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ROS 作为 NAD+ 再生、产热循环——肥胖的 ROS 理论第三部分，第 1 部分

**ROS 作为 NAD+ 再生、产热循环——肥胖的 ROS 理论第三部分，第 1 部分**

16 条评论 /肥胖、麻木、懒惰和暴食的 ROS 理论/布拉德·马歇尔 ( Brad Marshall) / 2021 年 10 月 12 日

在这个博客上，我认为：

我一直认为将这些观察结果联系在一起的机制是不饱和脂肪——膳食亚油酸和SCD1产生的油酸——具有低 FADH2:NADH 比率，因此无法在线粒体瓶颈处驱动ROS产生。然而，并没有很多团体在肥胖的背景下研究ROS，因此缺少明确的证据。

自 2020 年以来，已经发表了三篇论文——虽然仍然缺乏明确的证据——但描绘了令人信服的画面，即ROS是根本原因。我将在第 1 部分中讨论前两篇论文。下一篇文章将讨论第三篇。我也一直在研究一个我认为具有巨大潜力的生物黑客，所以请继续关注。

**是什么限制了我们的代谢率？**

从氧气的角度来看，脂肪是非常富含电子的。当脂肪被 CPT1 输送到线粒体时，它的电子被剥离并沿着电子传输链向下发送。它被分解成乙酰辅酶A，为柠檬酸循环的一轮提供燃料。每一轮都会将三个 NAD+ 分子转化为 NADH。NADH 将其电子传递给复合体 I，这是电子传输链的第一步，将 NADH 转换回 NAD+。

电子传递链泵送质子穿过线粒体膜，产生电压梯度。随着电压梯度变高，电子的移动速度不那么快。质子通过线粒体复合物 V 返回线粒体，将 ADP 转化为 ATP。  

线粒体电子传递链——Etc4

但我们正在闲逛。对 ATP 的需求并不是特别高。很快，ADP 池将转换为 ATP，从而产生较低的 ADP/ATP 比率。质子无处可流。电压梯度变陡，使电子难以通过复合体 I。如果柠檬酸循环继续转动，将 NAD+ 转化为 NADH，并且如果 NADH 将其电子传递给复合体 I 的速度减慢，我们将很快结束以较低的 NAD+/NADH 比率上升。

这是一种称为还原应力的状态。这意味着所有携带电子的分子——NADH 和 ATP（间接）——已经在携带电子。在更多的 ATP 被燃烧之前，电子实际上无处可流。

当然，身体内置了反馈回路来处理这种情况。由于电子无处可流，乙酰辅酶 A 池增长。随着池的增长，其中一些会转化为丙二酰辅酶A，从而阻断CPT1并减缓脂肪流入线粒体的速度。乙酰转移酶将线粒体复合物 I 和 V 以及柠檬酸合酶乙酰化并关闭它们，它们使用乙酰辅酶 A 作为乙酰基的来源。乙酰化发生的速度更快。 

线粒体脱乙酰酶 SIRT3 依赖于 NAD+。几乎没有发现 NAD+，因此线粒体酶乙酰化增加，代谢速度减慢。

这种情况实际上非常准确地描述了人类肥胖。由低 NAD+/NADH 比率、乙酰化线粒体酶定义的还原性压力^​1​^ 脂肪代谢率低^​2​^ 和肌肉组织^​3​^.

**饱和脂肪使 NAD+**

第一篇论文是 Ntambi 小组在 2020 年发表的论文。当我们推出瓶中之火名人堂时，Ntambi 将成为第一个投票入选者。他在SCD1发现和正在进行的研究方面处于领先地位。缺乏将饱和脂肪转化为单不饱和脂肪的基因SCD1 的小鼠具有非常饱和的脂肪、非常高的代谢率并保持瘦。

新论文表明，与野生型小鼠相比，缺乏SCD1 的小鼠食用低脂肪对照小鼠饮食后，NAD+ 和 AMP/ATP 比率大幅增加！此外，在SCD1在肌肉组织中选择性过度表达（因此具有不饱和脂肪）的小鼠中——标记为 SCD1Tg 的小鼠——NAD+/NADH 和 AMP/ATP 比率均大幅下降！ 

从采用正常低脂小鼠饮食的小鼠身上去除SCD1会导致 NAD+ 大量增加^​4​^

让我们首先考虑缺乏SCD1的小鼠。

AMP/ATP 比率的增加以及 NAD+/NADH 的增加将刺激 AMPK、SIRT1、SIRT3 和 PCG-1a 并导致高代谢率。这些小鼠代谢亢进。

缺乏SCD1 ( SCD1 -/-) 的小鼠比正常小鼠消耗更多的氧气，表明代谢亢进。

我对 AMP/ATP 比率的上升并不感到惊讶。缺乏SCD1 的小鼠具有非常饱和的脂肪，因此会产生更多的ROS（本文稍后会详细介绍）并且已知ROS会直接影响 AMP/ATP 比率^​5​^.  我最近推测为什么会这样。

NAD+ 的增加甚至更有趣，并且在很大程度上解释了 SCD 缺陷小鼠的高代谢率。高 NAD+ 意味着它们的线粒体酶保持未乙酰化和开启状态。激活的 AMPK 和 SIRT1 一起将激活 PGC-1a，从而激活产热。但是为什么会增加呢？

我一直怀疑SCD1缺陷小鼠的代谢率增加最终是由于ROS 的产生，因为脂肪更饱和。现在我们知道消除SCD1会产生更多的 NAD+。这可能是由于ROS 的产生吗？

我唯一的线索是我知道消除ROS 会产生 NADP+。   超氧化物被超氧化物歧化酶迅速转化为过氧化氢(H2O2)，而过氧化氢被还原型谷胱甘肽还原为水，留下一个氧化的谷胱甘肽分子。  

谷胱甘肽不能将另一分子过氧化氢转化为氧化态的水。一种称为谷胱甘肽还原酶的酶将其还原为还原型谷胱甘肽，并在此过程中将 NADPH 分子转化为 NADP+。您可能会认为 NADP+ 听起来很像 NAD+，您是对的——唯一的区别是磷酸基团。NADH 和 NADPH 都是还原电子载体。NAD+ 和 NADP+ 是氧化版本。

如果有一种酶可以将 NADP+ 转化为 NAD+，则表明SCD1缺陷小鼠中 NAD+ 的来源确实来自消除由较高脂肪饱和度产生的额外ROS产生的 NADP+ 。

第二篇论文

2021 年的论文^​6​^确认不仅是这种情况，而且在此过程中使用了能源。这是一个产热循环！

烟酰胺核苷酸转氢酶 (NNT) 是一种穿过内膜的线粒体酶。它将氢阴离子 (H-) 从 NADH 转移到 NADP+，吸收 NADH 和 NADP+ 并释放 NAD+ 和 NADPH。事实上，为了减少过氧化氢的积聚而维持一个 NADPH 池比维持一个 NADH 池更为重要。有几种途径可以从 NADP+ 再生 NADPH，但再生 NADPH 的主要是 NNT。

所以产生的每一个ROS分子都会给我们一个 NAD+！而且越来越好！！将氢化物离子从NADH转移到NADP+的反应在能量上是不利的。NNT 实际上使用电压梯度来执行反应，让质子穿过膜返回。因此，消除一个 H2O2 分子既会降低电压梯度，又会给我们带来 NAD+。

NNT 从ROS再生 NAD + 。图片来自 A DeVivo。

NAD+ 当然会激活 SIRT3，从而使我们的线粒体酶脱乙酰化。它还为电子提供了流向的某个地方——减少了还原应力，并且由于梯度降低，电子可以更容易地流过电子传输链。这减少了激活 CPT1 的乙酰辅酶 A 池，并减少了乙酰化线粒体酶的乙酰转移酶可用的燃料。脂肪又可以燃烧了！

这就是产热！电子通过反向电子传输形成超氧化物的循环，然后需要能量将 NADH 转化为 NAD+，释放热量但不起作用。  

这似乎与生物学有关。  

我们对 NNT 的大部分了解来自对 C57Bl/6J (B6J) 小鼠的研究，这是实验室肥胖实验中最流行的小鼠品系，因为它们在高脂肪饮食中可靠地增肥。B6J 小鼠缺乏功能性 NNT 基因。JBC 评论^​7​^文章中指出：“值得注意的是，B6J 样品的耗氧量降低了 18.6%。因此，线粒体呼吸的很大一部分支持 NNT 活动，以调节最佳的ROS去除率。” 

来自具有（黑色圆圈）或不具有 NNT 的小鼠的肌肉线粒体的呼吸速率，因为 ATP 水平变得极其有限。这是实际上什么都不做，甚至不产生 ATP 时的代谢率。带有 NNT 的小鼠会浪费更多的能量。^​6​^

再次分离线粒体。没有 ADP，所以这只是热能。带有 NNT 的小鼠会浪费更多的能量。

与密切相关的 C57Bl/6N 品系相比，在调整无脂肪质量后，B6J 品系小鼠的代谢率低于白天小鼠睡眠和燃烧储存的体内脂肪时的代谢率。

在调整无脂肪质量后，缺乏功能性 NNT 基因的 6J 小鼠在白天睡觉和燃烧脂肪时的呼吸速率较低。^​8​^

他们的体脂率也很高。

其他证据：2017 年关于胶质母细胞瘤起始细胞的一篇论文表明，在细胞中过表达 NNT（绿色条）会增加 NAD+ 浓度，导致 SIRT3 活性增加并显着增加代谢率。或者，使用反义 RNA 来减少 NNT 的表达（橙色条）会导致 SIRT3 活性降低和代谢率降低。这些细胞的代谢率直接由 NNT 水平控制，因此可以产生多少 NAD+。

NNT（绿色条）的过表达增加了胶质母细胞瘤中的 NAD 水平和 SIRT3 活性^​9​^mor 起始细胞。

增加 NNT 会增加代谢率。减少它（橙色条）会降低代谢率。

**饮食和身体脂肪**

在产生大量 NAD+ 的低脂肪饮食中缺乏SCD1的小鼠正在燃烧自己非常饱和的身体脂肪。虽然他们没有很多脂肪，但他们确实燃烧了他们所拥有的，当他们白天睡觉时，呼吸交换比 (RER) 下降到 0.82 左右^​10​^. 这表明他们在睡觉时从脂肪中获取 55-60% 的卡路里。这些老鼠的膳食脂肪很少，所以它们主要燃烧身体脂肪。

高脂肪饮食的老鼠从他们的饮食中获得 60% 的卡路里。他们可能很少进行从头脂肪生成，因为他们的饮食中含有大量的多不饱和脂肪酸，而且他们缺乏SCD1，这是控制脂肪生成速度的重要因素。因此，他们燃烧的脂肪将与他们的膳食脂肪非常相似，后者很丰富。  

让我们比较一下两者。膳食脂肪为 91% 高PUFA猪油和 9% 大豆油。作为Firebrand Meats 低 PUFA 猪肉项目的一部分，我最近将一些 Smithfield 培根制成的脂肪送去进行测试，因此我假设小鼠饮食中使用的猪油与此相同。

肝脂肪 SCD-/-^​11​^膳食脂肪棕榈酸( SFA )58.820.6硬脂酸( SFA )14.79.1Oleic Acid (MUFA)6.437.8Linoleic Acid (PUFA)19.018.8

如您所见，身体脂肪和膳食脂肪之间的两种饱和脂肪——棕榈酸和硬脂酸——的含量大幅下降。的亚油酸 PUFA是相同的。超过一半的饱和脂肪被单不饱和脂肪取代，导致MUFA : SFA 的比例约为 1.27:1

最近的一篇论文^​12​^给出了一些关于ROS生产在现实生活中如何变化的见解。我喜欢这篇论文，因为它是在完整的大鼠肌肉纤维中完成的。这是一个非常真实的世界。无论如何，您可以尽可能接近这种测试。许多这些研究是在分离的线粒体中完成的。这至少在活细胞中是这样。这些大鼠可能含有功能性 NNT 基因。需要明确的是，我们看到的ROS不是产生了多少，而是在 16 小时内累积了多少。线粒体ROS系统在它们逃逸之前消除了 80% 的ROS。所以ROS 的积累并不等于产量，但它是一个指标。

所有大鼠肌肉细胞都与 5 mM葡萄糖一起孵育，当存在棕榈酸酯（饱和脂肪）（白色条）时，其浓度为 0.4 mM。不饱和脂肪稳步增加，直到略超过棕榈酸酯的含量。黑条是葡萄糖加上指示量的不饱和脂肪。白色条带带有棕榈酸酯。请注意，右侧图表中的比例更高。

 让我们先看看油酸（OL，左侧）。第一个黑条是没有添加脂肪的葡萄糖。  油酸本身——暂时忽略白条——永远不会导致任何显着的ROS积累超过葡萄糖产生的ROS。第一个白条是葡萄糖加棕榈酸酯。  ROS水平翻倍。这对细胞有害，但当然自然界中没有纯棕榈酸酯的来源，因此这没有生物学意义。油酸的量对ROS 的积累没有影响，直到它等于棕榈酸酯的量 - 50:50 的混合物。这产生的ROS比单独的葡萄糖多约 50% 。再加一点油酸并且ROS 的积累量下降到比葡萄糖高 20%。有趣的是，0.5nM 的油酸的MUFA : SFA比率为 1.25:1，与高脂肪喂养小鼠的膳食脂肪大致相同。

现在让我们看看亚油酸（LO，右手边）。  亚油酸具有额外的双键，可以更快地降低棕榈酸酯的ROS产生。当亚油酸是棕榈酸酯的一半时，它使ROS 的积累比单独的葡萄糖多 50%。但随后它趋于平稳。有趣的是，单独的亚油酸不会比葡萄糖产生更多的ROS，但随着数量的增加，单独的葡萄糖会产生少量的增加。我不确定这是为什么，这里的动态非常复杂，取决于 CPT1、乙酰辅酶 A 水平等。

我画了一个红色的条形图，指示在低脂饮食中缺乏SCD1的小鼠的体脂在这张图上的位置。它们的脂肪几乎是饱和脂肪和多不饱和脂肪的纯混合物，如果在本实验中使用，可能会导致超过基线60% 的ROS积累。基于SFA : MUFA比率的膳食脂肪最多会产生超过基线的 20%，但随后整个混合物会被 20% 的亚油酸进一步稀释，所以我猜它会产生比葡萄糖多 10%或更少的ROS。  

简单地说：高脂肪饮食喂养的小鼠的饮食脂肪不会比葡萄糖更多地形成ROS。

再次查看第一篇论文中来自喂食高脂肪饮食的 SCD-/- 小鼠中间白条处的 NAD+/NADH 图表。喂食 60% 非ROS形成膳食脂肪的小鼠的 NAD+ 水平回落至基线。谷胱甘肽还原酶几乎不会产生 NADPH+ 来替代 NAD+ 库。不饱和膳食脂肪足以引起减压。

现在看看美国的身体脂肪成分在 1962 年和 1991 年之间是如何变化的。1991 年美国人身体脂肪的ROS形成能力甚至比高脂肪喂养的老鼠的膳食脂肪还要低！

吃淀粉的人^​13​^美国体脂 1962^​13​^美国体脂 1991^​14​^饱和 ( SFA )40.435.724.4单不饱和 ( MUFA )50.156.654.5Polyunsaturated (PUFA)8.78.121.0

1991 年的美国人——这是 115 名平均 BMI 为 25.4 的绝经后妇女的平均值——将无法再生大量 NAD+。

**SCD1 过度表达消除 NAD+**

正如我所说，标记为 SCD1Tg 的 NAD+/NADH 图表右侧的小鼠具有SCD1 的肌肉特异性过度表达，因此具有高MUFA 的脂肪，无法产生大量的ROS反应。这些小鼠的 NAD+ 水平不到对照小鼠的一半，无论它们是否被喂食不饱和脂肪。  SCD1过度表达足以引起减压。

我之前写过，瘦成人的肌肉纤维比肥胖成人的肌肉纤维具有更高的代谢率。  在瘦人的肌肉纤维中过度表达 SCD1 足以使他们表现得像肥胖人的肌肉纤维。这是骨骼肌的SCD1水平与实际 BMI之间的关系，在人类周围行走：

结论

代谢率与再生 NAD+ 的能力直接相关。线粒体产生的每一个ROS分子都提供一个 NAD+，它为电子流向并激活 SIRT3 提供了场所，从而保持我们的线粒体酶正常工作。

AMPK 和 Sirtuins——尤其是 SIRT1 和 SIRT3——的清教徒观点是，它们是通过限制热量进入而激活的“能量传感器”。我之前的帖子表明，限制热量摄入并不一定会增加 AMPK 和 SIRT1 的活性，事实上它可以起到相反的作用。

我认为 AMPK、SIRT1 和 SIRT3 实际上是ROS传感器。控制您的代谢率的酶由您产生线粒体ROS 的能力控制。

重要的提示！在这个和其他饮食实验中使用的许多小鼠是 C57Bl/6J 小鼠，这意味着它们缺乏功能性 NNT 酶。我对论文的阅读是，SCD1基因敲除小鼠处于不同的遗传背景，并且确实具有功能性 NNT 基因。我怀疑重新使用 NADP+ 来再生 NAD+ 的线粒体途径是多余的。例如，已经描述了线粒体 NADPH 磷酸酶活性。 ^​15​^ 还有一种哺乳动物细胞溶质 NADPH 磷酸酶^​16​^ 和线粒体 NAD+ 转运蛋白。^​17​^

似乎在正常动物中，NNT 是主要的完成方式。正如我所指出的，缺乏 NNT 的 C57Bl/6J 小鼠的代谢率较慢。我怀疑他们仍然可以从 NADP+ 再生一些 NAD+。这就是为什么采用低脂肪“食物”饮食的“野生型”C57Bl/6J 小鼠的 NAD+/NADH 比率仍然高于采用完全不饱和脂肪饮食的小鼠，以及为什么降低脂肪饱和度水平会进一步抑制 NAD+ 水平。

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**关于“ROS 作为 NAD+ 再生、产热循环——肥胖的 ROS 理论第三部分，第 1 部分”的 16 条思考**

  1. 7e7c569de62b42c4c6ae2a9af5317e80

2021 年 10 月 14 日晚上 9:21 

    是的，我心里有一个回复“比我聪明的人可能会计算出这个”哈哈
    我认为有 2 个指标，一个比另一个“更容易”- 1. 净能量供应考虑 FADH2、每克脂肪酸和相关质子泵过膜的 NADH，减去 UCP 和 NNT 等汇，最后计算用于 ATP 生产。混杂因素可能是内膜电压以及它如何影响 ROS 的产生。也可能因其他情况/遗传学/等而异。 2. 机会成本能量消耗率基于由 ROS 引起的各种脂肪酸升高的 NAD+ 产生的 AMPK。这是一个糟糕的事情，可能不会在学术实验之外发生。

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