“存活率”理论的一个非常流行的原则是，代谢率越高，生物体产生的活性氧 (ROS) 就越多。ROS 升高已经与许多慢性疾病有关，包括糖尿病、心血管疾病、癌症、神经系统疾病甚至精神健康障碍。然而，仅仅由于代谢率升高而导致较高 ROS 的解释并没有太大的“结构”意义。也就是说，为了产生超氧自由基，生物体需要分子氧和过量的未配对电子。类似的要求也适用于羟基自由基。这表明未成对电子的积累驱动了 ROS 的产生，而这种积累通常是由于电子无法从食物自由流动到“终端电子受体”——氧。糖酵解步骤中电子流的阻断很少在出生后发生，如果发生，它是普遍致命的，因为没有糖酵解工作良好的生物体就无法生存。因此，可以发生这种电子积累的剩余步骤是丙酮酸脱氢酶 (PDH) 进入三羧酸循环、三羧酸循环本身或电子传递链 (ETC) 的步骤。PDH 复合物已经具有“处理”多余电子的有效机制。即，使用丙酮酸作为电子受体并在此过程中生成乳酸。克雷布斯循环还具有有效的“处理”机制——即通过脂肪酸合成酶 (FAS) 的活性从柠檬酸盐中从头合成脂肪。众所周知，PDH 和克雷布斯循环中的紧急“处置”机制在所有慢性疾病中上调，尤其是在糖尿病和癌症中。因此，我们知道这些机制是次优的，但至少它们存在，因此在 PDH 或 Krebs 循环步骤中产生 ROS 的可能性很小。然而，在OXPHOS的最后一步——即ETC中，似乎并没有这样的处置机制。电子的积累没有解决机制，最终这些电子开始通过线粒体膜“泄漏”，与氧气结合并通过产生 ROS 造成严重破坏。虽然 ROS 的主要危险是所有以脂质 (PUFA) 为成分的细胞结构的脂质过氧化，但它们也有能力在结构上破坏 ETC 本身。这形成了一个恶性循环，几乎可以导致任何慢性疾病的发展。显然，Otto Warburg 是对的，他说任何干扰氧气正常使用的东西（这是促进电子积累的另一种说法）都会导致疾病，但往往特别有利于癌症。使用略有不同的措辞，在这篇文章的上下文中，它是低氧化代谢 (OXPHOS)，不高，导致 ROS 生成。换句话说，导致老化的是低OXPHOS，而不是高。正如主流科学中经常发生的那样，呈现给我们的官方故事再次与实际真相成 180 度角。事实证明，医生一有机会就向我们抛出的“氧化应激”一词实际上是“还原应激”（缺氧、电子过多）。因此，解决方案是更多的氧化，而不是更少。
下面的研究讨论了 ROS 生成的过程以及低 OXPHOS（通过 ETC 抑制）如何驱动这个过程。该研究还提供了为什么脂肪酸氧化 (FAO) 不是一个有益的过量过程的基本原理。即，FAO 主要产生 FADH（主要由 ETC 的复合体 II 处理），而 ROS 的产生与该电子供体的水平高度相关。因此，您氧化的脂肪越多，产生的 ROS 就越多，尤其是在您的代谢率低的情况下。使用所谓的“抗氧化剂”可以防止 ROS 积累造成的一些损害，但最终只会掩盖潜在的病理——即缺乏电子受体（氧化剂）与那些多余的电子配对。因此，除了维生素 E 以外，大多数所谓的抗氧化剂只是过去 100 年来主流医学最喜欢的活动的代谢等价物——即“控制症状”。在这种情况下的实际处理将是电子受体。具有讽刺意味的是，这种物质也被称为“氧化剂”，医生无法停止告诉我们它是多么“危险”的物质。理想情况下，该电子受体是氧气，但如果由于 CO2 缺乏而无法使用它（这是向组织适当输送氧气和/或抑制 ETC 通路所必需的，然后是其他电子受体，如亚甲蓝（在“电子混杂”方面与氧气最接近）、大黄素、维生素 K、四环素抗生素等将是下一个最佳干预。
https://www.spandidos-publications.com/ijmm/44/1/3?text=fulltext
“……哺乳动物线粒体电子传递链 (ETC) 包括复合物 I-IV，以及电子传递蛋白泛醌和细胞色素 c。ETC中有两种电子传递途径：以NADH为底物的复合物I/III/IV和以琥珀酸为底物的复合物II/III/IV。电子流与穿过内膜的质子梯度的产生相结合，质子梯度中积累的能量被复合物 V（ATP 合酶）用来产生 ATP。本综述的第一部分简要介绍了复合物 I-IV 和 ATP 合酶的结构和功能，包括每个复合物中特定的电子转移过程。一些电子直接转移到 O2 以在 ETC 中生成活性氧 (ROS). 本综述的第二部分讨论了每个 ETC 复合体中 ROS 产生的位点，包括复合体 I 中的 IF 和 IQ 位点，复合体 II 中的位点 IIF 和复合体 III 中的位点 IIIQo，以及 ROS 的生理和病理调控。ROS作为信号分子，在细胞增殖、缺氧适应和细胞命运决定中发挥着重要作用，但过量的ROS会导致细胞不可逆损伤甚至死亡。多种疾病的发生发展与ROS过量产生密切相关. 最后，讨论了质子泄漏和解偶联蛋白 (UCPS)。质子泄漏包括基础质子泄漏和诱发质子泄漏。诱导质子泄漏由 UCP 精确调节和诱导。在哺乳动物细胞中共鉴定出五种 UCP (UCP1-5)。UCP1主要通过不颤抖的产热作用在寒冷环境中维持体温。UCP2-5 的核心作用是在特定条件下减少氧化应激，从而发挥细胞保护作用。所有涉及氧化应激的疾病都与 UCP 相关。”
“……线粒体是细胞活性氧的主要来源。在生理条件下，ETC 中 0.2-2% 的电子不遵循正常的转移顺序，而是直接从 ETC 中泄漏出来并与氧气相互作用以产生超氧化物或过氧化氢( 48 , 49 )。目前已在哺乳动物线粒体中鉴定出总共 11 个产生与底物氧化和 ETC 相关的超氧化物 (O 2 - ) 和/或过氧化氢 (H 2 O 2 ) 的位点 ( 50 )。站点OF , P F , B F 和 A F 位于 2-含氧酸脱氢酶复合物中，位点 I F 和 I Q 在 CI 中，位点 III Qo 在 CIII 中，位点 II F、G Q、EF 和 D Q 与 QH 中的 Q 依赖性脱氢酶相连2 /Q 池 ( 50 )。众多疾病的发生和缺氧与ROS产生的增加密切相关。CI 和 CIII，尤其是 CI，被认为是线粒体中 ROS 产生的主要位点( 51 , 52 )。ROS可以在站点I F （FMN站点）和站点I的矩阵中生成 在 CI 中电子从 NADH 转移到 CoQ 期间的Q（CoQ 结合位点）（图 1）。鱼藤酮和 piericidin 是位点 I Q 抑制剂，可中断电子转移到辅酶 Q 并增加位点 I F 的ROS 产生。Hernansanz-Agustin 等 ( 53 ) 发现，急性缺氧在最初几分钟内会在动脉内皮细胞中产生超氧化物爆发，而 CI 主要参与了这一过程。CII在位点II F处产生ROS （图1），其与琥珀酸脱氢酶相关。位点 II F产生的 ROS 水平 在正常情况下可以忽略不计，但在 CII 突变相关疾病中观察到的 ROS 增加主要来自位点 II F ( 54 , 55 )。对大鼠骨骼肌分离线粒体的研究还表明，位点 II F产生 ROS 的最大能力 非常高，仅超过位点 III Qo 和位点 I Q ( 50 , 56 )。位点II F 产生ROS的能力与还原黄素蛋白的数量密切相关，其 FAD 是产生 ROS 的电子泄漏的有效部位。ROS 仅在基质中产生，因为黄素蛋白位于线粒体内膜的基质侧( 56 )。此外，位点 II F 的任何贡献 都可以通过二羧酸占据 CII 黄素蛋白位点而受到抑制，特别是草酰乙酸、苹果酸和琥珀酸盐，这会阻止氧气进入位点 II F，在那里它会形成 ROS（21，57 )。CIII 产生少量 ROS，与 CI 的 ROS 产生相比，这可能被忽略（52）。CIII 通过 Q 循环转移电子。在这个过程中，泛半醌（QH -) 携带单电子的 Q o位点可以在 CIII 中自由移动，直接将单电子泄漏到 O 2，通过非酶促反应形成 ROS ( 58 , 59 )。尽管 Q o 位点位于线粒体内膜的 IMS 侧，但形成的 ROS 可以释放到基质和 IMS 中。Muller 等人 ( 60 ) 建立了两个模型来解释超氧化物如何到达基质。 释放到 IMS 中的 O 2 -可以 通过超氧化物歧化酶 (SOD) 酶转化为相对更稳定的 H 2 O 2形式（图 1））。这种永久性且稳定的氧化剂分子可自由分散通过线粒体外膜，充当细胞内信号分子，通过氨基酸的直接修饰发挥生理功能 ( 61 )。然而，支持证据表明O 2 -可以通过阴离子通道通过线粒体膜渗透到细胞质中( 62 )。Treberg 等人 ( 63 ) 在野生型大鼠骨骼肌线粒体中进行的实验证明，约 63% 的 ROS 是在基质中产生的。抗霉素 A 可以特异性阻断 Q i CIII的位点，导致在QH电子的失速- 在现场III QO，这可能被O反应2 产生ROS（64，65）。作为Q o 位点的特异性抑制剂，豆碱和粘噻唑可以阻断QH 2 与Q o 位点的结合，这也阻止了电子向CIII 的转移，从而阻止了CIII 中ROS 的产生（64）。以前， 筛选出一种称为 S3QELs 的III Qo位点电子泄漏的化学抑制剂，发现它可以特异性抑制 III Qo位点的 ROS 形成 不影响电子传输或其他中心的氧化还原状态 ( 66 )。当 O 2 与 Fe a3 2+结合 或当 O 2 被负极化 (O 2 - ) 并预计会发生结构变化时，CIV 不太容易产生 ROS 。这种结构变化允许 O 2 - 以无特定顺序从 Cu B 1 +、Fe a3 3 + 和 Tyr244 (Tyr-OH) 的羟基接收三个电子当量，提供 O 2的完全还原 并最大限度地减少产生活性氧（67）。需要注意的是CIV的binU中清晰中心结构是三个电子当量（的非顺序传送关键重要的是39，67）“。
