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多巴胺
**多巴胺**
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**多巴胺很重要**
由于我服用了吗氯贝胺（一种可逆的 MAO-A 抑制剂 - 可提高血清素水平，相对于多巴胺水平），从 150 毫克增加到 300 毫克，我的能量水平下降了。此外，我感觉自己更笨了，更不自信了，我的大脑更慢了，我的“个性”也变弱了（更加平淡、无精打采、有点快感缺乏、不那么敏锐和机智）。我也失去了激情和热情，生活感觉有点单调乏味。添加非常低剂量的雷沙吉兰（一种不可逆的 MAO-B 抑制剂 - 可提高多巴胺水平）在第一天就消除了所有这些症状。
似乎存在一种特定的抑郁症状模式，血清素抗抑郁药无法充分解决。这些症状包括快感缺乏、动力下降、兴趣丧失、疲劳和冷漠。
抑郁症的这些“无活力”或“非典型”特征被认为至少部分归因于相对多巴胺缺乏。不幸的是，传统的抗抑郁治疗方案野蛮地忽视了多巴胺的关键作用，而主要关注血清素和程度较小的去甲肾上腺素。这对于缺乏动力和无精打采类型的抑郁症来说是不幸的，这些类型绝非罕见。
使用SSRI治疗这些患者往往会使问题恶化，导致所谓的“动机缺乏综合症”，或许部分原因是 (过量的) 血清素进一步抑制了多巴胺信号传导，这是由于血清素介导的 VTA 神经元 (中脑多巴胺神经元) 的调节所致。
正如《神经递质简介》中所描述的，无论人们多么相信心理因素的重要性，多巴胺水平都是决定一个人的积极性以及愿意为得到自己想要的东西付出多少努力的主要因素之一。
除了激励显著性（动机的花哨说法）之外，多巴胺还被认为对集中注意力、对生活的热情和体验快乐的能力很重要。哲学家大卫·皮尔斯认为，多巴胺增加了动物认为值得追求的活动范围。
而且由于大多数抗抑郁治疗不会直接增强 DA 神经传递，这可能会导致“残留症状”，包括动力受损、脑雾和快感缺乏。对于许多人来说，这些症状往往可以通过换用多巴胺能更强的药物（例如从依他普仑换成安非他酮）或增加一种药物来有所改善。
多巴胺的抗抑郁作用是双重的。
- 首先，高多巴胺水平本身就“让人感觉良好”。任何服用过选择性 DAT 抑制剂莫达非尼的人都可以证明这一点。
- 其次，更重要的是，多巴胺能增强动力和积极性，使人们能够从教练那里站起来，改善生活环境和自我。这不仅让人“感觉良好”，而且在现实生活中也有切实的影响，对心理有重要的双向反馈循环。
正如精神病学家肯·吉尔曼 (Ken Gilman) 指出的那样，长期以来人们忽视了多巴胺在抑郁症中的作用，因为常用的多巴胺再摄取抑制剂如哌甲酯、安非他明、莫达非尼从未被归类为抗抑郁药（除了鲜为人知的安奈普汀）。莫达非尼和哌甲酯本身实际上都是非常有效的抗抑郁药。
事情似乎正在慢慢开始改变，越来越多的精神科医生开始使用这些药物作为增强剂，有时甚至作为独立的治疗方法。
可悲的是，现代精神病学治疗抑郁症的方式类似于一种缓解痛苦而不是促进幸福的策略。抗抑郁药库中缺少的是更广泛的增强多巴胺信号传导的分子。
不幸的是，这种被错误地称为“感觉良好”的传递物质仍然基本上是被禁止的，但这也可以理解，因为它具有导致上瘾的非理论风险，而对于已经患有抑郁症的人来说，这种风险可能更高。
希望随着研究的进步（以及教条的减弱），精神病学最终能够提供高效且对社会负责的福祉。不残酷地忽视多巴胺可能是其中的一部分。
**多巴胺的科学**
多巴胺对于各种行为以及从一种行为切换到另一种行为的能力至关重要。多巴胺是动机和兴奋背后的主要（生物）决定因素之一：一个人愿意付出多少努力来实现期望的目标。
人们普遍误以为多巴胺是“快乐神经递质”。其实不然。相反，多巴胺主要与激励显著性（“动机”的花哨说法）有关。
从科学角度来说，激励显著性被称为“想要”，而愉悦感被称为“喜欢”。愉悦感（“喜欢”）主要由伏隔核壳中的阿片类物质通路介导。此处更详细地讨论了阿片类物质系统。
**脊椎动物奖励系统101**
“想要”+“喜欢”的路径构成了内源性奖励系统。简单来说，多巴胺的释放最初调节“想要”的感觉（例如，想要巧克力）。在满足了期望的目标（例如，吃巧克力）后，内啡肽（天然存在的阿片类药物）就会诱发“喜欢”的感觉。
例如。如果实验性地阻断老鼠体内的多巴胺，老鼠就会饿死，因为它们不会做任何工作来获取食物。但是，如果将食物放入它们的嘴里，它们的愉悦反应不会改变（通过测量颌面肌肉激活程度）。
相反，如果阻断阿片类药物通路，仍然会努力获取食物，但并不“喜欢”吃。
**多巴胺信号**
有五种不同的多巴胺受体（D1-D5）与两种不同的功能性细胞内信号通路 Gs 和 Gi 偶联。一般来说，多巴胺释放会激活一组与动机、认知和运动行为有关的大脑网络。
这要么直接通过与表达 Gs 偶联通路的神经元偶联来实现这一点（“亲爱的细胞，请多做你正在做的事情。”），要么通过激活抑制性中间神经元上的 Gi 偶联通路来实现这一点（“亲爱的细胞，请少做你正在做的事情。”）。
在后一种情况下，多巴胺信号传导会充当这些抑制性中间神经元的“关闭开关”，导致去抑制，从而上调某个网络的净输出。著名的 D2 受体就属于这种类型，是 抗精神病药物的主要靶点。
多巴胺的核心作用与去甲肾上腺素类似。即增加或减少某些神经网络的活动。然而，去甲肾上腺素分布在整个大脑和脊髓，而多巴胺的目标选择性更强。
主要有四种多巴胺通路。
- 中脑边缘通路（“动机”）： 顾名思义，中脑边缘通路从中脑（“meso”）延伸到边缘系统（“limbic”），更具体地说是伏隔核。中脑边缘通路对于调节动机和趋近行为（“想要”）很重要。如上所述，该通路是奖励系统的一部分。
- 中脑皮层通路（“认知”）： 该通路从中脑（“中脑”）延伸到前额皮质（“皮质”）。中脑皮层通路对于调节注意力和认知非常重要。在该通路中，多巴胺转运体 (DAT) 的表达较低，大部分多巴胺再摄取由去甲肾上腺素转运体 NET 进行。因此，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如瑞波西汀） 是治疗 ADHD 的可行药物，因为它们可以提高前额皮质的域水平。我在这里分享我对 ADHD 的看法： ADHD – 治疗还是不治疗？
- 黑质纹状体通路（“运动”）： 在此通路中，多巴胺从黑质 (SN) 投射到背侧纹状体。黑质纹状体通路对于调节运动行为（运动）非常重要。此通路最出名的症状是帕金森病导致功能障碍（尽管实际上，其他多巴胺通路也同样功能障碍）。
- 结节漏斗通路（“催乳素”）： 在此通路中，多巴胺控制催乳素的释放。因此，临床上使用多巴胺激动剂来治疗高催乳素水平。
为了我们的目的，我们只关心前两条通路，即中脑边缘通路（如上图红色箭头所示）和中脑皮质通路（黄色箭头）。
**中脑边缘通路对于动机来说很重要。**
在中脑边缘通路中，腹侧被盖区 (VTA) 中的一组多巴胺神经元投射到伏隔核，这是进入基底神经节系统边缘环的入口点。
中脑边缘多巴胺系统介导激励显着性（动机），这对活力、好奇心、能动性、性欲、预期奖励的能力（期待事物）以及紧迫感和重要性至关重要。
多巴胺能亢进状态往往会增加有机体认为值得追求的活动范围。相反，多巴胺能减退状态会导致快感缺乏、动力丧失以及缺乏对生活体验的感知意义。
人们认为这种通路在 注意力缺陷多动症、 某些形式的抑郁症和 快感缺乏症中存在功能障碍。
有多种因素被认为会降低该通路中的多巴胺水平。其中最重要的是肥胖、 睾酮水平低、 皮质醇水平低、 某些类型的抑郁症以及任何形式的成瘾。
大多数兴奋剂会暂时增加中脑边缘通路的活动，因此它们往往会增加一个人的行动动机。然而，它们很少是可行的长期解决方案（正如 这里讨论的那样）。
**中皮层通路对于注意力和认知很重要。**
在这个通路中，中脑腹侧被盖区中的一组多巴胺神经元投射到额叶皮质、杏仁核、前扣带皮层和海马体中的各种关键神经元群。在那里，多巴胺上调改善注意力（注意力集中）和认知（执行功能）的通路，这有助于帮助目标导向行为（例如计划）。
通常情况下，中脑边缘通路和中脑皮层通路共同运作。也就是说，这两条通路中的多巴胺释放是同时发生的。
- 中脑边缘通路介导“想要”做某件事的欲望。例如，“我想吃巧克力”。
- 同时，通过中脑皮层通路释放的多巴胺激活与执行功能相关的大脑网络，例如提高注意力和增强工作记忆。这些认知方面的改善有助于实现“想要”的目标（即利用认知来执行正确的行为以获得巧克力）。
因此，每当多巴胺水平上升时，动机（中脑边缘通路）和认知（中脑皮层通路）就会同时增加。事实上，多巴胺能兴奋剂不仅能提高行动动机，还能改善心理表现——至少是暂时的。这种效果在工作记忆中尤为明显。
有趣的是，前额叶皮质中的多巴胺转运体 (DAT) 表达较低，而中脑皮质通路中的大部分多巴胺再摄取是通过去甲肾上腺素转运体 (NET) 进行的。因此，去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如 瑞波西汀）可选择性地改善中脑皮质系统中的多巴胺传输。
**多巴胺、性格和衰老**
当我使用司来吉兰（一种选择性 MAO-B 抑制剂，可提高多巴胺水平）时，我发现让我变得更加焦躁、冲动、好奇和冲动。虽然我服用后效率极高，有不少收益，但我也发现以不太有利的方式改变了我的性格。我 在这里更详细地讨论了我服用司来吉兰的经历。
正如指导原则部分所提到的 ，生物因素对某人的生活产生的影响就像地震对地壳产生的影响一样。
不同的多巴胺受体多态性与人类性格的某些方面相关。例如，多巴胺 D4 受体的特定基因型与“追求新奇”的性格特征相关，其特点是探索、冒险、好奇和冲动。
此外，性格也会随着年龄增长而改变。虽然原因很多，但我认为多巴胺能张力的降低是不可忽视的。
与成年人相比，儿童在基线时表现出轻躁狂。他们情绪化、精力充沛、好奇心强、行为冲动。据认为，这在一定程度上是由于他们的多巴胺能紧张。随着年龄的增长，他们的好奇心和热情会降低。大多数人认为这是因为他们受到了陈旧的教育体系的折磨，但这不仅是后天培养的结果，也是天性使然——事实上，多巴胺水平会随着年龄的增长而逐渐下降。
事实上，在约 850 亿个神经元中，只有区区 40 万到 50 万个神经元能够制造多巴胺（实际数量因人而异），并且每十年大约有 5% 到 10% 的神经元会丢失。
此外，睾酮和皮质醇水平也会随着年龄的增长而下降，这两种激素能够显著调节多巴胺能张力。
我相信，随着土拨鼠日的到来，多巴胺能驱动力的逐渐减少是导致那些在二十多岁时曾经充满活力、雄心勃勃、有目标感的人经常从高效的干劲十足的人变成懒人的原因之一。
**针对多巴胺系统的分子**
那么，每个人都应该服用安非他明吗？在我看来，安非他明应该只是暂时使用（如果真的要使用的话），因为大多数人在停止使用后情况会变得更糟。虽然对于治疗意志力缺乏和相关症状很有效，但戒断反应很可怕，快感缺乏和冷漠会卷土重来。此外，可能对长期大脑健康产生有害影响，比其他多巴胺能药物更严重。
效力较低（但更持久）的替代品是安非他酮、莫达非尼和哌甲酯。低剂量的雷沙吉兰或司来吉兰也是一种选择。对于更严重的病例，总是有反苯环丙胺。其他多巴胺调节剂是咖啡因和尼古丁——精神病患者经常大量摄入这两种药物，这肯定不是巧合。
另一种越来越流行的选择是男性（有时也包括女性）的睾酮替代疗法。这些对多巴胺系统的影响是许多男性心理上对合成代谢类固醇上瘾的主要原因之一。雄激素受体在中脑边缘奖赏系统中非常普遍，可提高多巴胺水平。同样，5-α还原酶抑制剂（如非那雄胺）可降低多巴胺水平，并与焦虑、“脑雾”和抑郁有关（尽管对神经类固醇的影响也可能发挥作用）。
另一种鲜为人知的策略是添加多巴胺激动剂，例如普拉克索。普拉克索是一种 D2 激动剂，用于治疗帕金森病。由于直接激活多巴胺能通路，普拉克索可能是一种有希望的治疗严重快感缺乏和难治性抑郁症的方法，尽管还需要对长期安全性进行更多研究。然而，据报道，会导致人们成为恶习的奴隶（例如赌博、色情、食物、毒品）。奇怪的是，还会导致疲劳。
低剂量的非典型抗精神病药，如卡利拉嗪、阿米舒必利和阿立哌唑也可能增强多巴胺信号。
两种对多巴胺转运体 (DAT) 具有明显亲和力的“传统”抗抑郁药是安非他酮（常规剂量下 DAT 占有率约为 20%）和舍曲林。虽然安非他酮被归类为去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂 (NDRI)，但舍曲林被错误地（基于药理亲和力）归类为 SSRI——与文拉法辛被归类为“SNRI”相比，它更适合被归类为“SDRI”。此处更详细地讨论了 SSRI：关于 SSRI 的想法
在我看来，对于缺乏动力的抑郁症患者来说，布丙酮和舍曲林都是合适的一线抗抑郁药物。
三重再摄取抑制剂（抑制 SERT、NET、DAT）安舒法辛和达索曲林目前处于第三阶段，如果进展顺利，两者将在不久的将来投入临床使用。我在这里讨论了这两种分子：“制药管道中值得关注的分子”。
对于那些心情轻松的人（或者无法获得处方药的人），可以服用S-腺苷甲硫氨酸，这是一种非处方补剂，可以显著提高多巴胺水平（至少在治疗开始时直到采取残酷的反管制措施时）。
**提高多巴胺水平的个人经历：优点和缺点**
（背景：雷沙吉兰是一种不可逆的 MAO-B 抑制剂。因此，可以抑制多巴胺和微量胺的分解。雷沙吉兰和司来吉兰是目前唯一可以以“自然”方式增加多巴胺的药物——抑制分解，因此突触前囊泡的多巴胺含量变得更大。与再摄取抑制剂（如 莫达非尼）或释放诱导剂（如 苯丙胺）相比，以非常不同的方式提高多巴胺。其“感觉”也完全不同。由于 MAO-B 的周转缓慢，单剂量服用就会产生数周左右的微妙效果。）
每当我向我的药物堆栈中添加微剂量的雷沙吉兰时，很快（几小时后）我就会注意到一些细微和不太细微的变化。
在最初几天，患者会感到低度的欣快感，通常会增强“我热爱生活”和目标感。然而，即使继续服药，几天后这些感觉也会恢复到基线水平。这与 睾酮替代疗法的蜜月期非常相似，这也是由于暂时的“多巴胺超敏反应”造成的。
每当我服用雷沙吉兰时，我都会发现自己变得更加冲动。我通常每隔几个小时才会打开 WhatsApp，但服用雷沙吉兰后，我有时“不假思索”地每天打开好几次。似乎正念下降了，“刺激和反应”之间的差距变小了。这与我们对多巴胺的了解一致。一位朋友说，服用雷沙吉兰后，他整天都在拖延，因为他太冲动了，经常陷入无稽状态。（相反，另一位朋友声称，服用雷沙吉兰后，他拖延得更少了，因为他终于有了开始工作的意志力和动力。）
多巴胺通常会增加动物认为值得追求的活动范围，我确实注意到了这一点。当我的多巴胺水平较高时，我似乎通常会对事物更加好奇和感兴趣。
我也变得有点“抗寒”。我发现一直工作很有趣，而放松变得困难和像家务一样。我天生如此，但服用雷沙吉兰后就变得难以忍受了。我需要不断“做”某事。
当我开始服用雷沙吉兰时，我的前女友通常会在第一天就注意到，即使只是服用微量雷沙吉兰（她知道我在服用什么以及为什么服用——她是一名医生）。她非常敏锐，服用雷沙吉兰后，我的行为会被推向特定的方向，她肯定能察觉到。服用雷沙吉兰后，我也更容易希望事情按照“我的方式”进行。由于冲动、急躁和合作性降低，我也变得更像个混蛋。雷沙吉兰绝对不利于我的人际关系。
我的情绪似乎因此得到了微妙的改善（最初几周改善了很多，之后改善就少了很多，但可能仍高于基线）。
服用雷沙吉兰后，我似乎也变得不那么谨慎了（例如，我参与新实验的门槛变得更低）。
使用它时，我的思维变得急促，几乎像多动症一样（这并不一定是坏事）。我经常“跳跃”，有时在谈话中，我会出乎意料地改变话题，因为我的大脑变得“更快”了。
对此，我也更加情绪化，并且更经常感动落泪。
尝试了不同的剂量范围后，我选择了非常低的剂量——每天 0.025 毫克（标准剂量为每天 1 毫克），这意味着我在 40 天内服用 1 片。我尝试了更高的剂量，但效果不太好。雷沙吉兰的功效总是令人着迷。我确实认为它对我的功效比对其他许多人都强，因为我的多巴胺能张力似乎已经很高了。
如果不是因为雷沙吉兰，我可能就不会开始这些每周观察（我在二月份重新开始服用雷沙吉兰三天后开始写这些观察，此前我曾长期停用该分子）。开始服用雷沙吉兰后，我在几周内还写了十几篇新文章草稿（到目前为止，这些文章都没有在 发表）。
我目前已停用雷沙吉兰，因为总体而言，这种药物的风险（主要源于冲动性增加和谨慎性下降）及其对我的人际关系的影响（例如，合作性降低）似乎不值得我为了获得速度而付出代价。如果你想走得快，就一个人走。如果你想走得远，就一起走。雷沙吉兰只能帮助我走得快，但实际上可能会降低我走得远的机会。
不过，我确信我将来会时不时地再次使用它（例如，在工作休假期间），只是不会作为我方案组合的固定部分。
一般来说，大多数人认为多巴胺越多越好。我认识的每个尝试过雷沙吉兰的人最终都停止了服用。有些人仍然只在短时间内服用。如果“多巴胺越多越好”，我相信至少有一个人会把它作为他们治疗方案的固定部分。值得注意的是，在这些剂量下，雷沙吉兰除了多巴胺本身增加的不良影响外几乎没有副作用。
我的一些朋友注意到了：
- 思维更加模糊；思维不断跳跃
- 拖延倾向增加（有些人发现拖延倾向有所减少）。服用雷沙吉兰后，“开始做事”变得容易得多……但也更容易屈服于冲动，这对某些人来说可能会对生产力产生不利影响。
- 更强的自主性（例如，“服用雷沙吉兰后，我总能完成每日要做的事情。”）
- 更容易屈服于冲动（例如，尼古丁、色情、糖果、购买彩票）
- 增强目标感
- 更强的好奇心和创造力
- 想和现任伴侣分手
- 更频繁地想到性；性欲增强；渴望滥交
- 攻击性和暴力思想增多
- 在社交场合中更具主导地位
- 更加雄辩
