Sean Mackey 是斯坦福大学疼痛医学教授，也是斯坦福系统神经科学和疼痛实验室主任。研究重点是疼痛的神经机制以及慢性疼痛新疗法的开发。疼痛是一种不愉快的感官和情感体验，通常与实际或潜在的组织损伤有关，或者用这种损伤来描述。疼痛也是伟大的驱动力，它让我们活着。

几百年来一直基于笛卡尔的二元论模型来理解疼痛，但现在认识到疼痛是一种整合的生物心理社会现象。疼痛的感知涉及伤害感受器、C纤维、Aδ纤维以及大脑中的多个区域，如丘脑、前扣带回皮层和岛叶皮层等。大脑中的下降通路可以调节疼痛信号的传递，例如通过激活Aβ纤维来抑制疼痛。

个体对疼痛的感知和耐受力存在很大差异，这与情绪、信念、睡眠、个体差异以及血糖控制水平等多种因素有关。慢性疼痛的治疗方法包括药物治疗（如非甾体抗炎药、阿片类药物、抗神经病理性药物）、神经调控技术（如经皮电神经刺激）、以及心理治疗和康复治疗等。

在慢性疼痛的管理中，我们需要考虑患者的个体差异，并采用综合性的治疗方法。对于阿片类药物的使用，我们应该谨慎，并权衡利弊。低剂量纳洛酮是一种潜在的治疗药物，它可能具有抗炎作用。针灸和干针疗法在某些慢性疼痛患者中也有一定的疗效，但其作用机制尚不明确，疗效也因人而异。纤维肌痛是一种以全身广泛疼痛为特征的综合征，其病因和机制尚不明确，主要影响女性。纤维肌痛的治疗方法包括药物治疗（如度洛西汀和低剂量纳洛酮）、物理治疗和心理治疗等。

@Peter Attia :

与斯坦福大学疼痛医学教授Sean Mackey博士进行了一次深入的探讨，主题是疼痛——这种既是感官体验又是情感体验的复杂现象。Mackey博士的研究专注于疼痛的神经机制和慢性疼痛的新疗法。

疼痛：远不止是感官体验

首先澄清了疼痛的定义。并非简单的身体与精神的二元对立，而是一个整合的生物心理社会现象。疼痛是一种不愉快的感官和情感体验，通常与实际或潜在的组织损伤相关，但并非总是如此。疼痛是进化过程中保留下来的关键生存机制，它驱动着我们远离危险。 Mackey博士指出，几百年来，对疼痛的理解受限于笛卡尔的二元论模型，这导致了对慢性疼痛患者的误解和忽视。

疼痛的生物学机制：从伤害感受器到大脑

疼痛的感知始于伤害感受器，这些传感器将各种形式的能量（压力、温度、化学刺激等）转化为电化学脉冲。这些脉冲通过两种主要的神经纤维——C纤维（慢速、无髓鞘）和Aδ纤维（快速、有髓鞘）——传递到脊髓和大脑。Aδ纤维传递锐利的、局部的疼痛，触发快速反射性撤离反应；C纤维传递迟钝的、弥漫性的疼痛，并伴随不快感。

大脑中并没有单一的“疼痛中心”，而是多个区域协同工作，包括丘脑、前扣带回皮层、岛叶皮层等。这些区域处理疼痛的感官和情感维度，并与杏仁核（威胁检测和奖励）以及前额叶皮层（认知控制）等区域相互作用。大脑中的下降通路可以调节疼痛信号，例如，通过激活Aβ纤维（触觉纤维）来抑制疼痛信号的传递，这就是经皮电神经刺激（TENS）疗法的原理。

个体差异与疼痛的调控

个体对相同刺激的疼痛感知和耐受力差异巨大。这不仅与神经系统的个体差异有关，还与情绪、信念、睡眠、甚至血糖控制水平等多种因素密切相关。Mackey博士强调，即使是同一个人，在不同时间对相同刺激的疼痛感知也会有所不同，这与个人的身心状态密切相关。 还讨论了“灾难化”的概念，即对疼痛的过度放大、反复思考以及无力感，这会进一步加剧疼痛，形成恶性循环。

慢性疼痛的管理：多策略综合疗法

慢性疼痛的管理需要综合考虑多种因素，采用多策略的综合疗法。常用的药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、阿片类药物、抗神经病理性药物以及抗抑郁药等。神经调控技术（如TENS）、心理治疗和康复治疗也扮演着重要角色。Mackey博士特别强调了阿片类药物使用的谨慎性，需要权衡利弊，并识别易于成瘾的患者群体。

低剂量纳洛酮（LDN）、针灸和其他疗法

低剂量纳洛酮（LDN）是一种备受关注的药物，通过阻断小胶质细胞上的Toll样受体4来发挥抗炎作用，在某些慢性疼痛患者中显示出显著疗效，甚至在一些神经退行性疾病中也展现出潜在的益处。针灸和干针疗法在某些慢性疼痛患者中也有一定的疗效，但其作用机制尚不明确，疗效也因人而异。

纤维肌痛：一个复杂的综合征

纤维肌痛是一种以全身广泛疼痛为特征的综合征，其病因和机制尚不明确，主要影响女性。其治疗方法包括药物治疗（如度洛西汀和低剂量纳洛酮）、物理治疗和心理治疗等。

结语

慢性疼痛的治疗并非一蹴而就，需要综合考虑生物、心理和社会因素，并根据患者的个体情况制定个性化治疗方案。 重要的是，要打破疼痛的恶性循环，帮助患者重新获得生活掌控权，并提升生活质量。 这需要医生的专业知识、患者的积极配合以及社会各界的共同努力。

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04:05 疼痛是一种不愉快的感官和情感体验，通常与实际或潜在的组织损伤有关，或者用这种损伤来描述。疼痛也是伟大的驱动力，它让我们活着。

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05:29 笛卡尔关于疼痛的二元论模型是错误的，疼痛是一种整合的生物心理社会现象。

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07:20 疼痛是一种整合的生物心理社会现象，这意味着身体和大脑的活动以及个人的经历都相互作用，影响疼痛的感知。

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09:41 人体内存在名为伤害感受器的特殊传感器，它们将各种形式的能量转化为电化学脉冲，这些脉冲通过神经传递到大脑。

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11:34 C纤维和Aδ纤维是两种主要的神经纤维类型，它们将伤害感受器产生的电化学脉冲传递到大脑，C纤维慢，Aδ纤维快，导致不同的疼痛体验。

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15:37 需要有意识的大脑才能体验疼痛，无意识状态下虽然仍然存在伤害感受信号，但不会感知到疼痛。

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22:33 疼痛可以分为伤害性疼痛、内脏痛和神经性疼痛等类型，它们在病因、症状和治疗方法上有所不同。

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31:38 目前尚无客观测量疼痛的方法，但通过功能性磁共振成像(fMRI)等神经影像技术可以识别大脑中与疼痛相关的客观生物标志物。

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36:40 伤害性疼痛是由组织损伤引起的，并通过Aδ纤维和C纤维传递到大脑，Aδ纤维传递快而尖锐的疼痛，C纤维传递慢而灼热的疼痛。

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44:29 闸门控制理论认为脊髓就像一个闸门，可以调节疼痛信号的传递，大脑中的下降通路可以影响这个闸门，从而调节疼痛感知。

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54:30 大脑中的前额叶皮层参与疼痛的认知调控，它与岛叶皮层和扣带回皮层等区域共同作用，调节疼痛的感知和情绪反应。

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01:02:32 许多因素会影响个体对疼痛的感知和耐受力，包括情绪、信念、睡眠、个体差异以及血糖控制水平等。

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01:29:29 慢性疼痛是指疼痛持续时间超过组织愈合的预期时间。

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01:30:26 非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧合酶(COX)来减少炎症，但长期使用可能存在副作用。

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01:34:22 阿片类药物在疼痛管理中发挥着重要作用，但其使用需要谨慎，应权衡利弊，并考虑患者的个体差异。

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01:54:28 针灸在慢性疼痛治疗中有一定的疗效，但其作用机制尚不明确，疗效也因人而异。

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01:58:18 大麻在慢性疼痛治疗中的作用尚不明确，其疗效有待进一步研究，目前尚不建议作为一线治疗方案。

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02:01:21 纤维肌痛是一种以全身广泛疼痛为特征的综合征，其病因和机制尚不明确，主要影响女性。

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02:09:13 纤维肌痛的治疗方法包括药物治疗（如度洛西汀和低剂量纳洛酮）、物理治疗和心理治疗等，低剂量纳洛酮可能具有抗炎作用。

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02:20:38 斯坦福大学疼痛中心的规模在过去二十年中显著扩大，这反映了疼痛医学领域的发展和对疼痛管理的重视程度的提高。

Edit:2025.04.22

Peter Attia 介绍了本期嘉宾Dr. Sean Mackey。两人渊源颇深，Peter回忆起25年前，当他还是医学生时，经历了一段极其痛苦的时期，正是Sean Mackey医生的介入，才将他从可能改变人生的困境中拯救出来。Peter的妻子虽然从未见过Sean，但一听到他的名字就面露喜色，足见这段经历对Peter的影响之深。

从一个根本问题开始：什么是疼痛？ 如果要向一个从未体验过疼痛的外星人解释，该如何描述？

Sean Mackey给出了国际疼痛研究协会（IASP）的官方定义：“一种与实际或潜在的组织损伤相关或被描述为这种损伤的不愉快的感觉和情绪体验”。他强调，这个定义虽然有点拗口，但点明了疼痛既是感觉（sensory）又是情绪（emotional）的双重属性，并且它通常（但不总是）与身体损伤有关。Sean认为，这个定义还缺少了疼痛作为强大“驱动力”（motivator）的层面。从单细胞生物开始，趋利避害就是基本生存法则，疼痛（避害）与奖赏（趋利）共同塑造了生命。疼痛虽然可怕，却是我们赖以生存的宝贵机制。没有痛觉的人（先天性无痛症）很难存活。

Sean接着回顾了人们对疼痛认知的历史演变。他提到了17世纪哲学家笛卡尔（René Descartes）。笛卡尔首次提出了疼痛的机械论模型（著名的“小孩脚踩火”图示：信号像拉绳子一样传到大脑松果体，敲响警钟），将疼痛从神秘主义或宗教惩罚的范畴拉回到了生理层面。然而，笛卡尔的身心二元论（身体产生疼痛信号，心灵被动感知）虽然在当时是进步，却深刻地影响了此后数百年的医学、政策和社会观念，并被证明是完全错误的。这种模型忽视了大脑在疼痛感知中的主动调节作用。

直到近几十年，我们才逐渐认识到疼痛是一个复杂的生物-心理-社会（biopsychosocial）现象。身体的损伤信号（伤害性感受，nociception）与大脑最终感知到的疼痛体验之间，可能联系微弱，甚至毫无关联。这种认知的转变，对于理解和治疗慢性疼痛，尤其是曾被污名化（如被斥为“癔症”或“全在脑子里”）的患者（特别是女性）至关重要。

那么，疼痛信号是如何产生的呢？

Sean解释了伤害感受器（nociceptors）的作用。这些遍布皮肤、软组织、内脏的特殊传感器，能将不同形式的能量（压力、热、冷、化学变化如pH值改变）转化为电化学脉冲（动作电位）。这些信号主要通过两种神经纤维传递到大脑：

1. C纤维: 细、无髓鞘、传导慢（约1米/秒）。从拇指到大脑约需1-2秒。传递的是弥散、灼烧感、令人不快的第二波疼痛。这种疼痛提醒我们受伤了，需要休息和保护，是长期伤害警报。
2. Aδ (A-delta) 纤维: 较粗、有髓鞘、传导快（约10米/秒）。从拇指到大脑不到0.1秒。传递的是尖锐、定位清晰的第一波疼痛。它触发脊髓的快速撤回反射（手碰到烫的东西立刻缩回），并迅速将危险信号传至大脑，启动保护机制。

Sean用踩到钉子或锤子砸到手的例子生动说明了这两种疼痛体验的区别：先是短暂的剧痛（Aδ），然后是持续的、更难受的灼痛（C）。即使没有C纤维，只靠Aδ纤维，人依然能感受到疼痛。

疼痛信号并非直达大脑，而是在脊髓层面就开始受到复杂的调节。这就要提到1965年由Melzack和Wall提出的“门控理论”（Gate Control Theory）。该理论认为，脊髓就像一个“门”，可以调控上传至大脑的疼痛信号强度。这个“门”的开关受到多种因素影响，包括其他类型的神经纤维的输入。

这就引出了第三种重要的神经纤维：Aβ (A-beta) 纤维。这是负责传递触觉、压力和位置感的纤维，有厚厚的髓鞘，传导速度极快（约100米/秒）。正是因为Aβ纤维，我们才能跳舞、行走，精确感知身体位置。

回到锤子砸到手的例子，Peter提到人们本能的反应是揉搓、甩动或按压受伤部位。Sean解释，这些动作主要激活了Aβ纤维。Aβ纤维的信号传入脊髓后，会对同一区域传入的Aδ和C纤维（伤害性信号）产生抑制作用。这就像在脊髓层面“关上了疼痛的大门”。这是一种内源性的神经调节。

利用这一原理的医疗设备就是TENS（经皮神经电刺激）。通过在疼痛区域放置电极，施加特定频率的电流，激活Aβ纤维，从而抑制疼痛信号上传。Sean指出，TENS对伤害感受性疼痛（如肌肉骨骼痛）效果可能更好，但具体效果因人而异，预测谁会有效仍然困难，往往需要“试错”。

“门控理论”的核心在于，疼痛体验并非简单地由外周损伤决定。即使是相同的伤害性刺激（nociception），不同的人，甚至同一个人在不同时间、不同状态下，其疼痛感知也会大相径庭。Sean用冰水浸手实验证明了这一点：在医学院课堂上，让学生将手浸入冰水中15秒，报告疼痛评分，结果从0分（毫无痛感）到10分（剧痛难忍）呈正态分布。Peter也分享了自己做冷水浴的体验：同样的水温，有时能轻松待10分钟，有时30秒就感觉脚踝剧痛难忍。

这种差异很大程度上源于大脑的下行调控系统。大脑的多个区域，特别是前额叶皮层（Prefrontal Cortex）（负责思考、决策、情绪调节）、扣带皮层（Cingulate Cortex）（与情绪、动机、错误检测有关）、岛叶皮层（Insular Cortex）（整合内感受、情绪、认知）等，能发出信号下行至脊髓，调节“疼痛门控”。

因此，个体的心理状态、情绪、认知、信念、早期经历、睡眠状况、焦虑水平等，都会通过这些下行通路，显著影响疼痛的感知强度和性质。这就是为什么疼痛是一个生物-心理-社会现象。

Peter提出了一个尖锐的问题：社会似乎更推崇高疼痛耐受力的人，这是否会对那些天生对疼痛更敏感的人造成污名化或道德评判？

Sean承认，社会确实存在这种偏好（源于生存和繁衍的进化压力），他自己从小也被教育要“坚强”。但他也强调，疼痛敏感度存在个体差异，甚至因疼痛类型而异（如对冷敏感的人可能对热不敏感）。更重要的是，实验性的疼痛阈值与慢性疼痛的体验关系不大。慢性疼痛患者面临的挑战远比实验室刺激复杂。

对于慢性疼痛，心理因素的作用尤为突出。灾难化思维——对疼痛过度担忧、反复思考、感觉无助——是预测疼痛加剧和功能受损的最强因素之一。这种思维模式会干扰大脑的下行抑制通路，使疼痛放大。其他如抑郁、焦虑、愤怒、自我效能感低、睡眠剥夺等，都会恶化慢性疼痛。

Sean强调，治疗慢性疼痛需要打破恶性循环。这不仅包括药物和物理干预，更重要的是学习应对技巧，提升自我效能感，改善情绪和睡眠，改变对疼痛的认知（如Peter从自身经历中学到的：挫折是暂时的，恢复过程会有起伏）。

在谈到疼痛的药物治疗时讨论了常用药物：

• NSAIDs（非甾体抗炎药）: 如布洛芬、萘普生。通过抑制环氧化酶（COX）来减少炎症（前列腺素等炎症介质会“放大”外周伤害感受器的信号）。短期用于急性伤害感受性疼痛有效。但长期使用有肾脏、心血管、胃肠道风险。近期有争议认为，过度抑制急性期炎症可能干扰组织愈合。Sean认为需权衡利弊，如果能显著改善功能，短期使用是合理的。个体对不同NSAID的反应差异很大，可能需要尝试。
• 对乙酰氨基酚（泰诺）: 作用机制仍不完全明确，可能部分通过中枢机制。与NSAID有协同作用，联合使用可减少各自剂量。过量可致肝损伤，与酒精同服需谨慎。有研究提示可能轻微影响情绪调节（情感钝化）。
• 肌肉松弛剂:
  • 巴氯芬 (Baclofen): 相对安全，不易成瘾。可长期使用，但需评估风险（如镇静、跌倒风险）与收益。也用于治疗脊髓损伤后的严重痉挛（鞘内注射）。
  • 环苯扎林 (Flexeril): 有三环类抗抑郁药特性，可能有助于某些混合性疼痛，但镇静作用明显。
  • 卡立普多 (Soma): 类似巴比妥类，易产生依赖，不推荐长期使用。
• 抗神经病理性疼痛药物:
  • 加巴喷丁类 (Gabapentinoids): 加巴喷丁（Neurontin）、普瑞巴林（Lyrica）。作用于中枢神经系统的钙离子通道α2δ亚基，抑制神经信号传递。对神经病理性疼痛（烧灼感、针刺感、电击感）效果较好。副作用主要是镇静、头晕、水肿、体重增加（普瑞巴林更明显）。加巴喷丁吸收有饱和上限（单次约1000mg），普瑞巴林则线性吸收。两者均无致死剂量（安全性高），但需注意老年人跌倒风险。Peter分享了自己曾用大剂量加巴喷丁控制术后神经痛的经历。
  • 抗抑郁药:
    • 三环类抗抑郁药 (TCAs): 如去甲丙咪嗪 (Desipramine)、去甲替林 (Nortriptyline)、阿米替林 (Amitriptyline)。被称为“脏药”，因作用于多个受体。通过调节大脑和脑干（如下行抑制通路）的血清素和去甲肾上腺素水平来镇痛，效果优于SSRIs。同时也有钠离子通道阻断作用。副作用因药物而异（如阿米替林镇静、抗胆碱能作用明显，可能引起便秘、口干、老年人排尿困难、体重增加）。
    • SNRI（血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂）: 如度洛西汀 (Duloxetine, Cymbalta)。相对“干净”，副作用较少。是少数被FDA批准用于治疗某些疼痛（如糖尿病神经痛、纤维肌痛）的抗抑郁药。
• 阿片类药物 (Opioids):
  • 历史与争议: 承认其在医学（尤其术后、癌痛、临终关怀）中的必要性，但也承认其被过度营销、过度处方，导致了严重的社会危机（阿片类药物危机）。Sean强调，这是一个复杂问题，是多种社会、医疗、经济因素（如疼痛作为第五生命体征的推广、加速出院的压力、医生培训不足、患者满意度评分压力、药企不良营销等）共同作用的“完美风暴”，不能简单归咎于某一方。
  • 使用原则: Sean个人非常谨慎，不作为一线药物。主要用于癌痛和临终关怀。在急性术后疼痛中，目标是尽快过渡到非阿片类药物，并在出院前停用（如果可能）。
  • 风险评估: 现在越来越重视评估患者使用阿片类药物后持续使用或成瘾的风险因素，包括术前抑郁、焦虑、灾难化思维、早期不良生活事件（创伤史）、物质滥用史等。这些“心理”因素实际上反映了大脑神经生物学的易感性。了解风险有助于制定更安全的个体化治疗方案。
  • 长期使用的困境: 缺乏高质量研究证明阿片类药物对慢性非癌痛的长期有效性和安全性。目前研究重点转向非阿片类替代疗法。
• 低剂量纳曲酮 (Low-Dose Naltrexone, LDN):
  • 机制: 纳曲酮常规剂量（50mg）用于阻断阿片受体，治疗成瘾。但在极低剂量（如4.5mg）下，被认为主要通过阻断小胶质细胞上的Toll样受体4 (TLR4) 来发挥作用。小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，在应激、损伤时被激活，释放炎症介质，导致中枢敏化，放大疼痛。LDN能抑制这种神经炎症。
  • 临床应用: 对某些慢性疼痛（尤其是纤维肌痛、复杂区域疼痛综合征CRPS）、自身免疫病（多发性硬化MS、溃疡性结肠炎UC）、甚至某些神经退行性疾病可能有益。Sean分享了一个中风后遗症患者使用LDN后，不仅疼痛改善，语言功能也奇迹般恢复的案例。
  • 安全性与成本: 副作用极少（主要是生动梦境，少数人感觉兴奋），无成瘾性，安全性高（基于常规剂量纳曲酮数十年的使用数据）。需要复方药房配制，价格低廉（约30美元/月）。
  • 争议: 并非所有人都认同其主要机制是抗炎，也有观点认为低剂量下仍是对阿片系统的某种调节作用。

Peter分享了自己当年在Stanford接受治疗的经历，细节生动感人：从突发剧痛无法站立，到被诊断为巨大椎间盘突出压迫神经根；经历三次失败的手术后，发展出难以忍受的新型疼痛（感觉像内脏被撕扯）；在绝望中遇到Sean Mackey，接受了大剂量的硬膜外和神经根阻滞（在没有麻醉的情况下承受了45针注射），疼痛奇迹般消失；之后虽然疼痛有所反复，但在Sean的精准治疗和指导下，通过艰苦的康复训练（每天2小时，持续6个月），最终恢复功能，甚至能重新享受运动。这段经历让他深刻理解了疼痛患者的痛苦和康复过程的曲折，也让他对生命充满感恩（。

Sean听完Peter的故事深受触动，表示虽然细节记忆已模糊，但能感受到当时的艰难。他强调，虽然“治愈”（cure）这个词在慢性疼痛领域需要谨慎使用，但他从不放弃任何一位患者。现代疼痛医学的“工具箱”已极其丰富（超过200种药物、200种介入程序、无数的身心疗法、替代疗法、康复方法），挑战在于为特定患者找到正确的工具组合。他的目标是帮助患者改善生活质量，重新掌控生活和疼痛。

他们最后还讨论了针灸（效果因人而异，机制不明，或与外周神经刺激、腺苷释放、大脑调节有关）和大麻（研究受限，证据不一，观察性数据显示使用者预后较差，但其内源性大麻素系统确实参与镇痛）在慢性疼痛管理中的作用，均持谨慎态度，认为需要更多高质量研究。

总的来说，这期播客通过两位医生的对话和个人经历分享，深入浅出地讲解了疼痛的复杂性、现代疼痛医学的进展、各种治疗方法的利弊权衡，以及功能医学在处理慢性疼痛问题上的整体观和个性化策略。核心信息是：疼痛远不止是生理信号，它深受心理、社会、环境等多种因素影响；理解和管理疼痛需要超越传统的生物医学模型，采取综合性的方法；康复之路可能漫长曲折，但充满希望。

Edit:2025.04.22

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