以应对寒冷。

琥珀酸盐可增加与琥珀酸盐一起孵育的棕色脂肪组织的代谢率。（OCR = 耗氧率）

如果您采用用琥珀酸盐培养的棕色脂肪细胞并添加抗氧化剂——MitoQ 或 NAC——它们的代谢率会以剂量依赖性方式下降。  这是因为代谢率是由通过 SDH 活动产生的 ROS 控制的，而 SDH 活动会再生 NAD+。抗氧化剂减少活性氧。黑条不是琥珀酸盐。

琥珀酸的代谢增强是由ROS产生引起的。抗氧化剂 MitoQ 和 NAC 逆转琥珀酸带来的代谢增加。

作者进行了两个不同的实验，观察在正常小鼠中使用膳食琥珀酸盐在“高脂肪”饮食下的体重增加。第一次试验使用了 1% 和 1.5% 的琥珀酸盐（紫色和蓝色），第二次试验使用了 2%（红色）。在人类中，2% 是 2000 卡路里饮食中的 10 克。1.5% 的琥珀酸盐防止高脂肪饮食的体重增加，2% 的琥珀酸盐在高脂肪饮食中产生体重减轻。喂食琥珀酸盐的小鼠具有较高的瘦体重和较低的体脂。第二个实验中的浅灰色线是“配对喂养”小鼠。这意味着它们的卡路里与接受 2% 琥珀酸盐的小鼠相匹配。减肥不是因为热量限制。

在重复实验中，膳食琥珀酸导致体重减轻、瘦体重增加和脂肪量减少。

另一项研究^8^研究了膳食琥珀酸对肌肉纤维类型的影响。肥胖人的 I 型和 IIa 型氧化肌纤维比例较低，而糖酵解 IIb 型肌纤维含量较高^9^. 喂食 0.5%（粉红色）或 1%（红色）琥珀酸盐的小鼠显示 I 型和 IIa 型纤维的百分比大幅增加，而 IIb 型纤维的百分比减少。琥珀酸导致肌肉纤维类型发生变化，类似于瘦人。   

膳食琥珀酸导致肌肉纤维类型从肥胖人中发现的糖酵解 IIb 型纤维转变为瘦人中发现的氧化 I 型和 IIa 型纤维。

琥珀酸盐还增加了小鼠的握力和耐力。

膳食琥珀酸导致小鼠握力增加和耐力延长。

琥珀酸盐还增加了 SDH 活性和代谢率。

膳食琥珀酸导致 SDH 活性增加……

……以及代谢率的相应增加。

好的，让我们把它加起来。在啮齿动物模型中，琥珀酸非常优先被棕色脂肪组织吸收，从而诱导产热。它还诱导白色脂肪细胞中的干细胞变成米色脂肪细胞，再次导致产热。IIt直接提高代谢率。它增加瘦体重，减少脂肪量并导致体重减轻。它还导致骨骼肌的纤维类型从肥胖中看到的糖酵解类型转换为氧化类型，从而增加力量和耐力。

还要别的吗？它可以提高喂食高脂肪、高糖饮食的小鼠的血糖控制^10^  它增加了猪的紧密连接蛋白^11^，创造更好的肠道屏障功能。此外，肠道细菌会从纤维中产生大量琥珀酸^10^  因此，它可以模仿膳食纤维的有益作用。 

许多这些好处是由琥珀酸通过 SDH驱动ROS产生的能力直接引起的。我们知道这一点，因为通过使用抗氧化剂或补充不饱和脂肪减少ROS 的产生会减少白色脂肪细胞的产热转化，并减少由于补充琥珀酸而导致的代谢率增加。

是的！它可以非常通便。我怀疑这是由于肠细胞中产生 ROS，但这只是我的猜测。如果您选择补充它，请先放轻松，看看效果如何。

还有一个事实是，肥胖和糖尿病患者的循环琥珀酸水平实际上会增加。我将此归因于肥胖人群和糖尿病患者琥珀酸脱氢酶活性低的事实，因此琥珀酸在细胞中积聚并被输出，导致血液水平升高。据推测，当血液水平足够高时，它最终会被棕色或米色脂肪组织吸收。   

肥胖和糖尿病患者的空腹琥珀酸水平较高。

循环琥珀酸与 BMI 相关。

最后，在某些情况下，琥珀酸盐已被证明与炎症有关。这是原因还是结果并不总是很清楚，结果是相互矛盾的。这张纸^12^表明琥珀酸通过琥珀酸受体 SUCNR1 触发巨噬细胞活化。这张纸^13^表明琥珀酸通过 SUCNR1 独立途径抑制免疫反应。这绝对不是一个定论。我的想法是慢慢来，看看会发生什么。如果您患有炎症性肠病或慢性病，琥珀酸可能不是您的正确选择。  

您可能有过这样的想法：“如果我的琥珀酸脱氢酶无论如何都被乙酰化了，那么吃琥珀酸还有什么意义？” 这就是α-硫辛酸的用武之地。过去我曾推荐白藜芦醇激活 SIRT1 以使事物脱乙酰化和运动。还有另一种对 SIRT1 激活非常有益的多酚，称为杨梅素（拼写为“我的大米罐头”，感谢您自动更正提示）。但对这个 IMO 来说最好的东西是 a-硫辛酸（“α-硫辛酸”）。

A-硫辛酸由哺乳动物制造，在肝脏中含量相对较高，因此它是人类的天然物质。好像空腹比较吸收，一个小时左右就被细胞吸收了^14^，在将 NADH 转化为 NAD+ 的反应中将其还原为二氢硫辛酸，然后二氢硫辛酸被转运出细胞并在尿液中消除。也就是说，如果你服用α-硫辛酸作为补充，你可以直接卸载还原性压力，再生NAD+，激活SIRT3！

A-硫辛酸作为“抗氧化剂”出售，但您实际上以氧化形式服用。当您将其还原为二氢硫辛酸时，您会将 NADH 氧化为 NAD+。所以α-硫辛酸可以让物质被氧化。它是氧化能力的来源。它消除了还原应力。不过，这是最重要的部分……一旦你减少了它，它实际上确实起到了抗氧化剂的作用，消除了一个超氧化物分子，然后允许另一个 NADH 分子再次变成 NAD+。A-硫辛酸和二氢硫辛酸充当 NAD+ 再生氧化还原对。

它也非常安全^15^，在大鼠中显示相当于成人 6000 毫克的剂量没有副作用。最后，α-硫辛酸补充剂便宜且容易获得。R-α-硫辛酸是线粒体中优选的一种。

其实α-硫辛酸的故事太有趣了，以后会有自己的文章。明年，如果我有时间……

所以我得到了一些琥珀酸尝试一下。哇！太酸了！！！酸得要命。毕竟，它是柠檬酸循环的一部分。你有没有试过只吃纯柠檬酸？柠檬酸是他们与糖混合的物质，以在 Sour Patch Kids 中提供酸味。它还有一种奇怪的苦味。我考虑过制作胶囊，但研究中显示的体重减轻量 - 饮食的 1-2% - 建议每天使用 5-15 克琥珀酸之类的东西。在 800 毫克，这是很多药丸吞下！  

还有一个双-sodium琥珀酸。钠去除了酸味（但不是苦味）并使其更易溶于水！不幸的是，它相当昂贵。另一方面，你不需要那么多。

我发现，通过比例修修补补迪-sodium和定期琥珀酸，加入少许monkfruit提取物和天然柠檬味，我能拿出一个粉混合，味道像柠檬水。琥珀酸的酸味，有点像玛格丽塔酒的咸味。罗汉果的甜味大部分掩盖了苦味，一勺（5 克琥珀酸）的成本约为 1 美元。这不是很好，但也不可怕。我的朋友说它尝起来像“宇航员的柠檬水”。那是对的。如果您愿意，可以将其添加到硬脂酸冰沙中。

对于非美国客户，我将提供从 Succin-ade、sterculia oil 和硬脂酸中选择的四种产品的免费国际送货服务（仅限两种目前供不应求的硬脂酸）。

一位对减肥感兴趣的朋友找到了我。她尝试的其他方法都失败了。我们见面喝咖啡，给了她一罐 Succin-ade。她已经不含麸质，并且避免了大多数碳水化合物。她从乙醇中获得了很高比例的卡路里（她是我的朋友，就像我说的……）。

我告诉她避免食用植物油、橄榄油、坚果和花生酱，每天喝一两勺 Succin-ade。我告诉她不要担心卡路里。我告诉她拿一个体重秤、一个缝纫卷尺和一个需要 60 秒来记录你体温的数字温度计。快速阅读是不准确的。我告诉她每天测量三个尺寸，她说她喜欢电子表格。完美的。

她在实验过程中告诉我，她每天醒来，小便，然后进行所有三项测量。一个月内，她瘦了 12 磅，腰围减少了 4 英寸，体温从 97.1 升至平均 98.6 左右（有时更高）。她在做生热！

第一天她确实减掉了 5 磅，这可能只是随机波动，但她继续减掉磅和英寸。我告诉她尝试白藜芦醇和杨梅素，因为在试验开始时我没有意识到α-硫辛酸的全部潜力。如果今天开始试验，我会告诉她早上禁食时服用高剂量的α-硫辛酸。也许在1200-2400mg的范围内。

然后我会告诉她在饭前 30-60 分钟喝琥珀酸，因为细胞会预先加载琥珀酸，这基本上会使食物饱和。根据我的计算，5 克琥珀酸盐相当于用硬脂酸交换 12.4油酸。

这些是她试验的完整结果。

日体重变化腰围变化体温00097.11-5097.12-5097.13-6096.94-8-0.596.95-6097.1添加了维生素 D 和 K26-6-0.597.17-9-197.18-9-0.597.19-8097.610-10-0.597.911-10-199.112-8097.913-6097.9添加白藜芦醇 + 杨梅素14-8-0.598.115-8-197.916-8-198.117-10-1.598.118-11-298.4休息了一下19-11-298.6休息了一下20-15-298.6重新启动的琥珀酸21-13-399.122-13-399.123-13-299.124-12-399.625-12-399.626-13-498.627-13-499.128-12-498.429-12-499.1

线粒体ROS 的产生消除了由消耗不饱和脂肪和过度表达SCD1带来的还原性压力。线粒体ROS主要由琥珀酸脱氢酶 (SDH) 活性驱动。由于高度不饱和的身体脂肪以及由于 SDH 被乙酰化并关闭的事实，肥胖的人和麻木的哺乳动物具有非常低的 SDH 活性。  

我们可以激活 SIRT3 以用 a-硫辛酸去乙酰化 SDH。这为补充琥珀酸盐打开了大门，它真正增加了ROS 的产生，以消除减压并提高代谢率。

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