线粒体和死亡率：
饮食、运动和药物，损害或修复呼吸代谢
主要思想和背景
乳酸和二氧化碳有相反的作用。
剧烈运动会以累积的方式损害细胞，从而削弱代谢。有明确的证据表明，糖酵解（从葡萄糖产生乳酸）具有毒性作用，会抑制呼吸并杀死细胞。在五分钟内，运动会降低氧化葡萄糖的酶的活性。糖尿病、阿茨海默症和一般衰老都与乳酸产生增加和累积代谢（线粒体）损伤有关。
糖酵解的产物乳酸和丙酮酸抑制葡萄糖的氧化。
适应缺氧或二氧化碳增多会限制乳酸的形成。适应状态下，肌肉的效率提高 50%；葡萄糖在氧化时产生的二氧化碳比脂肪多，因此代谢效率比脂肪高，需要的氧更少。
乳酸性酸中毒通过抑制葡萄糖的氧化来增加脂肪的氧化，进一步抑制葡萄糖的氧化。
雌激素对线粒体有害，孕激素则有益。
孕酮的大脑保护和恢复作用涉及线粒体作用。
甲状腺激素、棕榈酸和光线可激活一种关键的呼吸酶，抑制乳酸的形成。棕榈酸存在于椰子油中，并自然形成于动物组织中。不饱和油具有相反的作用。
心力衰竭、休克和其他与乳酸过多有关的问题可以通过用二氯乙酸毒害糖酵解、减少乳酸的产生、增加葡萄糖的氧化和增加细胞 ATP 浓度来“成功”治疗。甲状腺、维生素 B1、生物素等也有同样的效果。
一些定义
*糖酵解：*葡萄糖转化为乳酸，提供一些可用能量，但比氧化提供的能量少很多倍。 乳酸是由葡萄糖分解为丙酮酸并再还原而产生的，与钙吸收和一氧化氮的产生有关，会消耗能量，导致细胞死亡。 *克拉布特里效应：*过量的葡萄糖会抑制细胞呼吸；过量的葡萄糖会促进细胞对钙的吸收。
*巴斯德效应：*氧抑制糖酵解（发酵）。 *兰德尔效应：*过量脂肪酸抑制葡萄糖的氧化。这会降低代谢效率。雌激素会促进这种效应。
*乳酸林格氏液：*一种盐溶液，用于增加血容量治疗休克；乳酸显然被选为缓冲剂代替碳酸氢盐，这是为了方便，而不是为了生理学。这种溶液有毒，部分原因是含有细菌产生的乳酸，但我们自己的乳酸在浓度较高时也会产生同样的毒性作用，损害线粒体， 雌激素植物毒素会损害线粒体，杀死脑细胞；豆腐与痴呆症有关。 —- 自从在 20 世纪 60 年代末和 70 年代初阅读了瓦尔堡的文献，我自己研究了组织呼吸以来，我一直坚信，瓦尔堡的观点是正确的，他认为线粒体呼吸是细胞分化的控制因素，癌症是基于“呼吸缺陷”而向原始生命形式的回归。哈里·鲁宾对培养细胞的研究扩展了瓦尔堡对癌症过程的描述，表明基因变化仅在细胞转化为癌症后才会发生。 现在人们普遍认识到，线粒体呼吸功能缺陷是肌肉、脑、肝、肾和其他器官疾病的主要因素。普遍的观点认为，线粒体缺陷是由遗传缺陷引起的，这些缺陷是遗传的或后天获得的，并且是不可逆的。 线粒体依赖于核染色体中的一些基因，但也包含一些特定线粒体基因，其突变与各种疾病和衰老有关。虽然这些并不是抗癌机构所关注的“癌症病因”，但对于对瓦尔堡和鲁宾的成就感兴趣的人来说，了解这些线粒体基因的突变是否是呼吸缺陷的原因，或者呼吸缺陷是否导致突变很重要。最近的研究似乎表明，生理问题先于突变，并导致突变。 瓦尔堡认为，线粒体通过聚集在需要能量的地方来支持专门的细胞功能。这个想法有一些有趣的含义。例如，当甲状腺激素的量增加时，或者当生物体适应高海拔时，线粒体的数量就会增加。但在糖尿病等能量不足的状态下，线粒体的数量不会增加。这些至关重要的细胞器是如何增加呼吸和能量的激素以及在高海拔的缺氧条件召唤出来的？在这两种情况下，氧气的供应限制了产生能量的能力。在这两种情况下，组织中的二氧化碳浓度都较高，在一种情况下，是因为甲状腺刺激了二氧化碳的产生，在另一种情况下，是因为霍尔丹效应限制了二氧化碳从肺的流失。 二氧化碳（线粒体的主要产物）是否有助于线粒体的形成？我的答案是“是”，简要解释一下我对线粒体的看法会有所帮助。虽然我毫不犹豫地接受细胞器可以在物种之间交换，并且可以想象线粒体可能来自共生细菌，但我不愿意相信某件事仅仅因为可能发生而发生。例如，弗朗西斯·克里克提出，地球上的生命起源于基因通过太空尘埃从其他地方到达地球。这是一种理论上的可能性，但意义何在？这只是避免解释这种高度组织化的物质是如何在其他地方出现的，而且这可能严重干扰了对生命在地球产生方式的思考。同样，有些人喜欢认为线粒体和叶绿体最初是细菌，与另一种由细胞核和细胞质组成的生命物质共生。就像克里克的“太空细菌”一样，可以说这是可能的，但问题是这种解释会阻止人们重新思考各种细胞器的性质以及是如何产生的。（细胞是如何起源的？线粒体是如何起源的？“细菌。”） 既然我对细胞在地球现有条件下如何形成有自己的看法，那么我就应该考虑这种观点是否也合理地解释了细胞的各种成分。西德尼·福克斯的类蛋白微球为原始细胞的自发形成提供了一个很好的模型；这种观点的变体可以解释细胞器的形成（例如细胞内的线粒体和细胞核，以及细胞核内的染色体）。这种线粒体生成自我刺激过程的观点的价值在于，提出了许多通过实验检验这一观点的方法，为发育和病理过程提供了解释，否则这些过程将无法得到连贯的解释。 类蛋白质微球和凝聚层通过从溶液中获取分子，将其凝结成具有自身物理特性的单独相而形成。在每个相边界上，都存在许多物理力，尤其是电子特性，这些力使每种界面都不同于其他界面。pH 值、温度、盐和其他溶质的微小变化可以改变界面力，导致颗粒溶解、生长、碎裂或移动。二氧化碳会改变血红蛋白和其他蛋白质的形状和电亲和力，我认为它会增加线粒体凝聚层的稳定性，使其从外部环境以及自身的合成机制中“招募”额外的蛋白质，以扩大其结构和功能。 当二氧化碳相对缺乏，或有替代溶质和吸附剂（如乳酸）存在时，线粒体相的稳定性会降低，线粒体的结构和功能都会退化。作为二氧化碳稳定和激活线粒体这一观点的背面，乳酸参与线粒体的降解这一观点也可以通过实验进行检验，并且已经得到了相当多的间接证据支持。 这种对环境的敏感性与一种向上或向下的正反馈或惯性的结合，与在线粒体生理学和病理学中实际看到的情况相对应。 克拉布特里效应是指糖酵解抑制呼吸作用，通常被描述为巴斯德效应的简单对立面，巴斯德效应中，呼吸作用将糖酵解限制在允许其产物被氧化消耗的速率。但巴斯德效应是一种正常的控制系统；当巴斯德效应失效时，如癌症中，糖酵解相对独立于呼吸作用，导致糖被低效消耗。胚胎组织有时表现出这种方式，这导致人们认为糖酵解与生长密切相关。与合乎逻辑的巴斯德效应不同，克拉布特里效应倾向于降低细胞能量和适应性。在许多情况下，增加葡萄糖供应会增加乳酸的产生，并抑制呼吸作用，导致细胞能量适应不良地下降，我开始认为乳酸是一种毒素。林格氏乳酸盐溶液在医学上的应用让许多人认为乳酸盐一定是有益的，否则不会把经常用于紧急情况的盐溶液中；然而，我认为在这用来作为缓冲液只是为了方便，因为有些碳酸氢盐溶液不稳定。 在有机体层面，很明显乳酸是“过度换气的本质”，会大规模地引起水肿和功能障碍：恐慌反应、休克肺、血管渗漏、脑肿胀以及最终的多器官衰竭，都可以追溯到过量的乳酸和过度换气生理的相关特征。 奥托·沃伯格 (Otto Warburg) 显然认为乳酸只是癌症呼吸缺陷的标志。VS Shapot 至少暗示了其可能在启动导致癌症恶病质（消瘦）的分解代谢反应中发挥作用。我认为乳酸是癌症呼吸缺陷的原因，就像它通常是机体层面呼吸紊乱（过度换气）的直接原因一样。 人们通常认为克拉布特里效应只是发生在肿瘤、糖酵解非常活跃的某些组织和某些细菌中，当被给予大量葡萄糖时就会发生。但是当考虑乳酸时，乳酸是由正常组织在缺氧或受到应激反应干扰时产生的，克拉布特里效应就变得非常普遍了。我们在过度换气期间可以在有机体层面上看到的“呼吸缺陷”与应激期间发生的“系统性克拉布特里效应”非常相似，在应激期间，呼吸被关闭，而糖酵解被激活。由于氧化代谢产生能量的效率比糖酵解高出许多倍，因此在应激期间关闭是不适应的。 由于乳酸的存在通常被认为是对压力的正常和适应性反应，因此在乳酸存在下呼吸停止通常被认为是由其他原因引起的，乳酸被视为结果而不是原因。一氧化氮和钙过量已被确定为压力中的主要内源性抗呼吸因素，尽管游离不饱和脂肪酸也明显参与其中。然而，糖酵解及其产物乳酸和丙酮酸被发现在抑制呼吸方面具有因果作用；它既是呼吸停止的原因，也是结果，尽管一氧化氮、钙和脂肪酸密切相关， 由于乳酸是由葡萄糖分解产生的，血液中乳酸含量高意味着消耗了大量的糖；作为回应，身体会动用游离脂肪酸作为额外的能量来源。游离脂肪酸的增加会抑制葡萄糖的氧化。（这被称为兰德尔效应、葡萄糖-脂肪酸循环、底物竞争循环等。）雌激素和生长激素水平较高的女性通常比男性拥有更多的游离脂肪酸，并且在运动过程中氧化脂肪酸的比例也高于男性。这种脂肪酸暴露“降低了葡萄糖耐受性”，毫无疑问解释了女性患糖尿病的几率更高。虽然大多数脂肪酸会抑制葡萄糖的氧化而不会立即抑制糖酵解，但棕榈酸却不同寻常，抑制糖酵解和乳酸的产生，而不会抑制氧化。我认为这很大程度上与其在心磷脂和细胞色素氧化酶中的重要作用有关。 运动，就像衰老、肥胖和糖尿病一样，会增加循环中游离脂肪酸和乳酸的水平。但是，普通的整体活动会以有组织的方式激活系统，增加二氧化碳、循环和效率。不同类型的运动已被确定为对线粒体的破坏性或修复性；“向心”肌肉工作据说对线粒体有恢复性。据我所知，这意味着有负荷时收缩，无负荷时放松。心脏的收缩遵循这一原则，这可以解释心脏线粒体在普通衰老过程中不会发生变化的观察结果。 当一个人遭遇事故或手术而休克时，乳酸水肿的程度被认为是病情严重程度的指标。乳酸林格氏液通常用于治疗这些人，以恢复他们的血压。但是，当将及时使用乳酸林格氏液治疗与完全不进行早期治疗进行比较时，未“复苏”的患者比接受早期治疗的患者表现更好。当将林格氏乳酸盐与其他各种溶液、合成淀粉溶液、合成血红蛋白聚合物溶液或简单的氯化钠浓缩溶液进行比较时，接受乳酸盐溶液的患者表现最差。例如，在用另一种溶液治疗的 8 只动物中，8 只存活，而用林格氏乳酸盐治疗的 8 只动物中，6 只死亡。 线粒体代谢现在被视为衰老和几种退行性疾病的基本问题。人们倾向于将随机遗传退化视为线粒体衰老背后的驱动力。人们认为线粒体中不会发生遗传修复。然而，最近已经证实了两种遗传修复。一种是修复 DNA 链，另一种是“招募”健康的线粒体来取代有缺陷、突变的“老”线粒体。 在普通的核染色体基因中，DNA 修复是众所周知的。另一种修复，即未突变的细胞取代基因受损的细胞，在面部皮肤中很常见：在强烈的阳光照射下，突变细胞会积聚；但在皮肤没有暴露于有害辐射的一段时间后，皮肤由健康的“年轻”细胞组成。 通过避免损伤因素，皮肤可以从曾被认为是永久性和累积性的基因损伤中恢复，因此线粒体衰老逐渐被视为可避免和可修复的。 压力环境会对线粒体造成生理损害，现在人们认为，压力环境是导致线粒体遗传缺陷（随着年龄增长而累积）的可能原因。已知压力性运动会导致核染色体断裂，现在人们发现，这种运动也会损害线粒体基因。提供能量，同时减轻压力，似乎就是逆转累积的线粒体遗传损伤的唯一方法。 随着我们对线粒体生理机能紊乱的方式有了整体认识，越来越少的线粒体问题被认为是遗传的。棕榈酸是调节主要呼吸酶的心磷脂的主要成分，随着衰老的进展，棕榈酸被多不饱和脂肪取代。铜往往会从同一酶系统中流失，而水的状态会随着能量过程的变化而改变。 当二氧化碳从线粒体流向细胞质及细胞外时，会将线粒体和细胞中的钙离子去除，而乳酸和其他有机离子流入线粒体，则会在线粒体中造成钙离子的积累，此时二氧化碳合成受到抑制，进而导致尿素合成受到抑制，其他合成过程也发生改变。 糖酵解会产生丙酮酸和乳酸，过量的丙酮酸产生的抑制作用几乎与乳酸相同；由于克拉布特里效应涉及一氧化氮和脂肪酸以及钙，我认为寻找最简单的解释是合理的，而不是试图通过实验追踪这些物质的所有可能的相互作用；糖酵解产物和二氧化碳之间对结合位点（如赖氨酸）的简单物理竞争，这相当于线粒体的相变。葡萄糖和糖酵解显然是一氧化氮产生所必需的，就像钙的积累一样，至少在某些类型的细胞中是如此，这些降低能量产生的协调变化可以通过减少二氧化碳来产生，这种物理变化甚至比 ATP 所代表的能量水平更为基本。在氨基酸和其他产品的合成中使用克雷布斯循环物质会减少二氧化碳的形成，从而使系统出现两种可能的状态，一种是糖酵解应激状态，另一种是产生二氧化碳的节能状态。 除了经常讨论的过量积累的铁与不饱和脂肪酸相互作用，产生脂质过氧化物和其他毒素之外，积累的钙很可能与游离脂肪酸形成一些不溶性皂，这些皂甚至在压力下从细胞内脂肪中释放出来。新线粒体的生长可能偶尔会留下这些无用的材料，结合肥皂、铁和受损呼吸酶残留的卟啉。 当二氧化碳背景水平较高时，循环和氧合往往会阻止产生有毒乳酸的无氧糖酵解，因此一定程度的活动将是有害的或有益的，这取决于静息时产生的二氧化碳水平。 预防方面，避免食用含有乳酸的食物（如酸奶和酸菜）会很有帮助，因为细菌乳酸比我们在压力下产生的乳酸毒性大得多。避免食用会促进压力的抗甲状腺不饱和油非常重要。它们在糖尿病、癌症和其他与年龄相关的退行性疾病（我认为这包括雌激素促进的自身免疫性疾病）中的作用已得到充分证实。避免食用植物雌激素和其他会增加雌激素暴露的物质（如缺乏蛋白质）很重要，因为雌激素会导致游离脂肪酸水平升高，增加以牺牲葡萄糖代谢为代价代谢游离脂肪酸的趋势，增加不饱和脂肪酸的组织含量，并抑制甲状腺功能。 光能促进葡萄糖氧化，并能激活关键的呼吸酶。冬季疾病（包括嗜睡和体重增加）和夜间压力都应包括在“呼吸缺陷”的概念中，会转向抗呼吸的乳酸生产，并损害线粒体。 从治疗角度来看，即使是阻断糖酵解酶的强效毒素也能改善与乳酸过量产生“相关”（由其引起）的各种器质性紊乱的功能。不幸的是，已成为乳酸酸中毒标准治疗方法的毒素——二氯乙酸——是一种致癌物质，最终会导致肝损伤和酸中毒。但有几种无毒疗法可以达到同样的效果：例如棕榈酸（由糖在甲状腺激素的影响下形成，存在于椰子油中）、维生素 B1、生物素、硫辛酸、二氧化碳、甲状腺、纳洛酮、乙酰唑胺。孕酮通过阻断雌激素对线粒体的破坏作用，与甲状腺和不含多不饱和脂肪的饮食一样，对线粒体的维护具有重要意义。 参考 Biochim Biophys Acta 1999 Feb 9;1410(2):171-82线粒体参与阿尔茨海默病。Bonilla E, Tanji K, Hirano M, Vu TH, DiMauro S, Schon EA。 Rev Pneumol Clin 1986;42(5):238-41。在常压缺氧或常氧条件下饲养的白化大鼠在缺氧或缺氧-高碳酸环境中进行肌肉锻炼后，其酸碱平衡和血液乳酸和丙酮酸水平。Quatrini U，Licciardi A。 Muscle Nerve 1999 年 2 月；22(2)：258-61。急性运动导致大鼠骨骼肌线粒体 DNA 缺失。Sakai Y、Iwamura Y、Hayashi J、Yamamoto N、Ohkoshi N、Nagata H。 HumMol Genet 1999 年 6 月；8(6)：1047-52。基因转移： 线粒体肌病的新疗法。Taivassalo T、Fu K 、 Johns T、Arnold D、Karpati 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