Ray Peat 的新闻通讯
1999 年 3 月
雌激素受体：解释了什么？
过去几年有很多人询问我关于雌激素受体的问题：“是否意味着肿瘤有或没有雌激素受体？”“黄体酮对雌激素受体做了什么？”“植物雌激素对雌激素受体有何作用？”
这里有两个主要情况在影响人们对“雌激素受体”的理解。肿瘤细胞被说成是“雌激素受体阳性”或“雌激素受体阴性”，通常基于对人工制备抗体的反应样本中对组织进行测试。这是一个好兆头，当细胞是“受体阳性”时，说明类似于正常组织。
在工程学中，“传感器”是一种将能量从一个系统传递到另一个系统的设备，比如将压力转换为电电压，或将旋转转化为电信号。单词“传感器”常用于描述理解感觉神经如何能够传递，例如，在视网膜或视神经中的脉冲。我们总是“感知”我们的环境进入经验。我们的经验是“传感”到解剖学、结构响应中，这些响应伴随着学习和发展……
“阳性”，因为这意味着类似于正常组织。有些医生也谈到雌激素受体，在他们的饮食建议或在补充雌激素或黄体酮的使用中。
在实验室检测结果显示肿瘤为“雌激素受体阳性”的情况下，重要的是要记住，这种类型的蛋白质的存在是正常组织的特性——甚至正常眼睛的视网膜也是“雌激素受体阳性”的。乳腺组织，包括肿瘤，通常也含有维生素 A、甲状腺激素、孕酮、催产素（一种垂体激素）以及许多其他激素和生长调节因子的“受体”。缺乏“雌激素受体”只是组织异常的一个迹象。乳腺癌肿瘤的癌症性质可能更多地体现在“热休克蛋白”或甚至“前列腺特异性抗原”的存在上，而不是雌激素受体的存在或缺失。
只要认识到它在肿瘤中的存在或缺失只是组织正常或异常的一个迹象，用它来表征肿瘤就不会引起任何问题。但有些人正在以潜在危险的方式使用这个术语或概念，因此非常重要的是，要看清发生了什么，以及“雌激素受体”是否真的是应该关注的。
他莫昔芬（Tamoxifen），一种“抗雌激素”药物，与普通雌激素竞争结合“雌激素受体”上的结合位点（尽管还有其他作用），其在保护乳腺组织免受雌激素影响方面的价值已得到认可。然而，它会导致子宫癌，对肝脏和其他组织也有毒性。制药公司希望开发出能够对抗雌激素致癌作用但不像他莫昔芬那样有毒性的药物。
制药公司正在创造一种文化，在这种文化中，“雌激素受体”的特殊特性将成为新型“设计”雌激素和抗雌激素药物的定义特征，即“选择性雌激素受体调节剂”（SERMs），这些新药物将仅基于它们对雌激素受体的影响而获得批准，而这些影响显然是清晰且简单的分子相互作用，而不参考它们对患者健康的实际影响。
这与目前的情况非常相似，即雌激素被声称可以预防心脏病，基于其对某些心脏病“标志物”的影响。用“标志物”替代疾病和治疗结果的现实，是制药行业最聪明的成就之一，导致他们能够向没病甚至可能没有病毒的人出售“抗 HIV 病毒”药物，基于对方（或其母亲）拥有可能表明曾接触过病毒的抗体。
有人声称，新型 SERMs（如雷洛昔芬）比他莫昔芬更好，因为不会激活子宫中的雌激素受体，因此不应该像他莫昔芬那样导致子宫癌。这将使其能够被出售给那些被告知“需要雌激素”的患者，以及那些被告知需要“抗雌激素”的患者。如果这些药物没有得到适当的测试，可能需要几代人才能发现所有的副作用，对公共健康的损害可能比所有制药灾难都要大。
在 1950 年代和 1960 年代，细菌适应食物供应变化的能力被解释为一个简化的反馈系统。在细菌中，发现特定蛋白质会根据可用食物的类型调节基因，但即使在这种简单的生物体中，这种理论模型也是不充分且具有误导性的；那些坚持正统调节模型的人最喜欢的基因实际上是适应性突变，而这正是他们的模型本应解释的东西（J. Cairns 和 P. Foster, Genetics 128(4), 695-7-1, 1991）。这种过于简化的想法被用作解释复杂生物体如何对激素（如雌激素）做出反应的模型。正是分子生物学的声望和遗传模型的“经典简单性”使这一想法得以延续，即使有许多理由相信它作为哺乳动物或人类生理学的模型是完全不合适的。
雌激素受体的概念已经存在了 40 年，但直到最近几年，候选蛋白才被真正清晰地研究。在其最初的 15 或 20 年里，“雌激素受体”的状态只是假设性的——哲学性的，而这种神秘感现在甚至更加强大，为少数事实增添了准宗教的意义。因此，在理解“雌激素受体”的全部含义之前，需要知道为什么这么多人如此确信其“存在”。
在 18 世纪，各种柏拉图主义（构成理性主义的哲学）在托利党中很受欢迎，因为这一学说使他们相信自己天生就拥有对真理和善的固有知识，并且事物本质上总是如其所是，不需要付出特别的努力。约翰·洛克提出，人生来没有任何知识（一种经验或经验主义的哲学），因此每个人通过努力和机会都可以学习。政治新贵，包括美国殖民者，更喜欢这个想法，因为表明变化是可能的。早在 18 世纪，像伊拉斯谟·达尔文这样的人就提出，自然界在进步，甚至学会了创造新物种，而保守派反对者则认为，尽管某些物种可能已经灭绝，但新物种永远不会出现。拉马克、布丰和伊拉斯谟·达尔文认为，生物体从经验中学习，通过经验适应不断变化的环境，但正统生物学家认为，植物和动物的身份是遗传的且不变的——自然界必须符合托利党理性主义的哲学。
在美国和法国革命之后，不同国家的科学家经常发现，在绝对僵化的理性主义和过于灵活的经验主义之间妥协是方便的，他们在康德的一些思想中找到了理由，康德将理性主义与经验主义融合在一起，承认我们确实通过感官学习，但我们以这种方式学到的东西是表面的，我们永远无法知道“物自体”。关于物自体，我们可以猜测，而我们的猜测将受到我们自身理性限制的限制。新康德主义者开始以数学形式来看待我们的“内在理性本质”与“不可知的物自体”之间的对应关系。我们可以在头脑中计算出可能的数学形式，然后通过我们感官的小窥孔，我们可以进行实验来检查“物自体”是否遵循某种数学“定律”。卡尔·波普尔在 20 世纪的著作清楚地表达了这种科学哲学——在这种观点中，证据的功能只是用来反驳不正确的理论。
通过这种方式，数学理性主义只对洛克式的民主哲学做出了小小的让步，即事物是新的、开放的和灵活的。其他几种思维习惯也被附加到新康德主义科学的主流中，例如对自然界最终随机性的深刻假设，以及对自然界如何运作的最简单机械模型的偏好，因为简单的机械模型最容易与它们行为的数学描述（它们的“定律”）联系起来。
这种哲学背景赋予了“一一对应”概念（以及相关的“全或无”反应概念）特殊的力量。其暗示是一切——意味着精确性、完整性和完美性。例如，一个刺激产生一个神经放电，而没有其他——如果你以某种方式设置你的设备，使其无法测量其他任何东西，如果将“刺激”定义为产生神经放电的东西。“一一对应”的概念有助于维持机械模型，这些模型使数学假设更容易管理。在遗传学中，一个“基因”对应于一个“性状”，因为系统是以这种方式定义的，而不是因为生物体通常是以这种方式构成的。性状，就像神经反应一样，必须是全或无的——红花植物和白花植物的后代不允许是粉红色的，因为离散的机械理论不想承认这种令人困惑的东西。
在感觉生理学中，一个刺激单位，例如一个光子，被“转换”为一个反应单位，通过细胞中的某个物体将一种形式的能量转换为另一种形式。“一一对应”的概念，以细胞中的离散转换器为工作基础，导致我们的科学机构在几乎整个 20 世纪都说，原则上无线电波、普通声波、红光或“亚阈值”X 射线不可能有任何“生物效应”。这种巨大的愚蠢可能暗示了我们的科学哲学文化存在根本性的缺陷。
正是在这些背景下，特别是在遗传学和神经生理学中，人们坚信在某些细胞中会有一个“离散的”（即简单机械的）东西，允许“雌性激素”产生其效果，即“雌性反应”。
我们暂时跳过雌激素是否是“雌性激素”以及是否存在离散的雌性反应的问题，我们可以思考细胞中一种蛋白质的存在，它是激素分子信号的受体和转换器。如果有许多“雌性基因”被激活，有许多受体分子，那么对雌激素的反应可以从小到大分级，根据是否有少量雌激素分子到达细胞，或者是否有足够多的分子“饱和”所有“雌性基因”与适当数量的雌激素激活的受体分子。当雌激素的剂量高到足以饱和所有雌激素反应基因或所有雌激素受体分子时，更高剂量的激素将不再产生更多的效果。
多年来，一些研究人员发现了他们预测的结果。在将雌激素应用于细胞之前，所有的“受体”都在细胞质中，细胞核中没有。当雌激素被应用时，受体与雌激素结合，改变其形状，然后被转运到细胞核中，细胞质中不再有受体。一段时间后，受体和与其结合的雌激素激活了某些基因，这些基因开始转录特定的 RNA，然后 RNA 移动到细胞质中，在那里它被用来产生体现“雌激素反应”的蛋白质。
但随着更多人研究这个系统，这些事件都没有像早期研究表明的那样简单。特别是在正常体温下研究时，“受体”似乎在没有雌激素的情况下处于完全激活状态。其中一些在体温下消失；不同的技术产生了不同的结果，受体可能在雌激素被添加到系统之前就已经分布在细胞中。当系统保持在接近冰点的温度时，添加的雌激素具有预期的效果。尽管一些实验结果很难与假定的受体生物作用联系起来，但雌激素在冷系统中对这些蛋白质的改变本身是有趣的，因为它表明雌激素改变了激素的作用方式，这可能对雌激素的作用方式有重要影响。“冷敏感”受体，就像某些酶和结构蛋白一样，显然对它们水环境的熵敏感，这表明它们可能参与了一个合作的整体调节系统。
在 1960 年代，内分泌生理学家已经指出，许多东西结合雌激素，其中一些东西对雌激素的存在立即做出反应，并且雌激素在进入细胞时立即开始产生效果，许多细胞和生物体对雌激素的反应从最小剂量到最大剂量都是连续分级的，没有“可饱和性”的证据。如果波普尔的科学哲学真的代表了科学的工作方式，那么与“雌激素受体”理论相冲突的大量证据就反驳了这一理论。但处理不符合模型的证据的实际方法是忽略它。
一些研究人员，主要是研究神经并相信神经受其“膜功能”控制的人，注意到了雌激素即时作用的证据，开始将这些描述为雌激素的“膜效应”。但这些人通常也以离散和可饱和的“膜雌激素受体”来思考。
同样的细胞作用模型，即离散的“反应元件”，导致许多人否认电磁辐射的生物效应，也服务于医学制药机构的愿望，即维持他们理解并可以控制雌激素潜在危害的说法。
雌激素被认为能够促进但不能引发癌症，并且只在含有雌激素受体的“雌性器官”（子宫和乳房）中这样做。
抽象的“经典雌激素受体”模型是美国数千万不必要子宫切除术背后的理由，也是切除乳房以预防癌症的论点的一部分，并且是忽视雌激素可能具有的其他多种有害影响的一部分。
大剂量的雌激素被认为是无害的，因为反应系统是可饱和的，超过一定剂量后，额外的雌激素不会产生任何效果。
根据雌激素仅通过“其受体”起作用的想法，它不应该改变现有酶的活性，或立即增加细胞对水的亲和力，或改变离子平衡，或作用于线粒体，或引起突变，或产生大量自由基，或加速细胞老化，或引起不可饱和的剂量相关的活性电子增加（通过它们与指示剂的反应测量），或引起炎症，或癫痫发作，或产生出生缺陷，或激活应激/休克蛋白，如“热休克蛋白”，或破坏微管，或以剂量相关的方式破坏有丝分裂装置，直到它导致基因组不稳定、三极细胞分裂、染色体丢失或增加、多极细胞分裂，最后导致细胞解体。这些效果都不是由作为女性化的受体转换器的想法预测的，因此“雌性激素”不应该产生它们。
如果生理水平的雌激素以剂量相关的方式在许多器官的多种细胞中产生功能和结构变化，在男性和女性中独立于“雌激素受体”，那么需要一种完全不同的方法来理解对雌激素的敏感性和反应。
许多不同的组织含有被称为“雌激素受体”的蛋白质——肝脏、肾脏、胸腺、胰腺、胃、肠、大脑、视网膜、肺、皮肤、牙龈等，因此——忽略不需要这种蛋白质的反应——“雌激素受体”理论的原始意图已经变得相当混乱，除非例如解释女性牙龈中存在某种与性相关的东西。男性的组织中也广泛分布着“雌激素受体”，因此“特异性反应”的概念变得如此难以维持，以至于人们逐渐认为雌激素受体在不同的组织和不同的情况下会做不同的事情。但在这一点上，称其为“雌激素受体”的愚蠢应该开始变得明显。它似乎只是对雌激素做出反应的众多事物之一。
雌激素在没有“受体”的情况下产生许多效果，而当受体被“激活”时，无论它在哪里，它做什么仍然没有被令人满意地定义。
与其假装雌激素的许多效果不存在，一些人已经寻找在复杂多样性中找到秩序和普遍性的方法。
圣捷尔吉（Szent-Gyorgyi）的职业生涯致力于寻找一些整合的简单性，以便理解“生命状态”，他认为这是与某些能量使用方式相对应的物质的特殊状态。在他职业生涯的大部分时间里，一个核心问题是细胞中水的特殊状态如何帮助维持某些活性电子状态。有一次，他研究了雌激素和孕酮如何相反地影响心脏的生理学；他显然没有将它们视为“雌性激素”。
受圣捷尔吉的影响，我在 1971 年和 1972 年提出，雌激素通过以特定方式影响细胞的水结构，可以有组织地改变大量酶和生理过程的功能。雌激素引起的水结构变化类似于“融化”，这种变化，即水结构的松动，可以在其他细胞状态中看到，例如癌症、衰老和缺氧。Troshin、Cope、Damadian、Wiggins、Clegg、Drost-Hansen 和 凌宁 的文章讨论了细胞水与普通体水的差异问题。
回到激进经验主义的旧观念，是整个动物（或整个细胞）在经历；经验并没有被简化为“感觉原子”，这些原子一次激活一个内部结构。（当爱因斯坦提出光电效应的量子解释时，感觉原子论在科学中站稳了脚跟；该理论受到相同哲学环境的制约。）“生命状态”的理论代表了将经验现实带回科学的尝试，研究现实中发生的事情，而不是找到与我们最喜欢的计算方式相对应的方便单位。
在其漫长的历史中，雌激素受体理论没有产生任何可证明的好处，除了对制药行业。（他莫昔芬，因其抗雌激素作用而有用，即使在没有雌激素受体的情况下也具有活性。）甚至将雌激素受体概念用于癌症预后的想法也被证明不过是一个幻想。但这个概念已经产生了巨大的危害，使药物专家能够向公众保证他们理解雌激素的风险和益处所在，就像 X 射线专家过去向公众保证“低剂量”辐射不会导致癌症、脑损伤或出生缺陷一样。
当有人“知识渊博”地谈论“雌激素受体”时，重要的是要问他们到底是什么意思，以及有什么证据支持他们的说法。
语言很重要。“雌性激素”通过“其受体”起作用的学说被用来销售药物。他们说雌激素延缓衰老，如果一种雌激素导致癌症，他们将提供一种“设计雌激素”或“特异性抗雌激素”来预防或治愈癌症。
普通雌激素被推广用于预防骨质疏松症、心脏病，以及（尽管他们尚未在这方面直接提出产品声明）阿茨海默病和其他退行性脑部疾病。如果雌激素对这些疾病有保护作用，为什么骨质疏松症和阿茨海默病的发病率在女性中比男性高得多？为什么由骨质疏松症引起的骨折发病率在男性中也在增加，而男性现在比过去暴露于更多的雌激素？
长期以来，雌激素被出售用于“预防流产”，尽管有明确的证据表明它增加了流产的风险。制药行业能够做到这一点，因为“雌性激素”必须支持“雌性功能”即生育。当该行业意识到它最终能够销售该产品以预防生育时，发明了一个荒谬的理由，声称服用雌激素可以降低雌激素并防止怀孕。但雌激素过多的副作用迫使降低雌激素的剂量，而这发生在雌激素药丸本应降低体内雌激素水平的同时。本质上，该行业会说公众愿意接受的任何话，而公众会接受很多。
当一代药物的专利到期时，该行业通过“教育”公众新语言的用途，为新一代更好的药物做好准备。“雌激素受体”的语言和意识形态就像魔术师的喋喋不休，分散了观众对真正问题的注意力：这种药物是有益还是有害？
如果我们摆脱了受体教条，我们可以考虑通过其他方式控制雌激素的效果，而不是通过制造分子来阻止雌激素与其受体结合，或制造分子与“抗雌激素受体”结合。
现在很清楚，雌激素与普遍的应激反应系统密切相关，即热休克蛋白。孕酮，雌激素最直接和普遍的拮抗剂，现在被认为参与了这一基本系统——反抗应激蛋白的作用，而应激蛋白介导导致孕酮缺乏的因素。
允许雌激素发挥其有益作用而不造成累积性损害的问题，例如使大脑老化并引发疾病，与无压力的最佳功能有关。这个问题与生物体在其环境中的关系有关，而不是与特定的“设计药物”有关。
http://raypeat.com/articles/articles/pdf/Estrogen-Receptors-what-do-they-explain.pdf
Edit:2025.03.05
本文主要探讨了“雌激素受体”这一概念的科学基础、历史背景及其在医学和制药行业中的应用。以下是文章的核心内容总结：
雌激素受体理论虽然在科学和制药领域占据重要地位，但其简化模型无法全面解释雌激素的复杂作用。制药行业基于这一理论开发的药物可能带来潜在风险，而公众和科学界需要更加谨慎地对待这一概念，探索更全面的研究方法和治疗策略。
Ray Peat的文章围绕以下核心观点展开：
