褪黑激素是一种古老的分子，可以追溯到生命的起源。
褪黑激素的最初功能很可能是作为自由基清除剂。
褪黑激素大概是在细菌中进化而来的；它已在α-变形菌和光合蓝藻中进行了测量。在早期进化中，细菌因其营养价值而被原始真核生物吞噬。根据内共生理论，被摄入的细菌最终与其宿主真核生物形成了共生关系。摄入的α-变形菌进化成线粒体，而蓝藻变成叶绿体，两种细胞器都保留了产生褪黑激素的能力。由于这些细胞器一直存在至今，所有曾经存在或现在存在的物种都可能已经或可能继续在其线粒体（动物和植物）和叶绿体（植物）中合成褪黑激素，并在其中起到抗氧化剂的作用。
褪黑激素的其他功能，包括其多种受体，是在进化后期发展起来的。在当今的动物中，通过受体介导的方式，褪黑激素在调节睡眠、调节昼夜节律、增强免疫力、作为多功能肿瘤抑制剂等方面发挥作用，同时保留其通过以下过程减少氧化应激的能力，部分地，受体独立。
在植物中，褪黑激素继续在减少氧化应激以及促进种子萌发和生长、提高抗逆性、刺激免疫系统和调节昼夜节律方面发挥作用；在陆地植物中发现了一种褪黑激素受体，它控制着叶子上的气孔关闭。褪黑激素合成途径在植物和动物之间有所不同。氨基酸，色氨酸，是所有分类群中褪黑激素的必要前体。
在动物中，色氨酸最初被羟基化为 5-羟色氨酸，然后脱羧形成血清素。血清素被乙酰化为N-乙酰5-羟色胺或被甲基化形成5-甲氧基色胺；这些产物分别被甲基化或乙酰化以产生褪黑激素。在植物中，色氨酸首先脱羧为色胺，然后羟基化形成血清素。
褪黑激素的广泛分布，特别是在原始细菌（蓝藻和α-变形菌）中的分布表明，这种化学物质是一种古老的分子，在所有生物体的整个进化过程中都保留了下来 ( 8 , 9 ) (图1）。据推测，褪黑激素在被称为内共生的过程之前在细菌中进化。在蓝藻和 α-变形菌被早期原核生物吞噬后，它们最终分别进化为叶绿体和线粒体，因此所有单细胞和多细胞生物最终都会在这些细胞器中产生这种关键的吲哚胺 ( 11 – 13 )。随着生物体的多样化，褪黑激素普遍传播到所有生物体，因此其功能、生物合成途径、生成位点和生物合成调控也发生了分化。
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褪黑激素的最初功能是对光合作用和新陈代谢过程中产生的自由基进行解毒 ( 8 , 14 – 17 )。随着生物体在进化过程中的生物发散，褪黑激素成为一种多效性分子，抗氧化性有关的压力，但也影响生物节律，压制炎症等（18 - 21）。
已在许多物种中鉴定了编码褪黑激素生物合成酶的基因；这些蛋白质可能催化不同的底物，进一步确定褪黑激素的不同生物合成途径 ( 22 , 23 )。多种生物合成途径为褪黑激素的进化提供了直接证据。从单细胞以多细胞生物体，与褪黑激素生物合成的酶的亚细胞定位可能有所改变（24，25）。亚细胞定位位点的分离可能有利于有效控制褪黑激素合成 ( 22 , 26 – 28 )。
为了利用褪黑激素的多种功能，生物体开发了各种机制来调节其生物合成。例如，当面临压力时，激活蛋白-1 (AP-1)，一种转录因子，通过上调褪黑激素合成基因来促进褪黑激素的合成 ( 29 – 34 )。根据其进化历史，褪黑激素不仅保持其作为抗氧化剂的主要功能，而且还将其功能扩展到其他重要的生物作用。此外，由于褪黑激素与其他关键分子（如沉默调节蛋白）共存了很久，因此褪黑激素也学会了与它们在功能上合作（13）。
褪黑激素的特殊结构决定在解毒根据它通过其他手段，以及（捐赠的电子或氢原子，或取决于自由基类型，潜在能力自由基其高效率5，15，17）。褪黑激素在限制氧化应激方面的卓越抗氧化能力，至少部分归因于所谓的级联反应，当它产生同样是自由基清除剂的衍生物时，就会发生这种反应 ( 12 , 15 , 50 – 52 )。褪黑激素与多种 ROS 相互作用产生环状 3-羟基褪黑激素和其他褪黑激素代谢物，例如_N_ 1-乙酰_-N_2-甲酰基-5-甲氧犬尿胺和_N-_乙酰-5-甲氧犬尿胺 ( 53 – 56 )。这些代谢物起到自由基清除剂的作用，有时甚至比褪黑激素更积极地中和 ROS 的能力 ( 15 , 57 )。
尽管具有很长的进化历史和多种功能，但褪黑激素的化学结构数十亿年来一直保持不变（13）。此外，褪黑激素可能已被所有生物保留，即使它们在进化过程中具有非常广泛的生物多样性。这与所有生物体的大多数细胞中线粒体和叶绿体（或两者）的保护有关。一个例外是红细胞，它在红细胞生成过程中会排出某些细胞器，包括线粒体。
