脂质胆固醇脂蛋白心血管

在Alan Flanagan 的Sigma 声明中2020 年 1 月 13 日17 条评论

这是首次发布的*“Sigma 声明”，它代表了我们认为对营养科学中重要、令人困惑和/或有争议的主题相关证据的最佳当前解释。单击此处了解有关 Sigma 声明的更多信息。作为参考，本页底部列出了此声明中使用的所有首字母缩略词。* —- ====== ====== == 简介与背景 == 这句话是我们“饮食与心血管疾病”系列文章的三个陈述中的第一个。本系列文章的目标是研究饮食与心血管疾病 (CVD)之间的关系，特别是冠心病 (CHD)。但在讨论饮食与心血管疾病结果之间的联系之前，首先检查以下几点至关重要： - 血脂和脂蛋白是否（以及如何）与动脉粥样硬化的发展和 CHD/CVD 风险的增加有关 - 饮食如何影响血液中的脂质和脂蛋白水平在本声明中，我们将讨论上述第 1 点；即回答以下问题： 脂质、胆固醇和脂蛋白在动脉粥样硬化和心血管疾病发展中起什么作用？ 本系列的下一个陈述涉及上述第 2 点，而第三个陈述将回到我们最初的担忧：饮食如何影响 CHD/CVD 风险？需要澄清的是，动脉粥样硬化是指动脉中斑块的形成。动脉粥样硬化的发展需要携带脂质的颗粒（脂蛋白）穿透动脉壁。这会导致脂质、胆固醇和其他物质沉积形成斑块。动脉粥样硬化可能是心血管事件（包括冠心病）的前兆。 ====== ====== == 脂质101 == “血脂”是指在血液中循环的各种脂质的广义术语，这些脂质既可以是游离（未结合）分子，也可以与其他结构结合。由于脂质是疏水性的，它们不溶于水，因此为了通过血液运输，它们需要在充当“载体”的结构内运输。这些在身体内运输脂肪和胆固醇的结构被称为脂蛋白。这些脂蛋白结构由磷脂、游离胆固醇和重要的载脂蛋白组成。其重要性将在本声明的后面部分阐述。脂蛋白根据其大小和密度分为七类： - 乳糜微粒（CM） - 乳糜微粒残留物 (CMr) - 极低密度脂蛋白（VLDL） - 中密度脂蛋白（IDL） - 低密度脂蛋白（LDL） - 高密度脂蛋白（HDL） - 脂蛋白 (a) 或 Lp(a) -从技术上讲，是 LDL 类的一个子类型 “密度”是指颗粒中脂质相对于蛋白质（载脂蛋白）的量。例如，VLDL 的组成大约是 92% 的脂质和 8% 的蛋白质；因为脂质是大分子化合物，这意味着 VLDL 是大脂蛋白，但密度低。相反，HDL 的组成大约是 58% 的脂质和 42% 的蛋白质；这种高蛋白质组成使 HDL 非常“致密”，是所有脂蛋白亚类中最小的。因此，脂质越多、蛋白质越少，颗粒越大，密度越低。而脂质越少、蛋白质越多，颗粒越小，密度越低。图片来源：年龄相关性黄斑变性脂质研究的新视角 - ResearchGate 上的科学图表。可从以下网址获取：https://www.researchgate.net/figure/Composition-and-main-physical-chemical-properties-of-major-lipoproteins-classes-Left_fig2_324945905 通过饮食摄入的脂肪的主要形式是甘油三酯 (TG)，它由三种脂肪酸和一种糖醇（称为甘油）的主链组成。甘油三酯和膳食胆固醇（尽管量较少）被肠细胞吸收并包装成乳糜微粒。这是脂质从外部饮食来源进入循环的途径（称为外源性途径）。乳糜微粒进入循环，其携带的甘油三酯被脂蛋白脂肪酶 (LPL) 分解，并被脂肪组织和肌肉组织利用或储存。该过程减少了乳糜微粒中携带的脂质量。当乳糜微粒像这样失去其脂质含量时，剩余的部分被称为“乳糜微粒残余”，它们会被肝脏吸收。肝脏是“内源性途径”的场所，这意味着肝脏是 VLDL 形成的地方，以便运输可能产生的新甘油三酯（来自循环游离脂肪酸或单糖的过度消耗）。与乳糜微粒一样，VLDL 中的甘油三酯被 LPL 分解，并被脂肪和肌肉组织利用或储存。随着脂质含量的降低，VLDL 现在形成 IDL，甘油三酯分解过程持续到 IDL 反过来形成 LDL 的程度。由于该过程始于肝脏，导致脂质运输到组织，并逐渐从 VLDL 演变为 LDL，因此它通常被称为“正向胆固醇运输”。正向胆固醇运输 “胆固醇逆向转运”发生在肝脏中形成的高密度脂蛋白 (HDL) 中。高密度脂蛋白收集从全身细胞流出的胆固醇（即在细胞内被利用后离开细胞），并且可以通过以下方式转运胆固醇： - 将胆固醇直接运送到肝脏 - 将胆固醇转移到极低密度脂蛋白 (VLDL) 和乳糜微粒如果高密度脂蛋白直接将胆固醇送回肝脏，胆固醇会被运送到肝脏，在肝脏中被氧化并通过胆汁排出。当胆固醇被肝脏吸收时，它会消耗高密度脂蛋白颗粒中的胆固醇含量，然后高密度脂蛋白颗粒可以返回循环系统继续收集胆固醇流出物。在第二种情况下，HDL 可以将胆固醇转移到 VLDL 和乳糜微粒，以换取等量的甘油三酯。这个过程由胆固醇酯转移蛋白 (CETP) 介导。然后，这些 VLDL 和乳糜微粒及其胆固醇含量可以被肝脏快速清除，清除循环中多余的胆固醇，同时保留循环中的 HDL。然而，这种转移过程可能会负担过重，这将在下文的“*脂蛋白重塑”*部分中详细讨论。 “正向胆固醇转运”的一个关键特征是乳糜微粒和 VLDL 中携带的甘油三酯逐渐分解，进而导致乳糜微粒残余物、IDL 和 LDL 的形成。由于甘油三酯形式的脂质较少，这些脂蛋白的特点是富含胆固醇。富含胆固醇的脂蛋白穿透动脉的能力取决于其大小。以下列表显示了不同脂蛋白类别的直径大小（nm = 纳米）： * 乳糜微粒：75-1,200纳米 * 极低密度脂蛋白：30～80纳米 * 内部连接层 (IDL)：25～35纳米 * 脂蛋白（a）：25–30纳米 * 低密度脂蛋白：18～25纳米 * HDL：5～12纳米脂蛋白的大小和密度对于了解这些化合物进入动脉的能力至关重要。直径 >75nm 的脂蛋白太大，无法穿透动脉；因此，乳糜微粒和较大的 VLDL 颗粒不具有致动脉粥样硬化性（“致动脉粥样硬化”是指能够在动脉中形成脂肪沉积物）。较小的颗粒，即：VLDL、IDL、LDL 和 Lp(a)，都是促动脉粥样硬化脂蛋白。由于其非常小的尺寸和密度，HDL 也能够穿透动脉，但是，作为最小的脂蛋白，它也能够通过动脉外膜流出（见下图），因此 HDL 不会在动脉中积聚。相反，小的 VLDL、IDL、LDL 和 Lp(a) 都足够小以穿透动脉，但又足够大以致它们无法通过外膜流出。这些脂蛋白从动脉中清除的唯一方法是通过相同的进入途径，然而这种逆向运输违背了血压梯度，因此这些脂蛋白及其胆固醇含量被困在动脉壁内，引发动脉粥样硬化（动脉斑块的形成和积聚）的过程。通过对脂质在动脉粥样硬化以及 CHD/CVD 中的作用的基本概述，我们将简单看一下胆固醇作为动脉粥样硬化的致病因子的作用的出现，然后再稍微详细地看一下与 CHD/CVD 风险有关的主要脂蛋白类别的作用。 ====== ====== == “脂质心脏假说”的出现 == 首次提出胆固醇是动脉粥样硬化的致病因素的是实验病理学家 Nikolai N. Anitschkow 和他的学生 S. Chalatow 于 1913 年发表的一篇开创性论文。Anitschkow 和他的研究小组对兔子进行了一系列实验，实验中用到了牛奶、肉类、蛋清、全蛋和蛋黄；兔子只对全蛋和蛋黄产生了动脉病变，这最终促使 Anitschkow 分离出了胆固醇。通过从蛋黄中分离出胆固醇，并用植物油将其乳化（他们的实验表明这没有效果），Anitschkow 能够证明高胆固醇饲料会导致血液胆固醇水平大幅上升，从而导致动脉病变的发生。进一步的实验表明，物种对实验性高胆固醇饮食的影响具有特异性：豚鼠迅速发展为动脉粥样硬化，而大鼠和狗则不受任何不良影响，因为它们能高效地将胆固醇转化为胆汁酸，因此可以抵抗血液胆固醇水平的升高。然而，对实验诱导的低 LDL 受体活性（通过细胞吸收清除循环中的胆固醇）的狗进行的实验表明，饮食诱导的高血液胆固醇水平会导致动脉粥样硬化的发展。 Anitschkow 的研究最重要的贡献是清楚地证明了动脉粥样硬化的发展是一个两步过程，取决于血液胆固醇水平的升高；只有当血液胆固醇水平升高时才会发生动脉粥样硬化。然而，他的工作及其研究结果的含义当时并没有被明确接受，主要是因为他对兔子的研究引起了批评，兔子是食草动物，它们的日常饮食中不含胆固醇。因此，人们仍然质疑这些发现及其临床意义是否与人类 CHD/CVD 有关。这些问题在 20 世纪 50 年代得到了更全面的回答，代谢病房研究证明了不同膳食脂肪对血液胆固醇的影响（有关更多详细信息，请参阅本系列第 2 部分），1957 年发表的开创性 Framingham 研究表明，高总胆固醇与 45-62 岁男性患上新发心脏病密切相关。随后在七国研究中观察到了这些关联，将血液胆固醇水平升高与心脏病死亡率联系起来。为了确定哪些因素是导致动脉粥样硬化形成的病因（以及哪些因素不是），让我们分别研究以下每个因素的作用： - 总胆固醇 - 乳糜微粒和极低密度脂蛋白 - 甘油三酯 - LDL-C、ApoB 和 LDL-P - 高密度脂蛋白胆固醇 ====== ====== == 总胆固醇 == 总胆固醇 (TC)，顾名思义，是三种主要脂蛋白（HDL、LDL 和 VLDL）中的总胆固醇含量。测量 TC 的信息价值受到质疑；有人声称它太不敏感，无法准确反映 LDL-C 等风险因素。2009 年，新兴风险因素合作组织发现，用比率或更具体的脂质测量值（如总胆固醇：HDL-C 比率；非 HDL-C、载脂蛋白 B 和脂蛋白 (a)）取代 TC 和 HDL，不会导致 CVD 风险预测有任何改善。但应该注意的是，该结论与广泛的全民风险评估有关，其中每个测量值都作为独立的生物标志物进行检查（即，在恒定背景下分析时，一种测量值是否比另一种具有更大的预测能力）。但实际上脂蛋白类别与其胆固醇含量之间的联系可能有所不同（不一致）。关于这一点的细微差别将在下文的 LDL-C、ApoB 和 Lp(a) 部分中进一步详细讨论。因此，在人口层面，TC 仍然具有作为临床测量指标的价值，可以纳入长期心血管疾病风险评估，例如欧洲动脉粥样硬化协会推荐的系统冠状动脉风险评估 [SCORE]。添加更多脂蛋白颗粒可以进一步提高预测风险的准确性（我们将在后面讨论）。自 Framingham 发表开创性论文以来，人们一直在讨论的一个争议点是，在 Framingham 队列中，高达 35% 的 CHD 发病率发生在总胆固醇水平低于5.2mmol/L（<200mg/dL）的受试者中。然而，在 TC 水平“正常”的个体中也可能发生 CHD 发病率这一事实不应被理解为 TC 与 CHD 之间的关系完全无效或无用。首先，如下图所示，随着 TC 水平的上升，风险呈指数级增长，从 TC 水平 5mmol/L 上升到 7.8mmol/L（200 到 300mg/dL），风险增长了四倍。其次，更重要的是，即使 TC 评分 <5.2mmol/L (200mg/L)，LDL-C 水平也很有可能 >3mmol/L (116mg/dL)，这足以在 20-40 年内导致动脉粥样硬化（将在下文的 LDL 部分讨论）。这是一个关键因素，因为这表明，并且他汀类药物干预已证实的事实是，TC 的“正常”定义（<5.2mmol/L 或 200mg/dL）意味着风险仅在该点以上才会增加。然而，针对降低胆固醇的干预措施表明，动脉粥样硬化仍可能在目前定义为 TC 正常的范围内发展。因此，尽管 TC 作为完全量化 CHD 风险的手段可能存在一定程度的不敏感性，但 TC 仍然是用于评估 CHD/CVD 风险的潜在有效指标，尤其是在人口层面。从汇聚的证据来看，血液 TC 水平与 CHD/CVD 死亡率之间的线性、分级关联显而易见。在这方面特别值得注意的是，仍然过着传统“狩猎采集”生活方式且没有动脉粥样硬化 CVD 证据的人群通常表现出 TC 水平 <3.1mmol/L (120mg/dL)。 ====== ====== == 乳糜微粒和VLDL == 如前所述，乳糜微粒和大型 VLDL（>75nm）的直径大小使得这些脂蛋白太大而无法穿透动脉。因此，这种大小的脂蛋白本身不具有致动脉粥样硬化作用。然而，这些脂蛋白携带的甘油三酯逐渐分解会产生“残留脂蛋白”，这些残留脂蛋白是能够穿透动脉的较小颗粒。由于乳糜微粒和大型 VLDL 主要含有甘油三酯（分别为 86% 和 55%），这些甘油三酯的分解会减小它们的粒径并增加胆固醇的相对成分。这些富含胆固醇的乳糜微粒具有致动脉粥样硬化作用，较小的 VLDL 和 IDL 颗粒也是如此。这些残留颗粒在混合性高胆固醇血症中普遍存在，其中 TC 水平升高，甘油三酯也升高在 2-10mmol/L（176-880mg/dL）范围内，导致乳糜微粒残留和富含甘油三酯的 VLDL 和 IDL 增加。 ====== ====== == 甘油三酯 == 历史上，高循环甘油三酯 (TG) 一直被认为是 CVD 的独立风险因素。然而，在调整非高密度脂蛋白胆固醇（其公式为 TC 减去高密度脂蛋白胆固醇，剩余值代表所有促动脉粥样硬化脂蛋白的胆固醇含量）后，这种关联被证明为零。家族性乳糜微粒血症 (FC) 是一种疾病，患者缺乏分解甘油三酯的 LPL 酶，这种疾病表明甘油三酯本身没有直接作用。尽管患有 FC 的患者的乳糜微粒和大 VLDL 中携带的甘油三酯显著升高，但由于这些大脂蛋白无法穿透动脉，因此不会出现动脉粥样硬化（与 FC 相关的主要不良健康后果是胰腺炎）。将药物降低甘油三酯的效果与降低 LDL-C 的效果进行比较，结果表明，当以非高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 的降低来评估时，对减少心血管事件的效果是相同的。综合考虑这些证据，似乎循环甘油三酯作为心血管疾病的风险实际上可能在某种程度上代表了所有富含动脉粥样硬化甘油三酯的脂蛋白，这些脂蛋白可以通过非高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 来估计，而不是甘油三酯本身才是问题所在。考虑到有人认为低甘油三酸酯 (<2mmol/L;176mg/dL) 意味着脂质谱“良好”，即使在 LDL-C（或 LDL-P）升高的情况下也是如此，因此低估了 LDL-C/LDL-P 升高的影响，这一点很重要。然而，必须强调的是，即使在低甘油三酸酯的情况下，动脉粥样硬化脂蛋白水平升高仍足以引起动脉粥样硬化。在这种情况下，残留脂蛋白的动脉粥样硬化作用较小，但 LDL、VLDL 和 IDL 仍然具有促动脉粥样硬化作用。 ====== ====== == LDL-C和LDL-P == 首先，需要区分两个经常被错误地互换使用的术语（和标记）： - 低密度脂蛋白：表示为 LDL（或将这些颗粒的计数表示为 LDL-P） - 低密度脂蛋白胆固醇：表示为LDL-C 正如名称所示，它们之间的区别在于 LDL 指的是脂蛋白颗粒本身，而 LDL-C 指的是这些 LDL 颗粒内的胆固醇含量。在标准血脂检查中，常规测量的是 LDL-C。可以测量 LDL 颗粒 (LDL-P) 的数量，尽管这种测试目前并不常见。与直接测量 LDL-P 相比，更常见的是测量血浆载脂蛋白 B (apoB) 水平来估计 LDL 颗粒浓度。然而，由于载脂蛋白 B 不仅附着在 LDL 上，还附着在乳糜微粒、VLDL 和 IDL 颗粒上，因此 apoB 测量会评估所有这些颗粒的总数。正如后面将要讨论的那样，在大多数情况下，LDL-C 和 ApoB 或 LDL-C 和 LDL-P 之间存在一致性（意味着它们相互成比例；例如，高 LDL-C 意味着高 LDL-P）。然而，对于某些人来说，这些测量值之间会存在不一致。这种不一致可能解释了为什么数据一直显示apoB（和 LDL-P）与 CVD 的关联性比 LDL-C 更强。一系列证据已全面证实 LDL-C 在人类动脉粥样硬化发展中的因果作用。这些证据包括： * 超过 200 项前瞻性队列研究 * 共有两百万参与者的随机对照临床干预试验 * 2000 万人年的随访，期间发生了超过 150,000 起心血管事件 * 关于终生 LDL-C 暴露升高或降低的遗传倾向的孟德尔随机化研究* *点击下面的按钮查看侧边栏上的梅德尔随机化研究这种风险的一个特别重要的方面是，它不仅与 LDL-C 升高的程度有关，还与暴露时间有关。因此，LDL-C 在驱动动脉粥样硬化方面的作用是生命周期内累积的、综合的暴露。这一事实解释了为什么老年人群（70-89 岁）降低胆固醇的干预措施的相对风险降低幅度明显小于生命早期（40-49 岁）干预措施的风险降低幅度。家族性高胆固醇血症 (FH) 的证据本身就足以证明 LDL-C 与动脉粥样硬化之间存在因果关系。FH 是一种遗传性疾病，患者体内的 LDL 受体功能丧失，而 LDL 受体负责将胆固醇从 LDL 吸收到细胞中并排出血液循环。随着这种功能的丧失，LDL-C 水平呈指数级升高，导致过早发生动脉粥样硬化，如果不及时治疗，还会导致早期 CHD 死亡。FH 提供的证据表明，从生命早期开始接触 LDL-C 会导致动脉粥样硬化，其程度与接触的程度有关。相反，有多种基因多态性会导致 LDL-C 水平在生命周期内降低。孟德尔随机化研究表明，不同基因多态性导致的终生 CHD/CVD 风险降低与它们降低 LDL-C 水平的幅度有关。以 1mmol/L（38.7mg/dL）降低 LDL-C 水平为基础分析每种多态性表明，每降低一个单位 CHD 风险就会降低 54.5%。不同的多态性与不同程度的 LDL-C 水平降低相关。例如，具有 NPC1L1 基因多态性的个体的 LDL-C 水平平均降低 0.06mmol/L（2.4mg/dL），而同时具有 NPC1L1 和 HMGCR 多态性的个体的 LDL-C 水平平均降低 0.15mmol/L（5.8mg/dL）。为了量化接触较低 LDL-C 对 CHD 风险的影响，可以根据 LDL-C 的标准化单位测量值分析这些不同的多态性；这种分析表明，每降低 0.25 mmol/L（9.7 mg/dL），CHD 风险就会降低 18% 左右。与风险是 LDL-C 水平和接触持续时间的累积暴露的概念相一致，早期接触较低 LDL 所降低的 CHD 风险远远大于晚年通过他汀类药物干预降低 LDL-C 水平所降低的 CHD 风险。在评估与 LDL-C 相关的风险时，有时会提到LDL-C 估算值（根据 TC 和 HDL 测量值）与 LDL-C 直接测量值之间的潜在差异。在大多数情况下，对于一般人群，直接测量的 LDL-C 和估算的 LDL-C 是高度相关的。但也有例外，尤其是高 TG 时，LDL-C 的计算可能会低估 LDL-C 的实际浓度。此外，在代谢综合征、糖尿病和中心腹部肥胖中，相关性可能会较弱，因为在这些情况下 LDL 可能会重塑为更小、更致密的亚颗粒（下文将进一步讨论）。最后，值得澄清的是，人们普遍认为只有较小、致密的 LDL-C 颗粒才会导致动脉粥样硬化。这种说法是错误的，它没有考虑到较大或较小 LDL-C 颗粒中胆固醇的富集程度；较大的颗粒会携带更多的胆固醇，而较小的颗粒会比较大的颗粒缺乏胆固醇。因此，如果动脉壁内滞留着大量较小的颗粒，由于每个颗粒的胆固醇含量较低，因此沉积的胆固醇量与数量较少但每个颗粒胆固醇含量较高的较大颗粒相似。最终，所有 LDL-C 颗粒无论大小都同样会导致动脉粥样硬化。 ====== ====== == 测量什么？：比较 LDL-C、ApoB、LDL-P 和非 HDL-C == 让我们重新回顾一下此声明中先前提到的两点： - LDL-P 是循环中的 LDL 颗粒数量，而 LDL-C 是衡量这些颗粒内胆固醇含量的指标。 - 所有脂蛋白周围都包裹着一种蛋白质结构，称为载脂蛋白。载脂蛋白有多种类型（和亚型）。然而，每种致动脉粥样硬化的脂蛋白（LDL、Lp(a)、IDL、VLDL 和 CM）都附着有载脂蛋白 B (apoB)。因此，ApoB 可以衡量所有此类致动脉粥样硬化脂蛋白的实际颗粒数量。在 2009 年对脂蛋白和 CVD 风险预测的评估中，新兴风险因素合作组织发现 ApoB 水平与非 HDL-C 密切相关。非 HDL-C 和 ApoB 之间的一个重要区别是，非 HDL-C 衡量所有动脉粥样硬化脂蛋白中的胆固醇浓度（即除 HDL 外所有脂蛋白中所含的胆固醇），而 ApoB 衡量脂蛋白颗粒的数量。这反映了 LDL-C 和 LDL-P 之间的区别。当 ApoB 颗粒含有平均胆固醇含量时，ApoB 可能与非 HDL-C（和 LDL-C）密切相关。然而，当 ApoB 耗尽或富含胆固醇时，ApoB、LDL-C 和非 HDL-C 的值之间就会出现*不一致 *。在这种情况下，直接测量 ApoB 比 LDL-C 或非 HDL-C 更能预测冠状动脉钙化 (CAC) 和 CVD 风险。在队列研究中，这种不一致似乎存在的人群子集（因此 ApoB 提供了更强的预测风险）在 10-20% 的范围内（见下图）。然而，无论是否存在不一致，ApoB 都可以直接测量循环中致动脉粥样硬化脂蛋白的数量。因此，2019 年欧洲动脉粥样硬化协会指南建议在理想情况下直接测量 ApoB。这不应被解释为否定 LDL-C 和非 HDL-C 计算等“传统”测量方法的临床效用，而是 ApoB 的出现为更精确的风险评估提供了额外的工具。事实上，EAS 共识建议仍然将 LDL-C 列为降脂治疗的主要目标。 ====== ====== == Lp(a) 和 PCSK9 抑制剂 == Lp(a) 的作用更难以完全阐明，因为针对降低 Lp(a) 水平的干预措施未能显示出比降低致动脉粥样硬化脂蛋白相关的风险降低幅度更大的效果，尽管较高的 Lp(a) 与风险增加相关。在这方面，孟德尔随机化研究表明，终生接触高水平的 Lp(a) 与 CVD 风险有因果关系。PCSK9 抑制剂的出现提供了对 Lp(a) 的进一步了解，这种抑制剂可抑制调节血液胆固醇水平的肝脏蛋白，可显著降低 Lp(a) 25-30%。在 PCSK9 抑制剂 evolocumab 的 FOURIER 试验中，基线 Lp(a) 水平最高的参与者的 CVD 风险最高，这与 LDL-C 水平无关。基线 Lp(a) 水平最高的参与者的风险降低幅度最大。风险降低幅度最大的是 LDL-C 和 Lp(a) 水平最低的参与者。因此，PCSK9 抑制剂可能成为一种新兴的治疗干预手段，可降低基线 Lp(a) 水平较高的患者的 CVD 风险。 ====== ====== == HDL-C之谜 == 在流行病学中，高 HDL 水平与较低的 CHD/CVD 风险相关，这一观察结果引起了人们对有意提高 HDL 以降低风险的潜力的兴趣。然而，针对提高 HDL-C 的干预措施并没有发现对降低 CHD/CVD 风险有益。为提高 LDL-C 水平的饮食习惯辩护的另一个方面是，HDL-C 水平通常同时升高；这被认为是积极的，意味着 LDL-C 的增加并不令人担忧。然而，在这方面似乎有必要谨慎行事。有新证据表明，实际上，HDL-C 会跟踪 LDL-C。因此，在这种情况下，HDL-C 的增加是对 LDL-C 增加的补偿反应，但鉴于上述因果关系，LDL-C 的增加仍然是令人担忧的。目前，直接干预或孟德尔随机化研究不支持提高 HDL-C 水平对降低风险有益的观察结果。这与 LDL-C 在动脉粥样硬化和 CHD/CVD 中的因果作用形成鲜明对比。目前，考虑 HDL-C 的主要好处似乎不是将其作为治疗目标，而是将其作为整体风险评估过程的一个宝贵要素。 ====== ====== == 脂蛋白重塑 == 回想一下，脂蛋白的密度是其脂质和蛋白质组成的函数： * 密度增加=蛋白质含量增加，脂质含量减少 * 密度降低=蛋白质含量降低、脂质含量增加因此，脂蛋白随着其容纳脂质的能力降低而变小，而其密度随着其蛋白质含量的增加而增加（脂质储存减少）。如前所述，HDL-C 能够将胆固醇转移到 VLDL 和乳糜微粒，以换取等量的甘油三酯（该过程由胆固醇酯转移蛋白介导）。这使 VLDL 能够将胆固醇转移到肝脏。但是，当循环甘油三酸酯增加到一定水平（阈值为 1.5-1.6nM）以上时，这种正常的交换就会受损，导致 VLDL 超载 HDL 和 LDL，导致甘油三酸酯过多。从 HDL 颗粒中去除这些甘油三酸酯的过程会导致 HDL 重塑为小而致密的亚颗粒。这些小而致密的亚颗粒在肝脏中迅速分解代谢，导致循环 HDL 水平降低。 LDL 还会重塑为更小、更致密的亚颗粒，这些亚颗粒不易被 LDL 受体识别，从而导致其在血液循环中停留的时间延长，并增加致动脉粥样硬化的可能性（因为致动脉粥样硬化脂蛋白在血液循环中停留的时间越长，其进入动脉壁的可能性就越大）。其结果呈现出一组明显的特征： - 血液中LDL-C水平偏高 - 较高小而密的 LDL 亚颗粒 - 低 HDL-C 水平 - 高循环甘油三酸酯这些特征统称为 “致动脉粥样硬化脂蛋白表型”（ALP）。这种表型在 2 型糖尿病患者中尤为普遍，可能是该人群 CVD 风险显著增加的原因之一（还有餐后高血糖）。ALP 在代谢综合征中也很常见，尤其是内脏脂肪库增加的患者。关于脂蛋白重塑的最后一点是，它也常常被用来构建这样一种说法：LDL-C 本身并不是主要风险，而主要元凶是小而密的 LDL 亚颗粒。虽然毫无疑问重塑的 LDL 亚颗粒具有高度致动脉粥样硬化性，但并非所有有 CHD/CVD 风险的人都会出现这种情况。鉴于 LDL 颗粒在动脉粥样硬化发展中的致病作用，LDL-C 本身仍然是 CHD/CVD 的已知风险因素。 ====== ====== === 结论 === - VLDL、IDL、LDL 和 Lp(a) 均可被视为促动脉粥样硬化颗粒。 - 大量多重证据已证实 LDL 在动脉粥样硬化和 CHD/CVD 进展中起着因果作用，这已不再只是假设，而是一个事实。 - 大众和科学文献中都出现了很多框架来减轻 LDL-C 的作用，特别是“低甘油三酸酯、高 LDL-C 和高 HDL-C”表型。然而，即使在低甘油三酸酯（和/或高 HDL-C）的情况下，动脉粥样硬化脂蛋白负荷升高仍足以引起动脉粥样硬化。 - 虽然流行病学已证明高 HDL-C 水平具有保护作用，但直接干预提高 HDL-C 水平的治疗益处证据仍然不足。目前，HDL-C 的价值可能在于其在总体风险预测中的功能。 - 虽然高甘油三酸酯与 CHD/CVD 有很强的关联性，但一旦调整非高密度脂蛋白，这种关联性就不明显了，这表明，事实上，富含甘油三酸酯的脂蛋白才是导致动脉粥样硬化的。FC 的证据支持了这一点，其中单独的非常高的甘油三酸酯不会导致动脉粥样硬化，这是因为乳糜微粒的大小和大的 VLDL 无法穿透动脉。 - 残留脂蛋白值得关注，在高TC和高TG的情况下，乳糜微粒和VLDL残留物可能显著增加。残留脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用仍有待充分阐明。转到本系列中的下一个语句 == 使用的缩写 == CVD = 心血管疾病 CHD = 冠心病 SFA = 饱和脂肪 PUFA = 多不饱和脂肪 MUFA = 单不饱和脂肪 TFA = 反式脂肪 CHO = 碳水化合物 TC = 总胆固醇 CM = 乳糜微粒 CMr = 乳糜微粒残余 VLDL = 极低密度脂蛋白 IDL = 中密度脂蛋白 LDL = 低密度脂蛋白 HDL = 高密度脂蛋白 Lp(a) = 脂蛋白(a) == 对本声明有疑问？作者：ALAN FLANAGAN - [email protected] 编辑：DANNY LENNON - [email protected] == https://sigmanutrition.com/lipids/ == 关键问题：饮食如何影响血脂？ == ===== ===== === 简介与背景 === 在研究饮食对健康结果的影响时，了解不同饮食成分的替代效应非常重要。在营养学中，替代或替换是一个至关重要的概念，因为营养素对健康产生积极或有害影响的问题总是会面临这样的回答：“与什么相比？” 这种比较可以采取比较营养素摄入量高水平与低水平（占总能量的百分比）的形式；并且在每种情况下，比较其在饮食中取代的物质的效果。例如，如果饮食中 40% 的总热量来自膳食脂肪，而不是 30%，那么加入额外的膳食脂肪（以及含有脂肪的食物）是以牺牲其他可能构成该能量的营养素/食物为代价的。因此，在考虑某种营养素的影响时，我们必须问：“饮食中可能缺少哪些食物和营养素？” 当我们考虑饮食对心血管疾病（CVD）和冠心病（CHD）的影响的证据时，我们将更详细地研究这些问题，但现在，当我们开始探索饮食对血脂的影响时，这是一个需要牢记的重要因素。然而，严格控制的代谢病房研究已经深入了解了特定饮食成分（无需任何替代，即单变量效应）对血脂的影响。因此，在本声明中，我们将具体探讨以下因素的影响： - 膳食胆固醇 - 饱和脂肪 - 单不饱和脂肪 - 多不饱和脂肪 - 糖类提醒一下，我们在之前的声明中解释了如何通过大量、相互融合的证据，将 LDL 在动脉粥样硬化和 CHD/CVD 进展中的因果作用确立为事实，而非假设。此外，我们还讨论了 LDL-C 在驱动动脉粥样硬化中的作用是生命周期中累积的、综合的暴露。虽然动脉粥样硬化（含 ApoB）脂蛋白的数量是致病因素，但 LDL-C 和非 HDL-C 都是很强的风险因素，可以准确预测大多数人的风险。因此，让我们来探讨一下各种营养素如何影响这些标记物。 ===== ===== === 膳食胆固醇 === 对于许多人来说，如果我们要研究饮食的哪些方面可能会影响血脂（包括血液胆固醇水平），那么研究食物中的胆固醇含量似乎是合乎逻辑的。当然，过去人们强调避免食用高胆固醇食物。然而，最近你可能听到过反对这一观点的说法，大意是“饮食中的胆固醇对血液胆固醇水平没有影响”。虽然（正如我们将在下面讨论的）饮食中的胆固醇不一定是需要担心的目标，但说它对血液胆固醇绝对没有影响在技术上并不完全正确。饮食中的胆固醇会影响血液胆固醇水平。然而，我们需要考虑： - 效果的大小 - 与其他调节血脂的饮食成分的相互关系对代谢病房研究的荟萃分析模拟了饮食变化的影响，表明饮食胆固醇对血液胆固醇水平仅有适度影响。而且这种影响低于饱和脂肪（SFA）、多不饱和脂肪（PUFA）和单不饱和脂肪（MUFA）的影响。在严格控制的喂养研究中，饮食中胆固醇减少 200 毫克（340 毫克/天至 140 毫克/天）仅会导致血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）平均降低 0.11 mmol/L（4.24 毫克/分升）。作为背景，当前欧洲动脉粥样硬化协会 2019 年治疗血脂异常的指南建议将 LDL-C 水平达到 <2.6 mmol/L（100 毫克/分升），这可能需要某些人降低超过 1.8 mmol/L（70 毫克/分升）。减少饮食胆固醇带来的血液胆固醇净减少量还未考虑其他饮食调整带来的变化量，而其他饮食调整的影响要大得多。例如，饱和脂肪含量高的食物也含有高水平的饮食胆固醇，因此用多不饱和脂肪酸替代 5% 的饱和脂肪酸热量也会导致饮食胆固醇净减少。因此，用不饱和脂肪或复合碳水化合物替代饱和脂肪对降低血液胆固醇水平的影响是降低饮食胆固醇的两倍多。因此，膳食胆固醇对血液胆固醇水平的影响取决于膳食胆固醇水平与膳食中饱和脂肪水平的关系。从受控喂养研究中可以明显看出，这一事实也与模拟饮食对血脂影响的预测方程相一致。两项受控研究证明了这一点。第一项是代谢病房研究，检查了四种饮食的效果： - 低胆固醇、高饱和脂肪酸 (SFA)饮食 - 低胆固醇、高PUFA 的饮食 - 富含膳食胆固醇和饱和脂肪酸 (SFA) 的饮食 - 富含胆固醇和多不饱和脂肪酸的饮食因此，膳食中多不饱和脂肪与饱和脂肪（P：S）的比例不同，基础膳食含有300mg膳食胆固醇。高胆固醇膳食每天添加750mg或1500mg膳食胆固醇，结果发现在低PUFA、高SFA膳食（即P：S比例最低）中，两种水平的添加膳食胆固醇均显著升高血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。相反，在高PUFA/低SFA组中，添加高达1500mg膳食胆固醇对血脂无明显影响。第二项研究是一项对照干预，研究了在高 SFA（60g/d）或 PUFA 饮食的情况下，饮食胆固醇是否对血脂有附加作用。高胆固醇饮食中添加的胆固醇为 630mg/d，高胆固醇/高 SFA 饮食在六周内使总胆固醇从 164mg/dL（4.2mmol/L）显著增加到 193mg/dL（5.0mmol/L），并使 LDL-C 增加 25.4mg/dL（0.65mmol/L），再次凸显了饮食胆固醇与饱和脂肪之间的关系。重要的是要记住，这些对血液胆固醇的影响最终必须与膳食饱和脂肪对血脂的影响结合起来进行评估，因为两者的膳食摄入量是高度相关的。事实上，如果不包括膳食胆固醇，就无法确定代谢病房研究的预测方程中膳食饱和脂肪对血脂的真正影响。虽然膳食胆固醇的生物学效应并不良性，但在低饱和脂肪摄入量（和高 P：S 比率）的情况下，膳食胆固醇对血脂的影响非常小，仅通过降低膳食胆固醇就能降低血脂的幅度也非常小。然而，膳食中胆固醇和饱和脂肪的摄入量之间存在相关性，严格控制的喂养试验表明，当同时摄入高饱和脂肪时，高膳食胆固醇对血脂有附加作用。这与过去 70 年来进行的数百项代谢病房研究中建立的预测方程一致。 ===== ===== === 饱和脂肪 === 如上所述，饱和动物脂肪的摄入对血脂的影响最为明显。代谢病房研究中的 SFA 单变量分析（即单独评估 SFA 对血脂的影响）表明，SFA 在代谢病房研究中具有最显著的血脂升高作用。然而，替代分析更适用于饮食，用PUFA 替代 5% 能量的 SFA 等热量替代可最大程度地降低血脂，代谢病房研究的荟萃分析表明总胆固醇降低了 14.9mg/dL（0.38mmol/L）。图片 2：Clarke 等人，BMJ，1997 年 1 月 11 日； 314(7074)：112–117 早期代谢病房研究比较了动物脂肪和植物脂肪，结果表明膳食脂肪酸的饱和度是决定血脂水平的重要因素。第一项稳健的代谢病房喂养研究比较了植物脂肪和动物脂肪对血脂的影响，发现虽然植物脂肪可显著降低血液胆固醇水平，但用动物脂肪代替植物脂肪会导致血脂升高。让患者恢复高植物脂肪饮食可再次降低血液胆固醇浓度。进一步的四个月代谢病房研究表明，当用植物脂肪代替动物脂肪时，血脂降低了 20%。另一项对照喂养研究比较了习惯食用低脂肪、低胆固醇饮食的受试者与两名患有冠心病 (CHD) 的男子，结果发现，以受控量喂养 50 克黄油、牛脂和牛肉等动物脂肪作为背景饮食会导致血脂显著增加，而当橄榄油占总热量的 60% 时则不会出现这种现象。在背景饮食中添加 100 克来自植物油的不饱和脂肪来源的额外脂肪会显著降低血液胆固醇水平，而去除额外的不饱和脂肪后就会出现相反的情况。Beveridge等人在 1955 年的一项代谢病房研究中比较了植物脂肪和动物脂肪，并添加了不同水平的胆固醇，发现含有 58.5% 热量来自动物脂肪（黄油）的饮食会显著增加血脂，而喂养植物脂肪则会导致血脂明显降低。重要的是，对于大部分对脂质假说（高血胆固醇水平、动脉粥样硬化和心脏病之间因果关系的科学理论）的批评，这些早期的代谢病房研究已经证实了两个事实： - 不同脂肪的升脂作用在很大程度上与膳食胆固醇无关。 - P：S比率是脂肪成分对血脂影响的根本决定因素。 然而，早期研究表明，即使在同一类脂肪亚型中，并非所有脂肪来源对血脂的影响都相同，而且不同的高饱和脂肪含量食物（如椰子和牛奶）也被证明会不同程度地增加血脂。事实上，某些质疑脂质假说的研究人员是在使用全脂牛奶进行实验的基础上这样做的。虽然当时没有意识到这一事实，但目前的文献表明，全脂牛奶来源的乳脂对血脂的影响并不明确；几项研究发现，在相同饱和脂肪水平下，黄油比奶酪具有更显著的升脂作用。这可能与它们的奇数链长度* （特别是 C15:0 和 C17:0）以及“乳脂肪球膜”的存在有关，乳脂肪球膜可能通过下调肝脏中的胆固醇合成发挥保护作用。 *侧栏：脂肪酸类型- 点击下面的按钮查看详细说明事实上，控制性喂养研究的荟萃分析表明，偶数链 C12:0、C14:0 和 C16:0 饱和脂肪酸的增脂效果最显著，而 C18:0 的影响较小。然而，通过单个脂肪酸的视角来审视这个问题过于简单化，无法反映食物是营养的基本单位这一事实。SFA 是饮食对血脂影响预测方程中最重要的贡献者，也是血脂水平升高的最强预测因子。这种影响的程度，无论是正面的还是负面的，都将由其他饮食成分（尤其是 PUFA）的替代效应决定。 ===== ===== === 单不饱和脂肪 === 单不饱和脂肪酸 (MUFA) 的作用历来更难以充分阐明，因为许多研究使用广义的比较术语，即“动物”脂肪与“植物”脂肪，而实际上 MUFA 存在于这两种来源中。这种关系在早期代谢病房喂养研究中很明显，这些研究考察了膳食脂肪酸对血脂的影响，其中 MUFA 对血脂几乎没有独立影响；然而，MUFA 水平的变化与 SFA 的变化相关。因此，增加一种来源的能量也可能同时增加另一种来源的能量。然而，对 248 项代谢病房研究的荟萃分析未能发现 MUFA 与 SFA 或 PUFA 之间的相关性，也没有发现 MUFA 对血脂的独立影响。 Clark 等人对 395 项代谢病房研究的荟萃分析在单变量分析中证实了缺乏独立效应（上图 2）。然而，模拟 5% SFA 等热量替代效应的多变量分析表明高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 增加，总胆固醇 (TC) 略有下降。 弄清 MUFA 的影响的难度再次是一个相对问题；与其他饮食成分相比，MUFA 摄入量之间的关系有何影响？等热量替代的效果如何？在对60 项对照干预喂养研究进行的荟萃分析中，Mensink 等人证明了将 MUFA 与碳水化合物进行比较时，LDL 具有适度降低效果。Clark 的荟萃分析表明，当 MUFA 取代 SFA 时，TC 会适度降低。使用 TC：HDL 比率作为替代结果可能会掩盖 MUFA本身的影响。MUFA 提高 HDL-C 的程度比 PUFA 更大，但 PUFA 降低 LDL-C 的程度比 MUFA 更大。因此，当 MUFA 或 PUFA 取代饱和脂肪时，对 TC：HDL 比率的影响是可比的。然而，虽然 Mensink 等人的荟萃分析以 TC：HDL 比率作为更敏感的风险预测指标为基础，但最近的分析，特别是来自新兴风险因素合作组织的分析发现，TC：HDL 比率并不能提供任何更好的 CVD/CHD 风险预测标志物。 MUFA 对血脂的有利影响可能在于其相对于 SFA 的增加幅度。Cao等人对控制喂养研究进行了荟萃分析，比较了中等脂肪饮食和低脂肪饮食，其中总脂肪的差异源于 MUFA 的增加（分别为 23.6% 和 11.4%），而 SFA 和 PUFA 相对稳定。与低脂肪（即低 MUFA）饮食相比，较高的 MUFA 摄入量导致 HDL 平均增加 2.28mg/dL（0.05mmol/L）。甘油三酯也显著降低。总体而言，控制喂养研究的数据表明，MUFA 的主要作用是增加或维持 HDL-C 水平，同时具有适度的降低 LDL 的作用。增加 HDL-C 和改善整体脂质状况的程度似乎取决于 MUFA 以牺牲 SFA 为代价增加的程度，以及提供饮食中 MUFA 的食物来源。 ===== ===== === 多不饱和脂肪 === 由于 PUFA、SFA、MUFA 和血脂之间存在明显的关系，PUFA 的许多影响已经在一定程度上得到了强调。大量证据（包括 PUFA 对血脂的单独影响和用 PUFA 等热量替代 SFA 的能量）明确表明，PUFA 对降低 LDL 胆固醇、甘油三酯和整体血脂水平具有最大的影响。人们早已认识到 PUFA 对血脂的影响程度与 SFA 相关。多不饱和脂肪与饱和脂肪的比率（“P:S 比率”）是根据 20 世纪 50 年代的代谢病房研究确定的，反映出降低血脂的最大幅度发生在 SFA 减少和 PUFA 同时增加的情况下。Kinsell等人和Ahrens等人进行的代谢病房研究表明，交替用植物脂肪替代动物脂肪会导致血脂显著增加，然后分别降低。Keys等人进行的受控喂养研究，在 9-44% 的膳食脂肪范围内控制膳食脂肪组成，建立了“Keys 方程”，该方程基于 SFA 使血脂增加的量是 PUFA 降低的量的两倍。该方程仍然有效，支持P:S 比率是人类血脂水平的主要决定因素。 20 世纪 50 年代，人们发现工业氢化过程将 PUFA 的化学组成从顺式变为反式*，形成了反式脂肪酸 (TFA)。人们还发现 TFA 增加血清脂质的程度与 SFA 相同。在这方面，随后质疑 PUFA 优于 SFA 的有益作用的著名研究，尤其是悉尼饮食-心脏研究，被这样一个事实所困扰：名义上基于 PUFA 的干预措施实际上含有氢化反式*PUFA，因此对血脂和 CHD 风险产生不利影响。早期代谢病房研究的证据表明，PUFA 和 P:S 比率在确定人类血脂反应方面具有重要意义，这已得到大量 248 和 395 项代谢病房研究的证实，这些研究已纳入各自的荟萃分析。此外，随机对照试验的综合证据也支持了这一观点，这些证据支持富含 PUFA 的饮食比富含 SFA（18-20%）的饮食具有更低的血液胆固醇水平。Mozaffarian 等人在一项对照喂养研究的荟萃分析中证明，用 5% PUFA 替代 5% 的 SFA 能量的等热量饮食可使 LDL 胆固醇降低 10mg/dL（0.25mmol/L），TC 平均降低 29mg/dL（0.75mmol/L），相当于 TC 每降低 18mg/dL（0.46mmol/L），心脏病风险降低 12%。 ===== ===== === 糖类 === 与膳食脂肪类似，碳水化合物对血脂的影响取决于其类型和食物来源。一般而言，与用饱和脂肪替代不饱和脂肪所带来的益处相比，碳水化合物对血脂的影响是中性的。膳食纤维是碳水化合物中调节血脂作用最明显的。可溶性纤维和β-葡聚糖（常见于燕麦、大麦和豆类）具有最强的降脂作用，平均可降低 3-5% 的 LDL-C，每天摄入 5-17.5 克纤维可降低 4-17%。需要注意的是，效果的大小因纤维类型和剂量而异，但总体而言，摄入量与 LDL-C 降低幅度之间存在线性关系。 Clark 等人在综合代谢病房研究荟萃分析中研究了“复合碳水化合物”这一大类。研究发现，用复合碳水化合物替代 10% 的饱和脂肪酸等热量能量可使血脂降低 20.07mg/dL (0.52mmol/L)。然而，用不饱和脂肪 (MUFA + PUFA) 替代饱和脂肪酸等热量能量的降脂效果是用复合碳水化合物替代的三倍。高碳水化合物饮食的常见影响是空腹甘油三酯 (TG) 相对于其他膳食脂肪增加。这经常被误解为不良影响。然而，在降低 LDL-C 浓度的高纤维碳水化合物饮食的背景下，这是一个错误的说法。高 TG（176 至 880 mg/dL）是伴随高 LDL-C 的背景下的一个问题，因为动脉粥样硬化负荷包括 LDL 中的胆固醇、极低密度脂蛋白 (VLDL)、中密度脂蛋白 (IDL) 和乳糜微粒 (CM) 残留物。然而，家族性乳糜微粒血症的证据表明， 在低 LDL-C 的情况下，单独的高 TG本身并不致动脉粥样硬化，因为胆固醇主要在 CM 和大型 VLDL 中运输，这些脂蛋白太大而无法穿透内壁细胞层。相反，在 LDL-C 升高的情况下，TG 较低（<176mg/dL）的情况下，主要的致动脉粥样硬化脂蛋白是 LDL-C。因此，认为“高 LDL-C 但 TG 也低”的表型不致动脉粥样硬化是误导性的。摄入添加/游离糖可能会对血脂产生有害影响，导致所谓的“致动脉粥样硬化脂蛋白表型”：高血液 LDL-C、低 HDL-C、高循环甘油三酯 (TG)，以及 LDL 重塑为小而密的脂蛋白亚颗粒。这可能是由于从头脂肪生成引起的肝脏 TG 合成升高，导致 VLDL 过量产生和肝脏胰岛素抵抗，并导致循环脂质升高和清除受损的循环。控制喂养研究表明游离糖对血脂有明显的不利影响。虽然许多这些研究都是机械性的，使用的剂量不能反映习惯性摄入量，但 Livesey 和 Taylor 证明 50 克单糖果糖可能会对餐后血脂产生不利影响。然而，目前大多数证据表明，添加糖对血脂有间接影响，这是由能量过剩导致内脏脂肪增加和肝脏脂肪堆积所介导的。未来的研究可能会更有参考价值，重点关注餐后时期，以量化饮食对血脂的影响。 ===== ===== === 结论 === 全部证据都支持用不饱和脂肪替代SFA来改善血脂状况，理由如下： - MUFA 可增加或维持 HDL 水平 - PUFA 降低 LDL - MUFA 和 PUFA 均可降低甘油三酸酯（后者的效果比前者更显著）有力的证据表明，摄入来自复合碳水化合物的高膳食纤维具有有益作用，而简单的添加糖会对血脂产生有害影响，尤其会导致肝脏脂肪增加。因此，为了实现有利于心血管和代谢健康的血脂状况，累积的证据支持以下组合：**