许多人对神经递质的了解有限或过于基础。然而，如果能有效利用这些知识，它们将发挥巨大的作用。在本文中，我将全面总结神经递质科学，并探索调节神经递质的各种方法。

目录

1. 血清素（“平静”）
2. 去甲肾上腺素（“警觉性”）
3. 多巴胺（“动机与认知”）
4. 组胺（“觉醒”）
5. 谷氨酸（“活性”）
6. GABA（“平静”）
7. 乙酰胆碱（“注意力和记忆力”）
8. 阿片类药物系统（“快感”）
9. 药理学101
10. 什么决定了这些神经递质的设定点？

血清素因其收缩血管的能力而得名（“血清”代表血清，“托宁”代表音调）。人体总血清素的约 90% 位于胃肠道，8% 位于血小板，2% 位于中枢神经系统。

我将只讨论血清素在中枢神经系统的作用，而不讨论其在身体其他部位的作用，血清素在身体其他部位发挥多种功能，例如调节血管收缩、血小板聚集和胃肠道平衡等。

然而，即使在中枢神经系统中，血清素也是迄今为止最复杂的单胺类物质，因为它参与了大量不同的功能。在智人中，有 11 种不同的（相关）血清素受体，除一种外，其余均与 G 蛋白（Gs、Gi、Gq）偶联。我将在稍后更详细地讨论 G 蛋白偶联受体。这些受体的分布和密度在大脑的不同区域有所不同。

人类大脑中只有大约 200,000 个产生血清素的神经元，有些人数量较多，有些人数量较少。这些神经元大部分位于脑干的缝核内，但它们的投射延伸到大脑和脊髓的许多区域。

去甲肾上腺素和多巴胺具有几种非常特殊的功能，而血清素却并非如此。

• 去甲肾上腺素负责执行交感神经系统功能以及增加中枢神经系统活动和唤醒。
• 多巴胺负责激励显著性（动机）、注意力、运动和催乳素抑制。
• 血清素参与多种不同的功能。

血清素的功能包括：

• 抑制与恐惧相关的通路（包括抑制战斗或逃跑反应）
• 调节基底神经节系统
• 体温调节
• 睡眠诱导
• 疼痛调节
• 洞察力
• 影响下丘脑神经内分泌控制（如调节HPA轴、调节催产素的释放等）
• 调节饱腹感
• 调节性欲
• 调节儿茶酚胺的释放

与多巴胺和去甲肾上腺素不同，许多血清素功能是相互独立的。也就是说，血清素神经元的特定亚群主要参与调节一种特定功能。

血清素最受公众认可的功能是“镇静”。这种镇静部分是由于抑制与恐惧相关的通路（大多数血清素受体都是抑制性受体）所致。抑制与恐惧反应有关的神经网络，从而减少“背景”恐惧，可以增加镇静。

血清素在塑造自我认知和自信方面也起着至关重要的作用。一种理论认为，血清素水平较低的人可能认为自己处于社会阶层的底层，这一概念被称为“失败的神经生物化学”。相反，据推测，通过 SSRI 提高血清素水平可能会颠覆社交或恋爱关系中的权力动态。一般来说，服用 SSRI 的人往往有更高的自我价值感和自信。一位使用 SSRI 来对抗长期 COVID 引起的焦虑的朋友巧合地发现 SSRI 让他成为一个更强硬的谈判者。

血清素还参与调节认知灵活性，据认为这部分是由于其对基底神经节系统的调节。当那些“被锁定”于僵化思维和行为模式的人服用 SSRI 或其他血清素药物时，思维循环、反复思考和认知僵化通常会减轻。因此，血清素药物通常用于治疗强迫症、抑郁症和饮食失调症——以及其他以过度认知僵化为特征的疾病。我的一个朋友在反复思考了好几年各种事情后，发现服用极低剂量（1.25 毫克）的依他普仑可以有效减少他反复思考的倾向——不需要心理治疗，只需稍微提高他的血清素就足够了。

血清素水平低还与较差的亲和性、不合理的应对机制、冲动、过度分析和较差的“存在感”能力有关。

在生理条件下，一个区域的血清素信号传导与其他区域的血清素信号传导无关。然而，通过药物干预，即将一种分子注入血液，以某种方式扰乱分子信号传导，所有这些功能都会同时受到调节。

例如，SSRI 会阻断全身的 SERT 蛋白，而不仅仅是我们想要阻断的部位。SSRI 不仅会阻断“恐惧中枢”的 SERT 转运蛋白，还会阻断食欲中枢、睡眠中枢、胃肠系统、心脏以及 SERT 转运蛋白所在的所有其他部位。这解释了为什么 SSRI 具有如此广泛的效果和副作用。这里更详细地讨论了 SSRI：关于 SSRI 的想法

血清素在很大程度上被酶MAO-A代谢成无活性代谢物 5-HIAA。一些研究成功地将暴力、攻击、自杀、社会地位下降和某些类型的抑郁症与脑脊液 5-HIAA 浓度低联系起来。

相反，当血清素水平极高（血清素综合征）时，最常见的症状不是过度冷静，而是焦躁和攻击性。此外，还经常出现食欲不振、颤抖、反射亢进和体温过高。

有一次，我做了一个实验，在服用吗氯贝胺的同时，舌下服用了低剂量的 5HTP（血清素的前体） ，这以一种“自然”的方式提高了血清素（不同于 SSRI，后者会改变突触间隙幅度差异，从而以非自然的方式提高血清素）。大约半个小时后，我感受到了“纯”血清素的感觉——一种温暖而模糊的感觉，强烈的平静、满足和感激，有点类似于小剂量的MDMA。

去甲肾上腺素是人类大脑中的主要兴奋性递质之一。“兴奋”意味着它能增加神经元活动。蓝斑是大脑去甲肾上腺素的主要来源，位于脑干，去甲肾上腺素能神经元从那里投射到整个神经系统。

与大多数其他神经递质相比，去甲肾上腺素系统缺乏特异性。每当蓝斑中的活动上调时，去甲肾上腺素就会“洒”遍整个大脑。

在去甲肾上腺素的背景下，我将简要讨论 G 蛋白偶联受体信号传导，这对于理解神经递质作用至关重要。以下段落对于外行人来说可能有点技术性。

每当神经元与单胺类神经递质（如去甲肾上腺素、多巴胺、血清素或组胺）接触时，单胺类神经递质就会附着在受体家族（称为 G 蛋白偶联受体 (GPCR)）的特定跨膜受体上，然后激活特定的细胞通路。每个神经元有数百万个这样的受体。

然后，每个 GPCR 都会与三条通路中的一条相偶联，“指示”细胞做以下三件事之一：

• Gs 通路（“G”代表 GPCR；“s”代表刺激）可激活一种名为蛋白激酶 A 的特定蛋白质，它会磷酸化大量下游靶标，基本上指示细胞做更多它正在做的事情（“亲爱的细胞，请做更多你正在做的事情。”）。
• Gi 通路（“i”代表抑制）使蛋白激酶 A 失活，从而下调细胞活性（“亲爱的细胞，请少做点你正在做的事情。”）
• Gq 通路（“q”代表 q 亚基）可升高细胞内钙离子并激活蛋白激酶 C，这两者都具有广泛的细胞效应，具体取决于靶细胞的蛋白质机制。

就去甲肾上腺素而言，有五种不同的受体，也称为“肾上腺素”受体。其中三种受体与 Gs 通路（即所谓的 β-肾上腺素受体）偶联，一种与 Gq 通路（即 α1 肾上腺素受体）偶联，一种与 Gi 通路（即 α2 肾上腺素受体）偶联。

不同受体亚型在多种身体组织中由不同类型的细胞表达。例如，α-1肾上腺素受体广泛表达于全身各处的动脉小管，导致血管收缩，β-1肾上腺素受体在各种心脏细胞（心脏细胞）中表达，导致更大的工作负荷（例如，心跳加快、收缩力增大、信号传导加快等）。

大脑中几乎每个神经元都携带数十万个肾上腺素受体。大脑中的大部分去甲肾上腺素作用于 Gs 通路（“亲爱的细胞，请多做一些你正在做的事情。”），然后指示细胞上调活性。因此，去甲肾上腺素活性的增加通常意味着中枢神经系统整体活性的增加，等等。（实际上，事情要复杂得多，但我尽量保持简单。）

因此，简单地说，提高去甲肾上腺素水平就等于增加整个神经系统的活动。除其他外，这会导致更高的警觉性、认知能力、注意力、感知能力和更强烈的情绪。

例如，当人们感到焦虑或兴奋时，去甲肾上腺素能传递通常较高，阻断它可减少焦虑或兴奋。因此，β受体阻滞剂（阻断β肾上腺素能受体）通常用于对抗舞台恐惧症，我自己在演讲前也偶尔使用它们。有趣的是，在做了几次之后（演讲前一小时服用 5-10 毫克普萘洛尔），我不再需要它了，因为我了解到我可以有效地进行演讲而不会感到焦虑——因此，对于我和使用这种方法的朋友来说，没有“心理”依赖，恰恰相反。

大多数兴奋剂都会直接（例如安非他明）或间接（例如莫达非尼、咖啡因）增加去甲肾上腺素水平。其他增加去甲肾上腺素紧张度的因素包括各种激素，如寒冷、压力、兴奋、运动或禁食。

去甲肾上腺素的作用因去甲肾上腺素通过去甲肾上腺素转运体 (NET) 重新摄取或单胺氧化酶 A (MAO-A) 和 COMT 代谢（分解）去甲肾上腺素而终止。因此，NET 抑制（例如哌甲酯、瑞波西汀、安非他酮）或 MAO 抑制（例如吗氯贝胺）可提高去甲肾上腺素水平。

去甲肾上腺素的释放也可以通过激活微量胺相关受体 1 (TAAR1) 来刺激，例如右旋安非他明。

多巴胺对于各种行为以及从一种行为切换到另一种行为的能力至关重要。多巴胺是决定一个人兴奋程度、积极性以及愿意为实现目标而努力的首要（生物学）因素之一。

人们普遍误以为多巴胺是“快乐神经递质”。其实不然。相反，多巴胺主要与激励显著性（“动机”的花哨说法）有关。

从科学角度来说，激励突显性被称为“想要”，而愉悦感被称为“喜欢”。愉悦感（“喜欢”）主要由伏隔核壳中的阿片类物质通路介导。阿片类物质系统稍后将进行更详细的讨论。

“想要”+“喜欢”的路径构成了内源性奖励系统。简单来说，多巴胺的释放最初调节“想要”的感觉（例如，想要巧克力）。在满足了期望的目标（例如，吃巧克力）后，内啡肽（天然存在的阿片类药物）就会诱发“喜欢”的感觉。

例如。如果实验性地阻断老鼠体内的多巴胺，老鼠就会饿死，因为它们不会做任何工作来获取食物。但是，如果将食物放入它们的嘴里，它们的愉悦反应不会改变（通过测量颌面肌肉激活程度）。

相反，如果阻断阿片类药物通路，他们仍然会努力获取食物，但他们并不“喜欢”吃它。

有五种不同的多巴胺受体（D1-D5）与两种不同的功能性细胞内信号通路 Gs 和 Gi 偶联。一般来说，多巴胺释放会激活一组与动机、认知和运动行为有关的大脑网络。

它要么直接通过与表达 Gs 偶联通路的神经元偶联来实现这一点（“亲爱的细胞，请多做你正在做的事情。”），要么通过激活抑制性中间神经元上的 Gi 偶联通路来实现这一点（“亲爱的细胞，请少做你正在做的事情。”）。

在后一种情况下，多巴胺信号传导会充当这些抑制性中间神经元的“关闭开关”，导致去抑制，从而上调某个网络的净输出。著名的 D2 受体就属于这种类型，是抗精神病药物的主要靶点。

多巴胺的核心作用与去甲肾上腺素类似。即增加或减少某些神经网络的活动。然而，去甲肾上腺素分布在整个大脑和脊髓，而多巴胺的作用目标则更具选择性。

有四种主要的多巴胺通路。

• 中脑边缘通路（“动机”）：顾名思义，中脑边缘通路从中脑（“meso”）延伸到边缘系统（“limbic”），更具体地说是伏隔核。中脑边缘通路对于调节动机和趋近行为（“想要”）很重要。如上所述，该通路是奖励系统的一部分。
• 中脑皮层通路（“认知”）：该通路从中脑（“中脑”）延伸到前额皮质（“皮质”）。中脑皮层通路对于调节注意力和认知非常重要。在该通路中，多巴胺转运体 (DAT) 的表达较低，大部分多巴胺再摄取由去甲肾上腺素转运体 NET 进行。因此，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如瑞波西汀）是治疗 ADHD 的可行药物，因为它们可以提高前额皮质的域水平。我在这里分享我对 ADHD 的看法：ADHD – 治疗还是不治疗？
• 黑质纹状体通路（“运动”）：在此通路中，多巴胺从黑质 (SN) 投射到背侧纹状体。黑质纹状体通路对于调节运动行为（运动）至关重要。此通路最出名的症状是帕金森病导致功能障碍（尽管实际上，其他多巴胺通路也同样功能障碍）。
• 结节漏斗通路（“催乳素”）：在此通路中，多巴胺控制催乳素的释放。因此，临床上使用多巴胺激动剂来治疗高催乳素水平。

为了我们的目的，我们只关心前两条通路，即中脑边缘通路（如上图红色箭头所示）和中脑皮质通路（黄色箭头）。

在中脑边缘通路中，腹侧被盖区 (VTA) 中的一组多巴胺神经元投射到伏隔核，这是进入基底神经节系统边缘环的入口点。

中脑边缘多巴胺系统介导激励显着性（动机），这对活力、好奇心、能动性、性欲、预期奖励的能力（期待事物）以及紧迫感和重要性至关重要。

多巴胺能亢进状态往往会增加有机体认为值得追求的活动范围。相反，多巴胺能减退状态会导致快感缺乏、动力丧失以及缺乏对生活体验的感知意义。

人们认为这种通路在注意力缺陷多动障碍、某些形式的抑郁症和快感缺乏症中存在功能障碍。本文讨论了精神病学对多巴胺的严重忽视。

有多种因素被认为会降低该通路中的多巴胺水平。其中最重要的是肥胖、睾酮水平低、皮质醇水平低、某些类型的抑郁症以及任何形式的成瘾。在药物方面，有莫达非尼或安非他明等模拟物。

大多数兴奋剂会暂时增加中脑边缘通路的活动，因此它们往往会增加一个人的行动动机。然而，它们很少是可行的长期解决方案（正如这里讨论的那样）。

在这条通路中，中脑腹侧被盖区（VTA）中的一组多巴胺神经元投射到额叶皮质、杏仁核、前扣带皮层和海马中的各个关键神经元群。

在那里，多巴胺上调改善注意力（注意力缩小）和认知（执行功能）的通路，这有助于帮助目标导向行为（例如计划）。

通常情况下，中脑边缘通路和中脑皮层通路共同运作。也就是说，这两条通路中的多巴胺释放是同时发生的。

• 中脑边缘通路介导“想要”做某件事的欲望。例如，“我想吃巧克力”。
• 同时，通过中脑皮层通路释放的多巴胺激活与执行功能相关的大脑网络，例如提高注意力和增强工作记忆。这些认知方面的改善有助于实现“想要”的目标（即利用认知来执行正确的行为以获得巧克力）。

因此，每当多巴胺水平上升时，动机（中脑边缘通路）和认知（中脑皮质通路）就会同时增加。事实上，多巴胺兴奋剂不仅能提高行动动机，还能提高心理表现——至少是暂时的。

有趣的是，前额叶皮质中的多巴胺转运体 (DAT) 表达较低，而中脑皮质通路中的大部分多巴胺再摄取是通过去甲肾上腺素转运体 (NET) 进行的。因此，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如瑞波西汀）可选择性地改善中脑皮质系统中的多巴胺传输。

当我使用司来吉兰（一种选择性 MAO-B 抑制剂，可提高多巴胺水平）时，我发现它让我变得更加焦躁、冲动、好奇和冲动。虽然我服用它非常有成效，但我也发现它以不太有利的方式改变了我的性格。我在这里更详细地讨论了我使用司来吉兰的经历。

正如指导原则部分所提到的，生物因素对某人的生活产生的影响就像地震对地壳产生的影响一样。

不同的多巴胺受体多态性与人类性格的某些方面相关。例如，多巴胺 D4 受体的特定基因型与“追求新奇”的性格特征相关，其特点是探索、冒险、好奇和冲动。

此外，性格也会随着年龄增长而改变。虽然原因很多，但我认为多巴胺能张力的降低是不可忽视的。

与成年人相比，儿童在基线时表现出轻躁狂。他们情绪化、精力充沛、好奇心强、行为冲动。据认为，这部分是由于他们的多巴胺能紧张。随着年龄的增长，他们的好奇心和热情会降低。这可能不仅仅是因为他们受到陈旧的教育体系的折磨，也可能部分是因为多巴胺水平逐渐下降。

事实上，在约 850 亿个神经元中，只有区区 40 万到 50 万个神经元能够制造多巴胺（实际数量因人而异），并且每十年大约有 5% 到 10% 的神经元会丢失。

此外，睾酮和皮质醇水平也会随着年龄的增长而下降，这两种激素可以显著调节多巴胺能张力。

我相信，随着土拨鼠日的到来，多巴胺能驱动力的逐渐减少是导致那些在二十多岁时曾经充满活力、雄心和目标感的人经常从高效的干劲十足的人变成懒人的原因之一。

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组胺是一种单胺类神经递质，但它并不像其他单胺类（去甲肾上腺素、血清素和多巴胺）那么出名。这可能是因为它通常不用于治疗目的，因为它的激活会触发全身肥大细胞释放组胺，导致血管扩张和瘙痒。

组胺除了在大脑中的作用外，还参与炎症级联，能激活多种白细胞，使其成为免疫反应中的重要递质。

在大脑中，组胺对于保持清醒起着重要作用。组胺由下丘脑的结节乳头核释放，并广泛分布于整个大脑。大部分组胺与 Gq 通路偶联。

虽然直接激活组胺系统并不是一个明智的想法，因为它与炎症有关，但抗组胺药物因其引起嗜睡的特性而通常被用作睡眠剂（例如曲唑酮、米氮平、喹硫平、奈奎尔）。

最近，一种名为Pitolisant的药物（一种 H3 受体拮抗剂）已获批用于治疗发作性睡病。通过拮抗抑制性自身受体，Pitolisant 可提高脑组胺水平，从而刺激觉醒。另一种以间接提高中枢组胺水平而闻名的药物是莫达非尼。

组胺与食欲素系统紧密相关，两者相互激活。食欲素系统对于“稳定”单胺能系统（尤其是组胺系统）非常重要。食欲素水平在禁食和饥饿时会急剧上升（这是人们在饥饿时无法入睡的原因之一）。嗜睡症患者的食欲素系统功能失调（患者全天昏昏欲睡，情绪激动时会突然入睡）。

食欲素水平升高是 DEC2 基因（“短睡眠基因”）突变导致人们每晚只能睡眠 5 小时的主要原因之一。

去甲肾上腺素和组胺是主要的长程和长效兴奋性递质，而谷氨酸是主要的短程和速效兴奋性神经递质。

谷氨酸对活力、能量水平和正常的中枢神经系统活动至关重要。每当谷氨酸信号增加时，信息传输也会增加。

与单胺类递质相比，谷氨酸的调节更局部化。尽管如此，只要去甲肾上腺素、组胺或皮质醇水平上升，谷氨酸的基线水平就会上升。

谷氨酸可激活 AMPA 和 NMDA 受体类离子通道。（除了离子通道外，还有谷氨酸能 G 蛋白偶联受体，但它们不在本文的讨论范围内）。我将简要讨论以下两种情况：

• AMPA 受体对短程兴奋至关重要。大多数谷氨酸受体都属于此类型。它们基本上是 GABA-A 受体的对应物，而 GABA-A 受体对短程抑制至关重要。
• NMDA 受体对于长期增强 (LTP) 至关重要，它可以增强特定的连接。

这里我想提一下氯胺酮。氯胺酮阻断 NMDA 受体，导致 AMPA 受体的谷氨酸信号反弹上调，进而产生一系列神经营养反应，这些反应被认为是氯胺酮作为抗抑郁药有效的原因。我在这里更详细地讨论了我使用氯胺酮的经验。

我还想提一下安帕金，它们是 AMPA 受体的正向变构调节剂。安帕金对 AMPA 受体的作用相当于苯二氮卓对 GABA A 受体的作用（下文将讨论）。对安帕金的研究可能在不久的将来产生强大的益智药。最大的缺点是它们具有潜在的神经毒性（“兴奋毒性”）。关于吡拉西坦的文章更详细地讨论了安帕金。

谷氨酸是主要的短效兴奋性神经递质，而 GABA 是主要的短效抑制性神经递质。约 90% 的皮质神经元主要为 GABA 能神经元。

GABA 的作用与谷氨酸相反，即降低神经元激发的可能性。增加 GABA 能张力可降低中枢神经系统激活，从而产生镇静、镇静、放松、遗忘和促进睡眠的效果。

GABA 受体有两类：

• GABA-A 受体：大多数 GABA 受体都是 GABA-A 受体，属于氯离子通道。当该受体被激活时，氯离子的流入会使神经元超极化，从而抑制神经元兴奋。该受体是苯二氮卓类药物的靶点，这增加了该受体被激活的可能性。（为了使情况更加复杂，存在各种不同的 GABA-A 受体亚单位，其功能参与程度略有不同。但是，对它们的讨论超出了本文的范围。）
• GABA-B 受体：这些不是离子通道，而是与 Gi 通路相关的 G 蛋白偶联受体（“亲爱的神经元，少做点你现在正在做的事情。”）。巴氯芬和苯基丁酸作用于该受体。

GABA 能药物的使用与耐受性、反调节和短期认知功能障碍有关。

长期服用 GABAergic 分子也会导致认知障碍，并增加患痴呆症的风险（长效药物比短效药物风险更大）。GABAergic 药物包括苯二氮卓类药物、Z 类药物、加巴喷丁类药物、酒精和苯丁酸。我在关于睡眠药物的文章中讨论了许多此类药物。

GABA 能药物通常用作抗焦虑剂、镇静剂和催眠药。

人类大脑中有多种胆碱能递质系统。一般来说，乙酰胆碱是一种“活性放大器”。

一个重要的胆碱能核是前脑的基底核 (NB)。该核向皮质的多个区域提供乙酰胆碱，增强它们的活性。

阻断胆碱能受体的药物，如抗精神病药或三环类抗精神病药，本质上是“哑药”，它们也与认知障碍和痴呆有关。相反，增加乙酰胆碱水平的药物，如胆碱酯酶抑制剂，通常用于痴呆症的对症治疗，并“标外”用于诱导清醒梦。

尼古丁是几种尼古丁受体的激动剂，是一种强效的益智药，我经常使用它。我在这里讨论了我对尼古丁的体验。

人体多种组织中分布着多种不同的独立阿片系统，其中阿片受体的表达起到传递抑制信号以实现多种功能的作用。所有阿片受体均与GPCR信号的Gi通路偶联。

例如：

• 调节伏隔核中的奖励感（“纯​​粹的快乐”）（因此他们的娱乐性虐待被描述为“亲吻上帝”）
• 抑制疼痛传递（因此可用作止痛药）
• 调节胃肠蠕动（因此阿片类药物使用者会出现便秘）
• 下丘脑信号（因此阿片类药物成瘾会导致睾酮水平下降）
• 调节呼吸（因此呼吸抑制常常会导致死亡）
• 咳嗽反射（因此使用可待因作为典型的镇咳药）
• 调节免疫系统（因此使用低剂量纳曲酮作为免疫调节剂）
• 调节多种大脑功能

我的讨论将仅限于阿片类药物在“愉悦”反应中的作用。

进化结果表明，每当脊椎动物（鱼类、两栖动物、爬行动物、鸟类、哺乳动物）从事已被证明具有进化适应性的活动（如性行为、甜蜜或沐浴阳光）时，内源性阿片类物质就会释放到伏隔核壳中。这些活动已经进化为令人愉悦的活动，因为它们在数百万年中一直在提高生殖成功率。

愉悦感本身（“纯粹的愉悦”）的特征主要是内源性阿片类物质释放到大脑的主要享乐热点——伏隔核壳中。这种阿片类物质释放的功能和目的是发出信号“嘿，动物，继续做你正在做的事情。”

所涉及的主要受体是臭名昭著的 μ-阿片受体。已知 μ-阿片受体基因有 100 多种多态性。

选择性 μ-阿片类激动剂（例如内啡肽、海洛因、羟考酮或吗啡）通常会引起欣快感，而选择性 kappa 激动剂（例如强啡肽）通常会引起烦躁不安。kappa 和 μ-阿片类系统之间存在一个残酷的负反馈回路。如果 kappa 系统被激活（例如通过剧烈运动），则 mu-阿片类系统会上调，反之亦然。部分原因是由于这个原因，运动确实会让人几个小时后感觉良好（其他单胺类物质的增加确实有所贡献）。

Mu 受体激动剂会产生欣快感/愉悦感，而 kappa 受体激动剂会产生烦躁不安/萎靡不振的感觉。一种名为 aticaprant 的合成 kappa 受体拮抗剂正处于治疗 MDD 的 III 期开发阶段。不幸的是，在之前的试验中，它们往往会导致心脏问题。

μ-阿片类激动剂的急性效应似乎很神奇。使用者感觉良好——有时这是他们一生中第一次感觉良好。然而，随着使用时间的延长，潜在的反调节机制开始发挥作用。

除其他外，基线 μ-阿片类药物信号下调，而 kappa-阿片类药物系统上调。因此，只要不使用阿片类药物，使用者就会感到烦躁不安。成瘾者说，仅仅想缓解消极状态就和追求快感一样是继续下去的动力。众所周知的成瘾循环始于致命，也常常以致命告终。在此过程中，外源性阿片类药物使用者会给自己、朋友和家人以及整个社会带来巨大的痛苦。

我认为，几乎所有地球上的地方都禁止使用这些药物（或至少对其进行严格管制）是件好事，因为它们以最直接的方式劫持了大脑奖励系统内的主要享乐热点（伏隔核壳）。

尽管如此，较弱的阿片类药物，如噻奈普汀（一种弱的 μ 受体激动剂）、丁丙诺啡（一种 μ 部分激动剂和一种 κ 拮抗剂）或曲马多（一种弱的 μ 受体激动剂和一种 SNRI）可以对某些难治性抑郁症病例有所帮助 – 至少在脱敏和反调节开始之前的短时间内如此。

然而，使用阿片类药物（“纯粹的快乐”）治疗抑郁症患者具有相当大的风险和弊端，尤其是其成瘾性。我在关于噻奈普汀的文章《我使用噻奈普汀的经历》中更详细地讨论了阿片类药物在治疗抑郁症方面的潜在用途以及阿片类药物危机。

因此，在治疗抑郁症时，阿片类药物系统几乎未受影响，甚至多巴胺系统也未受影响，而多巴胺系统是另一个被忽视的传递系统，对幸福感（而不仅仅是消除痛苦）至关重要。本文讨论了对多巴胺的残酷忽视。

一种经常被滥用的间接阿片类药物是大麻素 THC，本文将对此进行讨论。

值得注意的是，作为一项实验，我用纳曲酮暂时阻断了我的阿片类受体，这让我明白，没有内源性阿片类信号的生活几乎不值得过。我在这里更详细地讨论了我的经历。

最近，人们发现了一种趋化因子受体 ACKR3，它可作为阿片类药物的清除剂。抑制该受体会提高突触阿片类药物水平，就像 SSRI 提高突触血清素水平一样。抑制剂目前正在进行阿片类药物使用障碍的临床试验。

这里讨论了人类对阿片类药物的喜爱简史。

通常情况下，信号系统主要在局部激活（也许除了去甲肾上腺素和组胺）。然而，当一种分子进入血液时，例如通过口服，它会与所有细胞接触。然后它作用于所有表达该分子具有亲和力的受体的细胞。然后这些受体被激活、部分激活或失活——取决于分子对某个受体的影响。

例如，如果咖啡因进入血液，它会通过循环系统分布到身体的每个细胞。然后咖啡因作用于全身数万亿个腺苷受体，更确切地说是 A1、A2A、A2B 和 A3 受体。它使其中一些受体失活，并部分激活其他受体。

咖啡因的作用范围不仅限于我们想要的部位，即下丘脑腹外侧视前区和腹侧被盖的多巴胺神经元。咖啡因还作用于血管、肾脏、心脏和许多其他组织。

类似地，如果有人注射二乙酰吗啡（海洛因），那么不仅伏隔核壳层（产生“纯粹快感”的大脑区域）中的 μ-阿片受体被激活，而且遍布全身的所有其他 μ-阿片受体也会被激活。

如果有人服用 SSRI，全身的 SERT 转运蛋白都会被阻断。这包括食欲中枢、睡眠中枢、恐惧中枢、胃肠系统、心脏和所有其他存在 SERT 转运蛋白的地方的 SERT 转运蛋白。

在生理条件下，一个区域的阿片类药物、腺苷或血清素信号传导完全独立于任何其他区域的阿片类药物、腺苷或血清素信号传导。但是，当一种对这些受体具有亲和力的分子进入血液时，所有这些以前独立的区域都会被同时激活。这是大多数药物具有多种副作用的部分原因。

让我们来看看患有躁郁症的人。在“兴奋”阶段，他们感觉很好，有干劲，性欲旺盛，精力充沛。这种“兴奋”阶段部分是由各种神经递质被设置为高基线状态引起的。

逐渐地，他们开始进入“低迷”阶段。他们开始感觉“糟糕透顶”，情绪低落，精力极度匮乏。从“高迷”到“低迷”的主要变化是各种神经递质的水平和信号（可能是由于多种基因表达发生变化而导致的）。

我们每个人的神经递质水平都有一个特定的“设定点”，这些神经递质在任何时候都会决定我们的精力、心情、动机、情绪等的很大一部分。这些递质的基线水平受到很多因素的影响。

• 遗传学和早期生活：设定点部分归因于遗传学、胚胎发育和早期成长。这些因素共同决定了负责合成和释放单个神经递质的神经元的数量、突触连接和基线活动。
• 年龄：神经递质通常在儿童和青少年时期达到顶峰，此后逐渐减少。这是由于构成我们称之为“衰老”的现象的无数不同机制所致。大多数人在小时候都充满活力，甚至处于轻躁狂状态。他们精力充沛，积极进取，好奇心强，热情洋溢，能够感受到深刻的感情，并且常常有远大的梦想和目标。随着年龄的增长，大多数人逐渐但逐渐地失去活力，大多数人在青少年时期活力稍弱，成年期活力更弱，老年时活力不强。
• 激素：激素对神经递质水平有重大影响。这些激素包括胰岛素、瘦素、甲状腺激素和类固醇激素，如维生素 D、皮质醇、雌二醇和睾酮。我在这里详细讨论了激素。
• 心态：人们认为“心态”可以自上而下地影响神经递质水平，就像神经递质水平可以自下而上地影响心态一样。例如，悲观或虚无主义的心态可以持续地对单胺传递和激素产生负面影响（这反过来又会助长虚无主义或焦虑不安的心态）。我在这里更详细地讨论了心态的（生物学）重要性。
• 周期性变化：我们每个人都会受到神经递质功能周期性变化的影响。躁郁症只是最极端的一种。周期可能非常不稳定，周期长度可以从几周到几个月不等。对于许多人来说，周期并不强烈到难以察觉。这些周期性变化是许多人在冬季感觉更糟的主要原因。周期性变化可能是由阳光、季节、生活方式、生活环境（例如坠入爱河、悲伤、找到目标、巅峰体验等）的变化引起的，或者仅仅是由不太了解的基因振荡引起的。

此外，许多其他因素也会调节神经递质水平。这些因素包括睡眠、饮食、运动、体脂和免疫激活，如过敏、自身免疫性疾病或感染等。本文将讨论细胞因子对大脑功能的影响。

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Edit:2025.03.05

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