“病理生理学总会告诉你真相。”——拉尔夫·德弗朗佐

2025 年 2 月 24 日

Ralph DeFronzo 是一位杰出的糖尿病研究员和临床医生，他在胰岛素抵抗方面的开创性工作重塑了人们对 2 型糖尿病的理解和治疗。在本集中，Ralph 分享了他五十年研究的见解，包括他将二甲双胍引入美国和开发 SGLT2 抑制剂方面发挥的关键作用。Ralph 探讨了胰岛素抵抗对特定器官的影响、可用的药物干预措施以及用于测量胰岛素抵抗的金标准正常血糖钳方法。本集是 2 型糖尿病病理生理学和治疗的大师课，深入讨论了 GLP-1 受体激动剂、二甲双胍和一类鲜为人知的药物，这些药物看到了糖尿病护理的新可能性。

#337 - 胰岛素抵抗大师班：代谢功能障碍对全身的影响以及预防、诊断和治疗 | Ralph DeFronzo 医学博士

#337 - Insulin resistance masterclass: The full body impact of metabolic dysfunction and prevention, diagnosis, and treatment | Ralph DeFronzo, M.D.

• 代谢疾病是慢性病的基础驱动因素 [4:00]；
• 定义胰岛素抵抗：对葡萄糖、脂肪和蛋白质代谢的影响，以及其在健康、肥胖和糖尿病个体之间的差异 [8:15];
• 正常血糖钳技术测量胰岛素抵抗的发展的历史意义[11:45]；
• 胰岛素如何影响不同组织：肝脏、肌肉和脂肪细胞 [15:00]；
• 胰岛素抵抗在不同组织中的表现方式不同：阿茨海默病、心血管疾病等 [25:00]；
• 高胰岛素血症的危害以及将胰岛素水平保持在生理范围内的重要性 [29:00]；
• 确定胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的遗传基础的挑战 [37:00]；
• “不祥八重奏”——比传统三巨头更全面的 2 型糖尿病模型 [45:45]；
• 肾脏在糖尿病恶化中意想不到的作用，以及如何开发 SGLT2 抑制剂来治疗糖尿病 [55:45]；
• 大脑胰岛素抵抗和神经回路功能障碍如何导致暴饮暴食和代谢疾病[1:04:15];
• 脂毒性：暴饮暴食如何加剧胰岛素抵抗和线粒体功能障碍 [1:07:30];
• 吡格列酮：一种被低估和误解的胰岛素抵抗治疗方法 [1:10:15];
• 二甲双胍：揭穿它是胰岛素增敏剂的误解并解释其真正的作用机制 [1:19:15]；
• 三联疗法治疗糖尿病与 ADA 疗法：更好的糖尿病管理途径 [1:24:00];
• GLP-1激动剂、卡塔尔研究和对糖尿病治疗的重新思考[1:31:30]；
• 使用高血糖钳寻找导致糖尿病的基因[1:45:15]；
• 测量C肽而不是胰岛素来评估β细胞功能的优越性[1:46:45]；
• GLP-1诱导的体重减轻如何影响肌肉质量、肌生长抑制素抑制剂的益处和风险，以及需要更好的方法来评估增加肌肉质量的功能结果 [1:51:30];
• 日益严重的儿童肥胖危机及其治疗挑战[2:02:15]；
• 导致肥胖流行的环境和神经因素[2:07:30];
• 遗传学、胰岛素信号缺陷和脂毒性在胰岛素抵抗和糖尿病治疗挑战中的作用 [2:11:00];
• 口服葡萄糖耐量测试（OGTT）：检测早期胰岛素抵抗和β细胞功能障碍[2:18:30]；
• 更多。

• 听过彼得讲话的人都熟悉他谈论的这四个骑士：
  • 心脑血管病
  • 癌症
  • 神经退行性疾病和痴呆症
  • 代谢疾病
    • 这是最棘手的，因为不是死亡证明上出现的最多的，但在很多方面，是放大所有其他死亡原因风险的基础因素
    • 范围从高胰岛素血症到胰岛素抵抗到脂肪肝，一直到 2 型糖尿病
• 应该对这种基础代谢疾病进行一次真正彻底的讨论，这似乎非常重要，没有人比拉尔夫更适合进行这样的讨论

简单介绍一下你在德克萨斯大学圣安东尼奥分校做什么，以及为什么你在过去 50 年里一直致力于解决这个问题

• Ralph 长期从事代谢疾病领域的研究
• 他可能是连续获得NIDDK资助时间最长的研究员（53年）
• 事实上，早在他还是哈佛医学院的学生时，他就已经开始这么做了。
• 他有一位很棒的老师，卡希尔教授，讲授中间代谢课程，拉尔夫决定这就是他想做的事情
• 他每年夏天都和卡希尔教授一起工作

> “有时在生活中你会遇到对的人，对的机会，它会改变你所做的一切。”——拉尔夫·德弗朗佐

• 拉尔夫现在所做的一切，都直接归功于乔治
• 2008 年， 他在班廷讲座上
  • 人们通常会放上他们母亲、父亲和孩子的照片
  • 拉尔夫爱他的母亲、父亲和孩子，但他只展示了一张照片，那就是卡希尔教授，因为他才是真正引导他走到今天这一步的人

可能有人会记得彼得引用了卡希尔的许多论文 

• 他做过的一个最有趣的研究是20 世纪 60 年代中期的40 天饥饿研究
• 哈佛大学的一组学生进行了 40 天的禁食，他跟踪了所有代谢物

让彼得感兴趣的一件事是，即使在极度饥饿的情况下，大脑也从未放弃对葡萄糖的依赖

• 尽管酮体在大约第 7-10 天开始为大脑提供大部分燃料，但葡萄糖仍然为大脑提供约 1/3 的能量
• 大脑确实转向了酮体代谢
• 拉尔夫不是进行 40 天禁食的人之一，但他确实禁食了 5-7 天
  • 如果禁食 3 天，可以得到 50 美元，拉尔夫认为他是这项研究中世界上最富有的人
  • 他可以向你保证，这项研究中的实物样本是惊人的

有趣的是，你会发现我们体内储存了如此多的能量

• 谁能想到一个瘦子可以禁食 40 天？

⇒真正的问题是，在某个时候你开始分解肌肉

• 如果心肌开始衰弱，那么长期禁食就会成为一个问题
• 但体脂中储存了大量的能量，就可以饿很长时间
• 肥胖的人可以很容易地用体内所有的储备维持 3、4 个月

胰岛素抵抗是一个经常被提及的术语，从技术角度解释一下是什么

• 每次吃饭，血糖水平上升，就会释放胰岛素

⇒胰岛素是体内所有生化过程的主要调节器

• 胰岛素的作用之一就是向肌肉发出信号“吸收葡萄糖并燃烧葡萄糖”。
• 我们需要知道的是，当注射胰岛素时，肌肉会吸收多少葡萄糖
• 我们可以比较一下正常人、超重者和糖尿病患者

> “我实际上开发了黄金标准技术，即胰岛素钳技术来观察这种情况。”——拉尔夫·德弗朗佐

• 将超重的人与瘦人进行比较——肥胖的人在肌肉葡萄糖吸收方面具有很强的胰岛素抵抗
• 对于糖尿病患者来说，胰岛素抵抗甚至更强

胰岛素控制许多过程

• 胰岛素调节脂肪细胞释放的脂肪量
• 不幸的是，胰岛素将脂肪留在脂肪细胞中
• 但对肥胖者来说，胰岛素的效果就没那么好了
  • 因此，即使胰岛素水平很高，脂肪也不会留在脂肪细胞中，而是会分解脂肪

必须观察胰岛素控制的每一个过程——胰岛素抵抗是一个通用术语，因为胰岛素控制着很多事情

• 对于这个过程，我们知道正常人应该如何反应，糖尿病患者应该如何反应
  • 糖尿病患者的胰岛素抵抗更强
• 胰岛素控制蛋白质代谢——对帮助生成蛋白质很重要
• 拉尔夫做了一项研究，注入胰岛素和碳标记的亮氨酸，以确定胰岛素如何促进正常健康人的蛋白质代谢
  • 可在肥胖人群中进行同样的研究，在聚集蛋白质代谢方面对胰岛素的反应不太好

彼得问道：“这是否不仅指酶或细胞结构蛋白等结构蛋白，还指肌肉等宏观结构蛋白？ ”

• 绝对是
• 可以从肌肉的角度来看待细胞或肌肉内的特定酶

定义胰岛素抵抗的方式有很多种，但无论观察的具体过程是什么，都是在比较正常健康人的正常反应与糖尿病患者或肥胖者可能发生的反应

彼得对胰岛素抵抗的看法

• 这是一个模糊的术语，而且不具体，因为胰岛素的作用有很多
• 它对肝脏有作用
• 它对肌肉有作用
• 它具有对葡萄糖作出反应的作用
• 它具有对氨基酸反应的作用
• 它具有对脂肪的反应作用，包括释放脂肪、脂肪分解，以及可能对氧化的反应

解释如何进行正常血糖钳夹试验

健康人会发生什么情况？

• 当拉尔夫还是一名研究员时，当时还没有一个很好的胰岛素敏感性测量方法
  • 做口服葡萄糖耐量测试，胰岛素水平会上升
  • 有些人会观察胰岛素分泌量与血糖上升量之间的对比，这是衡量胰岛素细胞功能的标准
  • 然后有人会反过来看看每胰岛素增加多少血糖，这就是胰岛素抵抗的衡量标准
• 拉尔夫很清楚这是疯狂的
  • 不能取两个变量，然后根据自己的看法，交换分母和分子
• 拉尔夫想要开发一些更具体的东西
• 不幸的是，临床医生无法进行正常血糖钳夹
  • 他们仍在研究口服血糖耐受性测试：让人们口服葡萄糖，每 30 分钟取样一次葡萄糖和胰岛素，试图推断情况
  • [结尾处回顾可以从 OGTT 中学到什么]
• 拉尔夫开发了一项技术，可以给 100 人注射胰岛素（最初作为启动剂量），然后限制胰岛素水平
  • [并注入足够的葡萄糖以使其保持在 80；稍后将进一步讨论]

进行持续胰岛素输注：将胰岛素水平提高 100 微单位/毫升，并持续 2 小时

图 1. 正常血糖胰岛素钳技术及所获数据示例。图片来源：Obesity 2022 

• 现在知道了胰岛素刺激，无论是瘦还是胖，或者是否患有糖尿病，无论想观察什么特定的过程
  • 也许想看看胰岛素是如何关闭部分葡萄糖生成的
  • 拉尔夫的团队是第一个使用放射性同位素来追踪这一现象的团队，他们发现，在正常人中，胰岛素会很快停止肝脏的葡萄糖生成
  • 但肥胖者和糖尿病患者对胰岛素的抵抗力非常强

{预览结束}

Ralph DeFronzo 在进入哈佛医学院之前获得了生物学和生物化学学士学位。他在约翰霍普金斯大学完成内科住院医师实习，随后在美国国立卫生研究院、巴尔的摩市医院获得内分泌学研究员职位，然后在宾夕法尼亚大学获得肾脏病学博士学位。自 1988 年以来，DeFronzo 博士一直在德克萨斯大学健康圣安东尼奥分校的朗医学院任教，目前是该校糖尿病乔 R. 和特蕾莎·洛扎诺长期杰出主席。他是一位专门研究内分泌学和肾脏病的医师科学家。DeFronzo 博士在过去 50 年里对糖尿病领域进行许多开创性进展。他是开发胰岛素抵抗概念的领导者，胰岛素抵抗是 2 型糖尿病的典型特征，从而提出了关于糖尿病发展和进展的新观点。 Ralph DeFronzo 的主要兴趣集中在 2 型糖尿病的发病机制和治疗以及胰岛素抵抗在代谢-心血管疾病群（统称为胰岛素抵抗综合征）中的核心作用。他使用正常血糖胰岛素钳技术结合放射性同位素周转方法、肢体导管插入术、间接量热法和肌肉活检，帮助确定了导致胰岛素抵抗和糖代谢受损的生化和分子紊乱。DeFronzo 博士是 NIDDK/NIH 连续资助时间最长的研究员 - 从 1975 年到 2028 年（53 年）。他目前是两项五年期 NIH 拨款的 PI 和另外两项五年期 NIH 拨款的联合 PI，研究领域是 2 型糖尿病。[ UT Health San Antonio ]

https://peterattiamd.com/ralphdefronzo/

Edit:2025.03.04

本期节目的嘉宾是拉尔夫·德弗兰科博士（Dr. Ralph DeFranco），一位杰出的糖尿病研究者和临床医生，以其在2型糖尿病理解和治疗方面的开创性工作而闻名。他对胰岛素抵抗概念的突破性贡献重塑了人们对2型糖尿病的认识，推动了近40年前二甲双胍在美国成为标准治疗药物。他还参与了SGLT2抑制剂这一药物类别的发现与开发。德弗兰科博士在糖尿病领域研究超过50年，获得了包括班廷奖和克劳德·伯纳德奖在内的多项殊荣，这些是糖尿病学界的最高荣誉。

这次讨论扩展到了更多不同主题。与杰里的对话聚焦于胰岛素抵抗在肌肉中的表现，而与德弗兰科的对话则覆盖了其他所有受影响的器官——总共有七个。彼得认为这次播客让他学到的东西比大多数播客都多，他甚至立即重听了一遍，这次讨论中的收获将直接影响他的患者。

他们深入探讨了胰岛素抵抗如何影响肝脏、肌肉和脂肪细胞。德弗兰科博士介绍了自己开发的“正常血糖钳夹技术”，这是测量胰岛素抵抗的金标准。还讨论了多种药物，包括SGLT2抑制剂、GLP-1激动剂、二甲双胍，以及一种较少提及但颇具启发性的药物类别。

彼得常讨论健康中的“四大杀手”：心血管疾病和脑血管疾病、癌症、神经退行性疾病和痴呆症，以及第四个“杀手”——代谢疾病。代谢疾病虽然不像其他疾病那样频繁出现在死亡证书上，却是放大其他死因风险的基础性问题，涵盖从高胰岛素血症、胰岛素抵抗、脂肪肝到2型糖尿病的范围。与德弗兰科博士讨论这一基础性代谢疾病至关重要。

德弗兰科博士随后简要介绍了自己在德克萨斯大学圣安东尼奥分校的工作，过去50多年来一直专注于代谢疾病研究。他自豪地说他是美国国立糖尿病、消化和肾病研究所（NIDDK）连续资助时间最长的研究者，长达53年。他的兴趣始于哈佛医学院学生时期，受到代谢学教授乔治·卡希尔的启发。卡希尔教授的中间代谢课程让他决定投身这一领域，每年暑假他都与卡希尔一起工作。他回忆说，遇到合适的人和机会改变了他的人生轨迹。

彼得提到卡希尔的一项著名研究——40天饥饿实验，可能在德弗兰科就读哈佛前（1960年代中期）进行。这项实验涉及志愿者（可能是医学生或本科生）进行40天只喝水的乏食，追踪代谢物如葡萄糖、胰岛素、β-羟基丁酸和乙酰乙酸的变化。彼得指出，即使在极端饥饿下，大脑对葡萄糖的依赖从未完全消失，尽管酮体在7-10天后成为主要燃料，至三四周时，葡萄糖仍提供约三分之一的能量。德弗兰科笑着说，他没参与40天乏食，但曾为50美元参与5-7天的乏食实验，认为参与者的身体素质极佳。他不知道40天乏食者得到了多少报酬，但相信报酬颇丰。

他进一步解释，这项研究揭示了人体储存的巨大能量。即使是瘦子也能坚持40天，但长时间乏食会分解肌肉，甚至心脏肌肉，成为问题。而肥胖者凭借脂肪储备甚至能坚持三四个月。

彼得请德弗兰科定义胰岛素抵抗，这是常被提及但却易混淆的概念。

德弗兰科解释说，每次进食后血糖升高，胰岛素会释放，作为身体生化过程的“总指挥”。例如，胰岛素会指示肌肉吸收并燃烧葡萄糖。在正常人中，通过输注胰岛素可以测量肌肉吸收的葡萄糖量。他开发了“胰岛素钳夹技术”作为金标准，用于比较正常人、肥胖者或糖尿病患者的胰岛素敏感性。例如，肥胖者肌肉对葡萄糖吸收的胰岛素抵抗更强，糖尿病患者更严重。此外，胰岛素还调节脂肪细胞释放脂肪的能力。在肥胖者中，胰岛素未能有效阻止脂肪分解，导致脂肪释放增加。胰岛素控制多种过程，如蛋白质代谢（通过碳标记亮氨酸研究），而肥胖者对胰岛素促进蛋白质代谢的反应也较差。因此，胰岛素抵抗是个广义术语，具体影响因组织和代谢过程而异。

彼得补充说，胰岛素抵抗的复杂性在于其作用广泛，涉及肝脏、肌肉（对葡萄糖和氨基酸的反应）、脂肪（脂肪分解和氧化）。他提议从“正常血糖钳夹技术”的操作开始讲解。

德弗兰科回忆，作为研究人员时，当时缺乏精准测量胰岛素敏感性的方法。人们常用口服葡萄糖耐量测试（OGTT），通过观察胰岛素与葡萄糖的相对变化评估β细胞功能或胰岛素抵抗。但他认为这种方法不可靠，因为仅凭两个变量随意切换分子和分母毫无意义。于是，他开发了更具体的方法——正常血糖钳夹技术。他描述说，可以对100人输注胰岛素，先给初始剂量，再持续输注，将所有人的胰岛素水平稳定提高到100微单位/毫升，持续两小时。这样，无论受试者是瘦子、肥胖者还是糖尿病患者，胰岛素刺激一致，便于研究特定过程（如胰岛素如何关闭肝脏葡萄糖生成）。他们首次使用放射性同位素追踪证明，正常人中胰岛素迅速关闭肝脏葡萄糖生成，而肥胖者和糖尿病患者对此抵抗明显。

通过这项技术，他们首次明确证实2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗，结束了此前争议。德弗兰科提到，他的导师拉文博士（Dr. Riven）是最早提出糖尿病患者胰岛素抵抗的人，而钳夹技术提供了确凿证据。他们还用标记的甘油和游离脂肪酸显示，胰岛素关闭脂肪细胞脂肪释放的能力在糖尿病患者中显著受损。彼得总结，在胰岛素敏感者中，胰岛素立即关闭肝脏葡萄糖输出（因肌肉无法将葡萄糖释放到血液，需避免葡萄糖毒性），增加肌肉葡萄糖吸收（存储多余葡萄糖），并阻止脂肪分解（关闭脂肪组织释放甘油三酯和游离脂肪酸）。德弗兰科补充，他们通过在肝静脉和股动脉/静脉插管，精确测量组织反应，发现输注胰岛素后，80-90%的葡萄糖被肌肉吸收，约10%被脂肪细胞储存，而在正常血糖条件下，肝脏几乎不吸收葡萄糖。

彼得询问“正常血糖条件”的含义。德弗兰科解释，这是指早晨空腹血糖（如80毫克/分升）保持稳定。通过同时输注胰岛素和葡萄糖，防止血糖下降（否则会触发皮质醇和肾上腺素释放）。他描述测试场景：空腹血糖80-90毫克/分升，两臂各插一导管，一臂输注胰岛素至100微单位/毫升（健康人进餐后可能达60，肥胖者常超100），另一臂输注葡萄糖维持血糖稳定。若不输葡萄糖，高胰岛素会迅速导致低血糖，威胁生命。胰岛素敏感者需更多葡萄糖维持正常血糖，而抵抗者则需较少。

德弗兰科提到，他受纽约医生阿尔特舒勒（Dr. Altshuler）启发，首次在人类中使用氚标记葡萄糖，追踪代谢路径，证明糖尿病患者胰岛素关闭肝脏葡萄糖释放的能力显著受损。彼得澄清，这种标记不仅测量葡萄糖总量（可通过质量平衡计算），还追踪其去向：肝糖原（几乎无）、肌糖原（约90%）和通过新生脂生成转化为脂肪（约10%）。德弗兰科补充，在肌肉中，约三分之一葡萄糖立即通过糖酵解氧化，三分之二储存为糖原，即使受试者静止，肌肉代谢仍活跃，略增加能量消耗，但远不及运动（如跑5英里）的影响。

对于胰岛素敏感者一小时内能输入多少克葡萄糖？德弗兰科解释，基础状态下，肝脏每分钟产生2毫克/公斤体重的葡萄糖（以100公斤为例，每分钟200毫克，即每小时12克）。在钳夹实验中，根据胰岛素剂量调整葡萄糖输入量。他提到，他们通过剂量反应曲线发现，脂肪对胰岛素极敏感，仅提高10微单位/毫升就完全抑制脂肪分解；肝脏需50微单位/毫升关闭葡萄糖生成；肌肉需100-200微单位/毫升最大化葡萄糖吸收（100时未饱和GLUT4，200时增加约25%吸收）。他强调，胰岛素抵抗因组织和代谢路径而异，需具体分析。

德弗兰科博士讲述了SGLT2抑制剂的开发历程。最初在啮齿动物实验中使用了一种名为Florazine的药物，发现它通过让动物将葡萄糖排入尿液，使β细胞功能恢复正常，肌肉胰岛素敏感性也得到改善。他们随后将研究扩展到人类，最初使用达格列净进行试验。结果显示，仅14天治疗就能显著降低空腹和餐后血糖，胰岛素敏感性提高35%，β细胞功能大幅改善。SGLT2抑制剂的作用仅限于肾脏，通过阻断葡萄糖重吸收将多余葡萄糖排出体外，血浆中唯一变化是血糖下降，但这足以改善肌肉和β细胞功能。这是人类首次证实“糖毒性”的存在，即高血糖本身会恶化胰岛素抵抗和β细胞功能。

然而，在与BMS和AstraZeneca合作开发时，肾病学家对此提出担忧，认为尿液中葡萄糖可能糖基化蛋白质，导致肾损伤，阻碍了药物开发进程。德弗兰科博士通过研究“家族性肾性糖尿病”反驳了这一观点。这种病患者从出生起尿液中排出大量葡萄糖，但肾功能完全正常。他解释，SGLT2抑制剂每天可额外排出40至120克葡萄糖，具体取决于肾小球滤过率（GFR），血糖越高，排出越多。他还提到，根据Barry Brenner假说，他预测这些药物能保护肾脏，这一预测后来被证实。此外，SGLT2抑制剂对心脏的保护作用是他未曾预料到的惊喜。

德弗兰科博士回到“险恶八重奏”，讨论大脑如何间接参与2型糖尿病。当人们进食时，激素如GLP-1和胰岛素分泌肽会信号大脑产生饱腹感，抑制进食。但在肥胖或糖尿病患者中，大脑对GLP-1、amylin和瘦素等厌食分子的敏感性降低，导致过食。他与德克萨斯大学的彼得·福克斯博士（Dr. Peter Fox）研究发现，这些患者大脑中调节食欲的快感区域（如壳核、前额叶皮层）的灰质萎缩，且神经回路异常。此外，通过胰岛素钳夹技术，他们发现肥胖者这些脑区的胰岛素敏感性降低，但在正常人中，大脑对胰岛素不敏感，不额外摄取葡萄糖，依赖血糖维持在50毫克/分升以上即可运作。

进化中人类可能数天不进食，血糖降至40仍能正常运作，但肥胖者脑区异常活跃，摄取更多葡萄糖。这可能与神经认知功能障碍相关，但尚待研究证实。彼得指出，过食导致体重增加，进一步加剧胰岛素抵抗，形成“脂毒性”恶性循环。

德弗兰科博士通过实验验证了脂毒性。他通过静脉输注游离脂肪酸乳剂，2-4小时内诱导肌肉和肝脏严重胰岛素抵抗，并损害β细胞功能。反过来，他使用欧洲可用但美国未批准的药物Cipamox（抑制脂肪分解），降低FFA水平，12天内显著改善肌肉胰岛素敏感性，且未增加脂肪堆积。他还发现，降低肌肉脂肪含量后，线粒体ATP生成提高50%，表明脂毒性是线粒体功能障碍的部分原因，但争议在于这是否为胰岛素抵抗的因果。

他提到有氧运动是改善线粒体功能的最佳方法，但也推崇吡格列酮，一种PPARγ激动剂，能直接改善线粒体功能并调节代谢。然而，由于误解（如体重增加），吡格列酮未被广泛接受。他推荐的三联疗法包括GLP-1受体激动剂、吡格列酮和SGLT2抑制剂，第四选择是二甲双胍，尽管他1995年将其引入美国，仍认为其作用不如前三者。

德弗兰科博士解释了吡格列酮的悖论：尽管患者体重增加，但A1C下降、胰岛素敏感性改善、β细胞功能增强、血压和甘油三酯降低、HDL胆固醇升高。他澄清，这不是单纯脂肪增加，而是脂肪从肌肉、肝脏和β细胞转移到皮下组织，减轻脂毒性，是治疗非酒精性脂肪性肝病（NASH）的最佳药物。他认为，体重增加部分源于下丘脑PPARγ受体激活引起的食欲增加，而水肿则是血管扩张导致的液体潴留，常被误认为心力衰竭。

2017年发表在《Diabetes Care》的研究显示，吡格列酮显著改善心肌血流，心脏胰岛素敏感性提高75%，骨骼肌胰岛素敏感性提高74%，射血分数增加5-10%，舒张功能也改善。他认为，吡格列酮是唯一真正纠正胰岛素信号缺陷的药物，通过激活胰岛素受体下游途径（IRS1、PI3K、AKT）实现，与杰里·舒尔曼（Jerry Schulman）研究的脂毒性机制一致。彼得质疑是否有更好的替代药物，德弗兰科坚持没有能像吡格列酮这样直接改善胰岛素抵抗的药物。

德弗兰科博士澄清了二甲双胍的常见误解。他1995年通过胰岛素钳夹研究证明，二甲双胍不改善胰岛素敏感性，其主要作用是抑制肝脏葡萄糖生成，通过干扰线粒体复合物I和糖异生实现。由于肌肉缺乏有机阳离子转运体，二甲双胍无法进入肌肉，因此乳酸升高源于肝脏代谢阻滞，而非肌肉。他强调，二甲双胍价格低廉（每月5美元），无显著毒性，GI副作用可通过缓慢增量克服，但疗效不如前三者，仍是第四选择。彼得惊讶于许多人仍误认为二甲双胍是胰岛素增敏剂，德弗兰科用PET研究证实其仅在肝脏和肾脏积聚。

德弗兰科博士介绍了EDIC研究，比较了他的三联疗法（二甲双胍、艾塞那肽、吡格列酮）与美国糖尿病协会（ADA）的逐步治疗（二甲双胍失败后加磺脲类，再加胰岛素）。目标是将A1C控制在6.5%以下。6年后，ADA方法29%患者失败，而三联疗法70%患者A1C低于6.5%，胰岛素敏感性和β细胞功能显著改善。他批评ADA方法缺乏病理生理依据，指出单药无法解决“八重奏”问题。GRADE研究进一步证实，磺脲类、DPP-4抑制剂、利拉鲁肽和胰岛素在5年内均失败，而三联疗法更有效且成本低（二甲双胍和艾塞那肽几乎免费，吡格列酮每月5美元）。

德弗兰科博士讨论了现代GLP-1激动剂（如塞美格鲁肽、替西帕肽、瑞他曲肽）的优势，尽管价格昂贵（每月1000美元）。这些药物通过保护β细胞和减重显著改善糖尿病，但若停药，体重反弹。他提到，若只选一种药，他会选新型GLP-1；若选两种，加吡格列酮；若选三种，加SGLT2抑制剂，二甲双胍排第四。他认为，SGLT2抑制剂对新诊断患者的潜在益处无需大规模研究验证，如同PCSK9抑制剂从二级预防扩展到一级预防。GLP-1对心血管事件的降低稳定在20%，可能存在疗效上限。

在卡塔尔研究中，德弗兰科博士测试了A1C高达10的患者（三分之一有症状），比较胰岛素混合方案与艾塞那肽+吡格列酮。3年后，胰岛素组A1C为7.1%，受低血糖限制，而组合组为6.1%，即使初始A1C为12.2的症状患者也降至6.1%。他强调，这两种廉价老药逆转了严重糖尿病，若搭配新型GLP-1，可消除体重增加问题。彼得对此惊叹，认为此结果应广为传播。他还提到通过三步高血糖钳夹技术研究β细胞对葡萄糖、GLP-1和氨基酸的反应，以寻找糖尿病基因。

德弗兰科博士解释，GLP-1激动剂使C肽（胰岛素分泌的真实指标）随血糖升高而增加，但绝对水平可能因血糖下降而降低，因此需按葡萄糖增量评估β细胞功能。他强调，C肽优于胰岛素测量，因胰岛素半数被肝脏清除，且糖尿病患者胰岛素降解受损。他提到“处置指数”（disposition index）综合胰岛素敏感性和分泌，是更准确的评估方法。

德弗兰科博士认为现阶段GLP-1药物安全，主要问题是GI毒性需缓慢适应。减重20-30%可能导致肌肉流失，但功能（如行走、站起）改善，VO2 max也因脂肪减少而提升。他对肌抑素抑制剂（myostatin inhibitors）持谨慎态度，认为其增加肌肉量需伴随功能改善（如胰岛素敏感性）。他担忧儿童肥胖和青少年2型糖尿病（圣安东尼奥约4-5%），这些患者对药物反应差（如RISE研究），因基因、肥胖和药物局限性。他举例，16岁A1C为9的患者需终身服用昂贵的蒙哈罗（Manjaro），若停药则复发，凸显公共卫生挑战。

德弗兰科博士认为，过去30年糖尿病激增源于加工食品、高热量饮食和缺乏运动，改变了大脑神经回路。快感区域（如壳核、杏仁核）灰质萎缩，功能MRI显示回路紊乱，肥胖者这些区域异常摄取葡萄糖，与肌肉胰岛素抵抗相关。他在圣安东尼奥（1980年代末）即观察到儿童糖尿病增加，尤其西班牙裔，基因研究显示其子女胰岛素信号缺陷（IRS1）早在正常血糖时出现，与父母一致，伴随葡萄糖转运和磷酸化障碍。

德弗兰科博士建议用口服葡萄糖耐量测试（OGTT）评估风险，因A1C个体差异大。他分析案例：1）血糖90-130-100-60，胰岛素6-90-60-20，显示胰岛素抵抗和低血糖，属前期糖尿病；2）血糖90-180-200，胰岛素6-30-40，1小时血糖超155预示糖尿病；3）30分钟胰岛素延迟反应为β细胞早期缺陷。他认为彼得的OGTT标准（30分钟<140/<40，60分钟<130，90分钟<110/<20）稍严，但安全。彼得感谢德弗兰科的贡献，期待未来与杰里·舒尔曼三人讨论。

Edit:2025.03.30

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