是否应该关注将木糖醇和赤藓糖醇等糖醇联系起来的新研究？

Scott Gavura  2024 年 8 月 15 日

木糖醇是一种由植物糖木糖制成的“糖醇”。由于其甜味和较低的血糖指数，被用作人工甜味剂。克利夫兰诊所的作者最近发表的一篇论文将该成分与心脏病发作、中风或心血管相关死亡风险增加联系起来，再次引发了关于人工甜味剂整体安全性的争论。

糖醇可以天然存在于食物中，但更有可能通过加工食品中添加的合成物摄入。虽然名字叫糖醇，但糖醇中不含乙醇。此类产品包括赤藓糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇和木糖醇等。由于其热量较低（每克 0-2 大卡，而糖则为 4 大卡/克）且不会引起蛀牙，因此被用于“无糖”产品，尤其是口香糖和漱口水，也用于食品。这些产品不易被人体吸收（因此热量较低），副作用包括胀气和腹泻。查看这些无糖 Haribo 小熊软糖的评论，了解食用过量糖醇的副作用。

饮食中适量的糖醇似乎是安全的，木糖醇和赤藓糖醇是美国批准的食品添加剂。有人担心含有大量糖醇的加工食品可能会危害健康。

在 2023 年 2 月发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，Marco Witkowski 及其同事研究了人工甜味剂赤藓糖醇和血栓性心脏病风险，借鉴了其他试图了解是否存在因果关系的研究。这项研究调查了接受心脏风险评估的患者（即非健康人群）。他们发现，即使在控制了多种风险因素后，三年内，多种甜味剂（尤其是赤藓糖醇）的血液循环水平高与重大不良心血管事件（MACE；包括死亡或非致命性心肌梗死或中风）的风险增加有关。在三年的随访中，赤藓糖醇水平最高的人（前 25%）发生心血管事件的可能性大约是水平最低的人（后 25%）的 2 倍。随后对其他人群的分析证实了这种关联。

最后，作者对 8 名志愿者进行了一项前瞻性的赤藓糖醇试点评估，发现摄入大量单剂量（30 克）会导致血浆水平（至少持续两天）与体外和体内研究显示对血小板反应性和血栓形成的影响相关。作者得出结论，赤藓糖醇会增加心血管风险，建议进一步进行安全性研究。

值得注意的是，该研究并未记录饮食摄入量——这只是对水平的测量。由于赤藓糖醇可由人体产生的，我们不知道其水平升高是归因于饮食，还是归因于自然（内源性）水平。归因于饮食的原因尚不清楚，因为作者指出，大多数参与者是在赤藓糖醇成为流行食品中的膳食成分之前加入的。鉴于所抽取的是空腹血液水平，因此较高的水平可能是内源性的（即由人体产生的），而不是由于饮食摄入。

和许多其他产品一样，剂量决定毒性，相关性不代表因果性。由于不是健康人群，而且试验剂量只有 8 人，因此该研究结果受到了批评——血浆赤藓糖醇升高是否可能是由于其他原因（例如慢性疾病）而导致的，而且仅与心血管疾病相关？是的。

在 2024 年 7 月发表在《欧洲心脏杂志》的一项研究中，同一组研究人员以类似于 2023 年分析的方式研究了木糖醇水平和血小板功能。研究人员检查了 10 名健康人在饮用木糖醇甜味饮料之前和之后的血液样本（该剂量相当于一份木糖醇甜味冰淇淋）。不出所料，血液中的木糖醇水平急剧上升，在 4-6 小时内下降。饮用后 30 分钟内，血液中的木糖醇水平增加了 1,000 倍，在 4 至 6 小时后恢复到基线水平。当木糖醇水平高时，血小板对凝血信号更敏感。同样，没有显示直接的危害因果关系。

总的来说，这项研究表明，血液中赤藓糖醇和木糖醇的含量可能与心血管疾病有关。我个人不会因为可能混淆的观察数据而惊慌失措（除了零度可乐，我不吃无糖食品），但我希望看到更多研究探索这种关系，以及是否存在因果关系。在此之前，建议适量使用糖醇甜味剂并尽量减少食用所有加工食品（无论是否用糖醇增甜）仍然是合理的。

https://sciencebasedmedicine.org/are-dietary-sugar-alcohol-sweeteners-safe/

Edit:2024.08.20

2023 年 3 月 9 日发布。2023 年 3 月 13 日修订。

在《自然医学》杂志最近发表的一篇论文中，研究人员将糖替代品赤藓糖醇与心脏病发作和中风风险增加联系起来。这篇论文得到了传统媒体和社交媒体 的大量报道，因为赤藓糖醇越来越多地被用作无热量甜味剂，特别是在低碳水饮食和生酮饮食圈子中。

本文总结该研究的主要发现，概述了我主要关心的问题，让您了解限制赤藓糖醇的摄入是否确实是个好主意。

本文所述研究的主要目的是确定心血管疾病风险的新型生物标志物。为此，研究人员测量了一组心血管事件高风险人群的大量代谢物血液浓度。

他们发现，血液中赤藓糖醇浓度升高的参与者患心脏病或中风的风险大大增加。

这种关联可能是偶然发现的，因为最初的研究重点不是赤藓糖醇。因此，作者试图在美国和欧洲的另一个队列中证实血液赤藓糖醇与心血管事件之间的这种关联。令人欣慰的是，在这两个队列中都可以发现这种关联。

由于相关性并不一定反映因果性，研究人员还进行了几项机制实验。他们发现，赤藓糖醇浓度升高会增加试管中的血小板聚集和血液凝固，也会加速小鼠体内血栓形成的速度。由于血小板形成血栓的趋势增加可能会增加心脏病发作和中风的风险，作者认为，凝血和血栓形成增加可能是赤藓糖醇血液浓度升高与心血管事件风险增加之间的机制联系。

现在来看看调查中引起公众最大兴趣的部分：赤藓糖醇是人类饮食中的一种成分，天然存在于某些食物中，尽管含量极少，并作为无热量甜味剂添加到许多加工食品中。这提出了一种可能性，即血液中赤藓糖醇水平可能主要在摄入大量赤藓糖醇的人体内升高。而这反过来意味着食用用赤藓糖醇增甜的食物可能会增加心脏病发作和中风的风险。

为了评估饮食中赤藓糖醇对血液中赤藓糖醇水平的影响程度，研究人员进行了一项小型人体喂养实验。他们发现，单剂量 30 克赤藓糖醇（大量摄入赤藓糖醇的人的典型每日剂量）可使健康人的血液中赤藓糖醇浓度升高 1,000 倍，而健康人的基线赤藓糖醇浓度通常很低（3-5 uM）。

综上所述，该研究表明，经常摄入赤藓糖醇会显著提高血液中的赤藓糖醇水平，而血液中赤藓糖醇水平的升高与心脏病发作或中风等心血管事件的风险增加有关，而且高浓度的赤藓糖醇还会增加试管和小鼠的血液凝固和血栓形成（见下图）。

这听起来可能是一个引人入胜的故事，但我担心有几个局限性，这些局限性大大降低了我对观察到的赤藓糖醇和心血管事件之间的相关性反映因果性的信心。让我来引导解决这些问题。

本次调查研究的队列均为 60 多岁至 70 多岁的老年人，他们患有多种既往疾病，大大增加了发生心血管事件的风险。具体来说，许多参与者超重或肥胖，约一半曾患过心脏病，约四分之三患有高血压，许多人患有 2 型糖尿病。

因此，必须明确的是，这项研究的结果不一定能推广到更年轻或更健康的人群。

虽然研究表明，摄入一定剂量的赤藓糖醇会显著提高血液中的赤藓糖醇水平，但众所周知，赤藓糖醇可以通过戊糖磷酸途径从葡萄糖内源性合成。 不同人吸收或排泄（通过尿液）的速度也可能不同。

因此，目前尚不清楚血液赤藓糖醇是否可以作为膳食赤藓糖醇摄入量的生物标志物。必须强调的是，使用血液赤藓糖醇数据进行的研究可能很少，或者根本不会提供有关膳食赤藓糖醇健康影响的信息。

之前的许多研究表明，肥胖、2 型糖尿病或慢性肾病患者的血液赤藓糖醇浓度会升高，还与其中一些疾病的后期发展有关。这提出了这样一种可能性：不同的情况可能会通过戊糖磷酸途径增加赤藓糖醇的内源性合成，或影响其通过尿液排泄的速度。

事实上，我上面提到过，健康人的血液赤藓糖醇水平较低，约为 3-5 uM，如果不摄入膳食赤藓糖醇的话。在目前的研究中，在所有三个队列中，所有 4,000 名参与者的血液赤藓糖醇浓度似乎都高于这个 3-5 uM 的数字。在大多数研究参与者中，血液赤藓糖醇水平是预期的健康者（最近未摄入赤藓糖醇）的 3-5 uM 的 10-1,000 倍。这可能意味着所有 4,000 名参与者都是赤藓糖醇的常规消费者，或者——更有可能的是——这些参与者的血液赤藓糖醇水平升高主要是因为他们患有肥胖、2 型糖尿病或慢性肾病等已知会导致内源性赤藓糖醇合成增加的先前存在的疾病。

由于肥胖、肾脏疾病和 2 型糖尿病都是心血管疾病的主要危险因素，因此这增加了血液赤藓糖醇与心血管事件之间的关系可能混淆的可能性。

混淆/混杂是指“效应混淆”。在这种情况下，这意味着观察到的血液赤藓糖醇与心血管事件之间的相关性可能并不反映因果性。相反，血液赤藓糖醇升高可能只是一个无辜的旁观者，而事实可能正是如此：那些更肥胖和病情更严重的人患心血管事件的风险更高。

作者充分调整了其分析以适应其中一些潜在的混杂因素。然而，他们并没有针对与血液赤藓糖醇升高相关的所有疾病（即慢性肾病）进行调整，而且一些疾病（如 2 型糖尿病）未被充分诊断。因此，所提到残留混杂的可能性仍然存在。残留混杂意味着，即使作者调整了一些潜在的混杂变量，混杂的可能性可能仍未完全消除。

鉴于这三个队列中的许多参与者都已经患有心血管疾病，人们甚至可以说，观察到的血液赤藓糖醇水平与心血管事件之间的相关性可以用反向因果性来解释。反向因果性意味着观察到的相关性可能不是反映血液赤藓糖醇导致心血管事件的发展，而是反映（临床前）心血管疾病导致血液赤藓糖醇水平升高。

同样需要意识到，赤藓糖醇摄入量最多的人所遵循的饮食几乎肯定与不摄入或极少摄入赤藓糖醇的人的饮食在许多其他方面有所不同。由于赤藓糖醇常用于为低碳水饮食或生酮饮食群体提供甜味剂，因此，例如，赤藓糖醇摄入量高可能与脂肪和饱和脂肪酸摄入量较高有关，但富含碳水化合物的食物摄入量较低，从而导致纤维摄入量较低。由于赤藓糖醇通常添加到工业食品中，如能量饮料或小零食，因此赤藓糖醇摄入量最多的人超加工食品的摄入量也可能更高。

反过来，这些相关的饮食因素中的任何一个都可能影响心血管事件的风险。这可能会混淆血液赤藓糖醇、心脏病和中风之间的关系。例如，血浆赤藓糖醇浓度最高的人患心血管事件的风险可能更高，这并不是因为血液赤藓糖醇水平升高，而是因为他们的饮食富含超加工食品，纤维含量低。由于没有关于饮食摄入量的数据，作者无法在本研究中对这种可能性进行统计调整。

本研究的主要局限性

鉴于上述混杂甚至反向因果性的巨大潜力，这项研究的价值在很大程度上取决于作者表明赤藓糖醇会增加凝血和血栓形成的机制研究。鉴于这些研究是在试管中进行的，其中一项实验是在小鼠体内进行的，因此仍存在疑问，即这些数据是否适用于血液中赤藓糖醇水平升高的人类。

更重要的是，clinicaltrials.gov 上关于人体喂养实验的条目表明，作者旨在测试 30 克剂量赤藓糖醇对 40 名健康参与者的血液赤藓糖醇水平和血小板聚集的影响。

他们只分享了 8 名参与者血液赤藓糖醇水平变化的数据，而没有关于血小板聚集变化的数据，这一事实引发了一个重大警告：为什么论文中没有报道口服赤藓糖醇对血小板聚集的急性影响的体内人体数据？

鉴于至少有8名参与者接受了研究，这表明对血小板聚集的影响很容易测量。作者决定不分享这些数据，在论文中解释说这些研究“正在进行中，不是本文的一部分”。我们可能要考虑的是，虽然这些数据可以大大加强本文想要传达的故事，但如果没有发现赤藓糖醇会增加人类的血小板聚集，也可能完全破坏这个故事。

我在社交媒体上看到，很多人认为这篇论文的结论是，食用赤藓糖醇会增加心血管事件的风险，他们将不再食用赤藓糖醇。我不同意这种解释。这项研究很可能受到既有疾病和其他饮食因素的干扰，而食用赤藓糖醇会增加心血管事件风险的说法，在很大程度上取决于赤藓糖醇对血小板聚集的影响。这些数据是在体外和小鼠中产生的，论文中没有包括可能可用的人类血小板聚集数据。因此，赤藓糖醇是否确实会影响血小板聚集和血栓形成仍存在疑问。我持怀疑态度。

综合起来，尽管这篇论文发表在一份享有盛誉的医学杂志上，但仍存在许多局限性。对于心血管疾病风险极高的人群来说，血液中的赤藓糖醇很可能只是一个无辜的旁观者，在人体体内赤藓糖醇可能会被证明是良性的，不会影响凝血和血液凝固。

然而，该论文确实提出了食用赤藓糖醇可能增加心血管事件风险的可能性，这可能是通过增加血小板聚集和血栓形成来实现的。该论文对这两种可能性都持保留态度。

但是，我希望读者从其中学到一点：科学并没有像有些人认为的那样有定论。目前，谁也不知道食用赤藓糖醇是否确实会增加心血管事件风险，我们需要等待更好的证据才能确定。

1. Witkowski M 等人；人工甜味剂赤藓糖醇与心血管风险。《自然医学》2023 年；2023 年 2 月 27 日在线发表。
2. Hootman KC 等人；赤藓糖醇是戊糖磷酸途径代谢物，与青年人肥胖增加有关。美国国家科学院院刊 2017；114：E4233-40。
3. Haukka JK 等人；代谢组学特征可预测 1 型糖尿病患者微量白蛋白尿的发展。科学报告 2018；8：13853。
4. Tang W.口服人工甜味剂对血小板聚集和多元醇排泄的影响 (COSETTE)。临床研究注册于https://www.clinicaltrials.gov。访问日期：2023 年 3 月 9 日。
5. Mazi TA 和 Stanhope KL。赤藓糖醇：深入探讨其作为有益膳食成分的潜力。营养素 2023；15：2023。

https://nourishedbyscience.com/does-erythritol-increase-the-risk-of-heart-disease-and-stroke/

Edit:2024.08.20

*《自然医学》*发表的一项研究调查了人工甜味剂赤藓糖醇和心血管事件风险。

剑桥大学医学研究委员会流行病学部门的 Nita Forouhi 教授表示：

评论更新于 2023 年 3 月 3 日：

“当前的研究基于一系列研究，包括观察性和干预性研究以及机制研究，旨在了解人工甜味剂赤藓糖醇与心血管疾病之间的联系。因此，它扩展了之前关于人工甜味剂潜在健康危害的研究，但研究结果的普遍性有限，因为当前的研究对象是接受心脏病风险评估的患者，而不是健康人群或普通人群。

“在三项对接受诊断性心脏评估的稳定患者的研究中，人工甜味剂赤藓糖醇与新发重大不良心血管事件风险增加有关，其中一项作为发现队列，另外两项研究用于验证第一项研究的结果。虽然作者考虑了心血管疾病的几种风险因素，但没有考虑到许多可能显著影响观察到相关性的重要因素。这些因素包括参与者的种族、社会经济地位、酒精消费量和饮食，因为这些因素可能与多元醇（赤藓糖醇）摄入和心血管疾病风险有关。其他可能影响结果的因素包括糖尿病或高血压等已知疾病的持续时间、药物使用情况（包括他汀类药物）或治疗高血压或糖尿病的药物，以及糖尿病患者的血糖控制程度。

“研究人员对 8 名参与者进行的干预研究表明，通过饮料摄入后，赤藓糖醇水平升高，但对观察性研究的解释具有挑战性，因为尚不清楚血液中赤藓糖醇水平中有多少比例来自饮食摄入，有多少比例来自导致其在体内产生的代谢过程。三项研究中赤藓糖醇水平的分布并不明确，因此很难看出是否存在线性剂量反应或阈值效应。

“证据尚不明确，但凸显了投资进一步研究的重要性。未来仍需要开展长期观察研究和适当设计的临床试验等研究，以建立证据并确定人工甜味剂使用日益增多的环境中的安全水平。目前尚未报道过个别人工甜味剂，这使得追踪变得困难，也限制了对其健康影响进行研究的能力。”

雷丁大学营养与食品科学教授 Gunter Kuhnle 表示：

“关于甜味剂安全性的讨论一直在进行中，部分原因是一些研究表明，食用甜味剂（尤其是软饮料中的甜味剂）的人患慢性病的风险增加。

“因此，研究甜味剂的生理效应非常重要，这项研究就是在研究这一效应。不幸的是，作者决定使用一种不切实际的甜味剂剂量——至少在英国和欧洲是如此。他们使用的甜味剂浓度是饮料中允许量的 10 倍，他们使用的单剂量比我们大多数人一整天吃的量还多。

“作者还发现赤藓糖醇的其他生理影响，但主要发生在血浆浓度高于研究队列中发现的浓度，大概也高于普通公众的浓度。

“这些结果表明，当赤藓糖醇的摄入量超过英国或欧盟的一般消费量时，可能会产生不利影响，这也是监管机构对甜味剂中食品添加剂的使用设限的原因之一：保护公众并确保摄入量在安全范围内。

“与这项新研究中的数据相比，观察性研究可以提供关于甜味剂摄入量与健康之间联系的更可靠数据，因为反映了正常饮食。在这种情况下，这些研究测量的是实际摄入量，这提供了关于实际摄入量的更好信息。不幸的是，即使是这些研究也受到混杂因素的影响，高甜味剂摄入量与健康不佳之间的关联可能无法建立因果关系。

“遗憾的是，作者没有提供任何有关研究人群中赤藓糖醇浓度的信息，这使得解释变得困难。这项研究的结果令人惊讶，因为只有血浆赤藓糖醇浓度最高的人群患病风险更高，而其他人群则不然。这个群体的参与者年龄也最大，当作者对此进行调整时，观察到的风险关联性会变得小得多。

“这里有趣的问题是血浆赤藓糖醇的来源，因为这可能解释一些结果：赤藓糖醇不仅用于食品，还用于牙膏和药物等其他产品。尤其是后者可能会影响观察到的结果，因为较高的血浆浓度可能表明参与者接受了不同的医疗治疗。

“新闻稿在做出大胆声明时非常谨慎，我同意这些信息很有趣也很有用，但绝对不适合引起任何人的担心。

“（该论文声称赤藓糖醇在欧洲‘通常被认为是安全的’ [GRAS]，这是不正确的。EFSA 没有 GRAS 系统。）”

皇家墨尔本理工大学化学教授 Oliver Jones 表示：

“这是一项引人深思的研究，以科学为基础。研究参与者人数众多，数据分析也十分到位。

“作者不仅发现血液中人工甜味剂赤藓糖醇的含量与健康影响之间存在潜在的重要关联，而且还不辞辛劳地展示了他们发现的影响可能产生的可行方式。虽然这项研究本身无法证明情况是否如此，但作者认为，较高的赤藓糖醇含量可能会增加血栓形成的风险，这反过来可能会增加患病的风险。

“我们应该记住，相关性不代表因果性。正如作者自己指出的那样，他们发现赤藓糖醇与凝血风险之间存在关联，但并未确凿地证明存在这种联系。

“由于研究中的受试者已经存在许多心血管风险因素，因此无法证明导致凝血风险增加的不是这些其他因素，而是赤藓糖醇。虽然在健康志愿者的测试中看到了一些影响，但这项研究只有 8 人参与，而且只持续了几天。这不足以得出确切的结论，作者也没有试图这样做。

“虽然我认为这一发现确实值得进一步研究，但不要急着扔掉甜味剂。这项研究只关注赤藓糖醇，人工甜味剂通常被认为是安全的。任何可能（且尚未证实）的赤藓糖醇过量风险也需要与过量葡萄糖消费的真正健康风险相权衡。”

伦敦国王学院营养与饮食学名誉教授汤姆·桑德斯教授表示：

“这项探索性研究通过质谱法测量了美国接受心血管疾病 (CVD) 诊断评估的高危患者血液中多种代谢物的水平。约四分之三的参与者患有冠心病、高血压，约五分之一患有糖尿病。随后，研究人员在接下来的三年内跟踪了这些人。他们发现，在糖醇（通常称为多元醇）血液水平处于前四分位数的患者中，心血管疾病死亡或事件的风险是正常人的两倍。最显著的差异是赤藓糖醇，被用作增量甜味剂，用于替代糖，尤其是在针对 2 型糖尿病患者的产品中。该研究在美国和欧洲（丹麦）的验证研究中重复了这一发现。在对已知风险因素进行统计调整后，心血管疾病风险仍然增加。但是，调整不包括肾功能。这一点很重要，因为肾功能受损会导致血液中糖醇水平升高。论文图2中的数据确实表明，肾小球滤过率低（肾功能受损）的患者患心血管疾病的风险要大得多。

“为了研究赤藓糖醇可能增加风险的潜在机制，作者报告称，向富含血小板的血浆中添加赤藓糖醇可增强血小板对 ADP（二磷酸腺苷）的聚集。但是，这些测量结果的解释存在局限性。从历史上看，体外（在试管中）血小板功能测量主要用于证明抑制功能而非增强功能的药物的效果。这项研究没有测量受试者服用赤藓糖醇后血液中的血小板功能。相反，作者根据他们的体外测量结果推断出效果，以预测另一组健康受试者服用甜味剂后血液中赤藓糖醇的水平所产生的效果。如果对服用赤藓糖醇和安慰剂的受试者的血小板进行血小板功能测量，或者更好的方法是通过流式细胞术测量活化循环血小板的数量，这项研究的结果将更有说服力。值得注意的是，只有有限的证据表明，测量个人的血小板聚集程度可以预测心血管疾病的风险。例如，Framingham 研究发现，对 ADP 的敏感性增加与心脏病发作或中风的风险增加 16% 相关。

“血液中高浓度的赤藓糖醇几乎肯定是人造甜味剂的产物，因为食物中赤藓糖醇的含量通常较低（0.7 – 1.3 /kg），因此天然来源的赤藓糖醇含量不太可能超过 1 克/天。而作为人造甜味剂，其含量可高达 30 克/天。与大多数其他糖醇不同，赤藓糖醇不会在肠道中发酵，而是以原形随尿液排出。对动物赤藓糖醇进行的长期毒理学研究未发现任何异常。赤藓糖醇影响血小板功能的机制尚不清楚，尤其是因为它是一种相对不活泼的分子。

“这项研究的主要发现是，血液中赤藓糖醇含量高与高风险患者的心血管疾病结果密切相关，这已在单独的验证研究中得到重复。英国糖尿病协会目前建议糖尿病患者不要使用多元醇。”

阿斯顿大学阿斯顿医学院注册营养师兼高级讲师 Duane Mellor 博士表示：

“这是一项有趣的研究，探讨了甜味剂、糖醇或多元醇、赤藓糖醇与心血管疾病风险之间的关系，以及与血液凝固有关的一些机制——这与心脏病有关。

“作者研究了人群数据，并比较了血浆（类似于血液）中赤藓糖醇的水平，发现赤藓糖醇水平最高的人发生重大不良心血管事件 (MACE) 的可能性最大——有时，心脏病发作和中风的组合被用于风险因素（在这种情况下是赤藓糖醇）与心脏病发作或中风之间没有明显关联的地方。这可能意味着血浆中赤藓糖醇含量高的相关风险很小，并且对于心脏病发作或中风等单个类型的心脏病来说并不重要。

“还要注意的是，这是血浆赤藓糖醇的风险，而不是饮食赤藓糖醇的风险。这一点很重要，因为哺乳动物（包括人类）中存在一条生化途径，这意味着我们可以用糖制造这种糖醇。这条途径被称为戊糖磷酸途径，通常在葡萄糖（体内的糖）含量高时使用得更多——这发生在能量摄入过量（可能身体活动水平低）的个体中，以及氧化应激时期（也与能量摄入过量和身体活动水平低有关）。因此，观察到较高水平的赤藓糖醇可能与饮食摄入无关，而是与整体生活方式和其他风险因素有关，这是完全合理的。这是作者简要提到的一点，因为其中一个研究群体的数据是在甜味剂和加工食品的饮食摄入量较低时收集的。

“在本文报道的另一项实验中，研究人员让参与者饮用含有 30 克赤藓糖醇的饮料，测量其在血液中的含量。需要记住的是，赤藓糖醇在身体中不会发生太大变化，大约 90% 会随尿液排出。研究人员声称，在美国，每天摄入 30 克赤藓糖醇是可能的，但在英国，多元醇或糖醇的总摄入量（赤藓糖醇是其中五六分之一）要低得多，很少超过每天 10 克。赤藓糖醇等多元醇也确实存在于自然界中，包括甜瓜和发酵食品等食物中。还值得注意的是，在英国，建议每天摄入的糖醇总量不要超过 25 克，因为有通便作用。

“然而，尽管研究饮料中似乎添加了大量赤藓糖醇，但所报告的赤藓糖醇对血液粘稠度（其如何影响血小板）的影响以及其他与凝血相关的指标都是通过从志愿者身上采集的血液和血浆样本进行的，而不是在饮用饮料后直接在体内进行的。

“因此，这篇论文有效地展示了探索赤藓糖醇影响的拼图的多个部分——尽管声称使用赤藓糖醇作为人工甜味剂与心血管疾病存在相关风险，但我认为没有做到这一点，因为最终，赤藓糖醇可以在体内制造，大多数人的饮食摄入量远低于这项研究给出的量。这项研究证明的是赤藓糖醇可能与心血管疾病有关，而不是具体用作甜味剂时。

“这项研究不会改变我们应尽量减少糖摄入量的建议，如果需要使用甜味剂，则应适量使用，以减少饮食中的糖分，并最终减少甜食和饮料的摄入。

Marco Witkowski等人*撰写的《人工甜味剂赤藓糖醇与心血管事件风险》于英国时间 2023 年 2 月 27 日星期一 16:00在*《自然医学》上发表。

DOI：10.1038/s41591-023-02223-9

声明的利益

尼塔·福鲁希教授：“没有。”

奥利弗·琼斯教授：“虽然我确实从事代谢组学（小生物代谢物的研究）领域的工作，但没有任何利益冲突需要声明，而代谢组学是本文使用的主要技术之一。”

汤姆·桑德斯教授：“12 年前，我曾担任异麦芽糖（一种多元醇，Zudzucker）的顾问。过去 3 年，我没有相关利益冲突。”

Gunter Kuhnle 教授：“没有利益冲突。”

Duane Mellor 博士：“没有利益冲突。”

https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-looking-at-an-artificial-sweetener-erythritol-and-cardiovascular-disease-events/

Edit:2024.08.20

世界卫生组织*（WHO）发布了关于非糖甜味剂（NSS）的新指南。

剑桥大学医学研究委员会流行病学部门的 Nita Forouhi 教授表示：

“世卫组织报告的结论适用于没有患糖尿病的一般人群，因为该结论涵盖了多项研究设计中的所有合格证据，但受到多种因素的限制，其中许多因素在报告中均已承认。值得注意的是，世卫组织关于避免使用非糖甜味剂进行长期体重管理或预防慢性病的建议是有条件的，因此可能需要根据具体情况和国家制定政策，而不一定按照现有情况普遍实施。然而，非糖甜味剂作为短期减少热量的一种方式的作用是有证据支持的，因此使用甜味剂可以成为短期体重管理干预措施的一部分。

“使用既定框架明确评估了审查中纳入研究的偏倚风险和质量。总体而言，包括 RCT 在内的大多数研究的确定性都较低或非常低，只有少数研究的确定性为中等或更高。此外，大多数 RCT 的持续时间都很短，大部分为几周或不到 3 个月，而很少有研究的持续时间超过六个月，在约 50 项 RCT 中，只有 5 项的持续时间为一年或更长。这些都是研究界需要改进的挑战。此外，还需要专门针对糖尿病患者的研究，因为当前的审查没有对此进行评估。

“一些具体的限制包括，大多数 RCT 没有明确比较用非糖甜味剂替代糖消费，因此避免使用非糖甜味剂的结论是基于间接推断。此外，没有对非糖甜味剂与水作为含糖饮料替代品进行直接比较。此外，没有对单个非糖甜味剂进行明确评估，可能包括那些已经在市场上销售多年的甜味剂，而较新的甜味剂则较少。因此，对于该指南，非糖甜味剂被视为一类化合物，而不区分单个类型的非糖甜味剂。

“值得注意的是，世卫组织已明确表示，该指南的目标受众包括政策制定者、非政府组织和其他组织、卫生专业人员、研究人员、教育工作者和食品行业代表。由此推断，该指南目前的形式并不打算直接传播给公众个人，信息最好由国家和地方机构适当制定，以在全球范围内针对具体情况进行具体说明。

“最关键的问题是‘如何’因素。将指南付诸行动需要多方的一致行动，包括政策制定者、公共卫生机构、食品制造商，最终还需要个人在一定程度上改变行为。目标是减少饮食中的游离糖，用更健康的天然甜味剂（如水果中的甜味剂）代替游离糖，并通过未经加工或加工程度最低的食品和饮料来改善整体饮食质量。”

补充说明：

世卫组织的这项广泛审查对 NSS 消费与人类健康多项指标之间关系的科学理解具有重要意义。关键结论是，对于长期体重管理和慢性健康状况（例如未来患上 2 型糖尿病和心血管疾病），不建议使用 NSS。

对于观察性研究，科学评论明确描述了每项研究考虑的潜在混杂因素，而且大多数情况下都做得相当全面，例如包括年龄、性别、体重指数等因素。尽管如此，考虑到局限性，指南建议仍是有条件的。

必须要明确的是，该指南并非建议禁止使用 NSS，因为世卫组织进行的科学审查并不是针对化学或安全问题，这些问题在宣布安全摄入限度的毒理学评估中是单独评估的。

本综述排除了对多元醇（糖醇）的研究，因为这些物质含有碳水化合物，因此并非无营养物质，尽管热量低于食糖。山梨醇、木糖醇、赤藓糖醇等多元醇广泛用于无糖食品和饮料。有新证据表明，多元醇与慢性疾病终点存在潜在的不良关联，但尚未对此进行系统研究，今后应进一步研究。

伦敦国王学院营养与饮食学名誉教授汤姆·桑德斯教授表示：

“世卫组织的这一指导意见是基于对试验/前瞻性队列研究的系统回顾，这些研究表明，人工甜味剂本身既不会导致体重减轻，也不会导致体重增加。值得注意的是，对于任何疾病关系，证据质量都被评为低。

“该评论没有考虑到用人工甜味饮料替代含糖饮料的影响。有高质量的随机对照试验表明，当人工甜味饮料暗中替代儿童的含糖饮料时，有助于防止不健康的体重增加。

“在我看来，这种建议主要基于人工甜味剂对体重增加无效，可能会在公共卫生领域引起很多混乱，因为英国的糖税使得饮料制造商用人工甜味剂替代部分或全部糖。”

Quadram 研究所营养研究员兼名誉研究员 Ian Johnson 博士表示：

“这项新指南基于对最新科学文献的全面评估，强调使用人工甜味剂并不是通过减少饮食能量摄入来达到减肥目的的良好策略。然而，这不应被解释为糖摄入与体重控制无关。使用人工甜味剂的更好替代方案是减少含游离糖的制成品（如含糖饮料）的消费，使用生水果或轻度加工的水果作为甜味来源，或许从长远来看，可以尝试降低对甜味的整体品味。”

阿斯顿大学阿斯顿医学院注册营养师兼高级讲师 Duane Mellor 博士表示：

“这是一份有趣的报告，强调非糖甜味剂在代谢上并非惰性的，有一些作用，因此并不总是提供可能有助于控制体重的能量缺陷。这可以解释为什么尽管使用是安全的，但英国饮食协会 (BDA) 等许多饮食指南并不建议将其作为糖的简单替代品。

“这份报告可能会受到批评，因为主要关注观察性研究，这些研究只能显示非糖甜味剂与健康结果（在这种情况下主要是体重控制）之间的关联，而不是临床试验，而临床试验更能显示因果关系。就甜味剂而言，许多试验表明有助于控制体重，而观察性研究可能无法显示甜味剂与体重控制之间的关联。观察性研究没有表明改用甜味剂有好处的原因可能是，试图减肥的人可能会选择甜味剂，因此仅从观察来看，使用甜味剂的人可能倾向于超重——这被称为反向因果关系。

“然而，总体而言，这份报告强调，普遍用甜味剂替代糖并不一定是理想的做法，因为仅靠这种方法不太可能改善饮食质量并产生长期控制体重所需的变化。不过，最好不要坚持吃糖来避免甜味剂——答案是尝试减少糖的摄入量。对于一些人来说，这可能包括在食物和饮料中使用少量甜味剂来减少总体糖摄入量。

“甜味剂可能仍然可以作为过渡或垫脚石，帮助人们减少糖的摄入量。”

世卫组织指南：<https://www.who.int/publications/i/item/9789240073616>

世卫组织新闻稿：<https://www.who.int/news/item/15-05-2023-who-advises-not-to-use-non-sugar-sweeteners-for-weight-control-in-newly-released-guideline>

声明的利益

尼塔·福鲁希教授：“没有。”

汤姆·桑德斯教授：“过去 8 年中没有相关的利益冲突，但大约 15 年前我曾担任 Nutrasweet 的顾问。”

伊恩·约翰逊博士：“没有利益冲突。”

Duane Mellor 博士：“我之前曾在国际甜味剂协会工作过。”

https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-new-who-guideline-which-advises-not-to-use-non-sugar-sweeteners-for-weight-control-or-to-reduce-the-risk-of-noncommunicable-diseases/

Edit:2024.08.20

不同的日子，相同的研究：最近的一项研究将甜味剂木糖醇与心血管事件风险的增加联系起来，这应该敲响警钟，但不是警报。

Kathryn Birkenbach, 彼得·阿蒂亚

2024 年 6 月 22 日

营养

本月初，《*欧洲心脏杂志》*发表的一项研究报告称，常见的糖替代品木糖醇会增加血栓风险，并与心血管不良事件风险增加有关。¹ 《华盛顿邮报》、美国有线电视新闻网 (CNN) 和其他主流媒体迅速报道了这一消息，引发了又一轮广泛的恐慌和混乱。 

但当我通读这篇研究论文时，我不禁注意到它似乎出奇地熟悉。方法、结果，甚至图表的设计——我敢发誓我以前见过。然后我看了看作者名单，我突然意识到。我以前看过（并分析过）这篇论文。大约一年前，同一个研究小组发表了关于赤藓糖醇的类似研究结果，赤藓糖醇是一种与木糖醇属于同一类化合物的甜味剂。在将我对那项研究的分析与本月发表的结果进行比较后，我发现这两篇论文在另一个方面也彼此相似——即它们有类似的缺点。

与赤藓糖醇研究一样，研究人员 Witkowski 等人通过分析 1,157 名接受选择性诊断性心脏评估的参与者（“发现队列”）的空腹血浆样本，确定木糖醇是目标分子。通过对这些样本进行非靶向代谢组学分析，作者试图确定哪些循环化合物与 3 年随访期内的主要不良心血管事件（MACE：死亡、心脏病发作或中风）有关。回归分析显示，在调整年龄、血压、血脂水平、吸烟状况和炎症标志物 hsCRP 水平等心血管风险因素后，血浆木糖醇水平与 MACE 风险呈正相关（HR=1.64；95% CI：1.05-2.56），P <0.05）。

随后，作者通过对空腹血浆样本进行木糖醇特异性代谢组学分析，并在 3 年随访数据中分析与 MACE 的关联，在另一个独立队列（n=2,149）中验证了这一结果。结果再次表明，循环木糖醇水平与 MACE 发病率之间存在联系。在调整其他风险因素后，最高木糖醇三分位（T3）的人发生 MACE 的风险比最低三分位（T1）的人高 57%（HR=1.57；95% CI：1.12-2.21），P <0.01）。（第 1 和第 2 三分位之间的风险差异不显著。）

随后，Witkowski 等人评估了木糖醇可能通过增强血液凝固从而增加血管阻塞风险而增加 MACE 风险的可能性。他们将不同浓度的木糖醇或对照溶液应用于富含血小板的人类血浆，当与已知的血小板活化因子结合使用时，发现木糖醇以剂量依赖性方式增强血小板活化和聚集（血栓形成的早期步骤）。然而，值得注意的是，这些实验仅使用接近和高于人类空腹血浆样本中浓度上限的木糖醇水平进行。作为木糖醇影响血液凝固的更直接证据，作者给小鼠注射了木糖醇或对照溶液，发现木糖醇导致血栓形成速度更快——尽管同样，本实验中使用的木糖醇浓度接近人类群体中观察到的生理范围的上限。

这些结果证实了血液循环中木糖醇与 MACE 风险之间存在相关性，并且表明这种关联可能反映了木糖醇在促进血液凝固方面的作用（尽管仅在空腹血浆样本中观察到的最高木糖醇水平下）。不过，作者还表明，如果饮食中包含甜味剂，那么每个人都有可能血液循环中木糖醇水平过高。研究人员让十名健康参与者饮用一杯木糖醇甜味饮料，他们指出，这种饮料的木糖醇含量与一品脱木糖醇甜味冰淇淋相当。然后他们发现血液循环水平在 30 分钟内飙升至基线值的 1000 倍——远远超过观察到凝血效应的最低浓度。饮用木糖醇饮料后 4-6 小时内，水平恢复到基线范围。

那么，我们能从这些数据得出这样的结论吗：木糖醇的摄入会增加血栓和心血管事件的风险吗？绝对不是。

将这些结果解释为对木糖醇消费的谴责的问题在于，饮食并不是循环木糖醇的唯一来源。这种化合物也由我们自己的身体通过一种称为葡萄糖醛酸途径的过程产生，葡萄糖醛酸途径是我们代谢葡萄糖的途径之一。那么作者如何确保他们正在研究饮食木糖醇摄入量与 MACE 风险之间的关系呢？

他们没有。研究人员没有从他们的人类队列中收集任何有关木糖醇摄入量的数据，因此我们无法将摄入量与 MACE 风险联系起来，因为我们无法知道哪些参与者经常食用含有木糖醇的食物。尽管木糖醇目前是一种非常常见的甜味添加剂，但 Witkowski 等人指出，他们的研究参与者中的大多数是在木糖醇广泛使用之前加入的，这表明在他们的观察队列中测量的循环水平可能与饮食摄入无关。

但为了论证的目的，我们假设所有参与者都通过饮食定期接触木糖醇。循环木糖醇水平与 MACE 发生率之间的关联来自禁食一夜后（根据研究方案，>12 小时）采集的血浆样本，而木糖醇时间过程实验的结果表明，饮食摄入后循环木糖醇的峰值在六小时内恢复到基线。这表明，报告的木糖醇与 MACE 风险之间的正相关性实际上是内源性产生的结果。事实上，作者自己指出了这一点：

在健康志愿者中观察到木糖醇排泄率很快，在摄入大量饮食后数小时内就恢复到接近基线（空腹）水平，这表明在我们的观察（验证）队列中观察到的血浆水平代表内源性产生/水平的变化，而不是食物摄入量的变化。

换句话说，这项研究没有提供任何证据表明饮食中木糖醇的摄入与MACE有任何关联，但作者仍然坚持在结论中将两者联系起来，声称他们的结果表明“低热量甜味剂木糖醇对血小板功能和血栓形成潜力有直接影响”。

因此，我们不知道饮食中木糖醇的情况，但我们至少可以得出结论，无论来源如何，循环木糖醇都是有害的吗？答案同样是肯定的“不”。

与大多数观察性研究一样，Witkowski 等人的人体研究并未证明因果关系。作者提出这些数据作为木糖醇增加 MACE 风险的证据，但我们的身体在代谢过程中产生木糖醇这一事实极有可能引发“第三变量问题”——在这种情况下，两个不相关的变量似乎存在关联，因为它们都受到第三个未知变量的影响。葡萄糖醛酸通路活性（因此木糖醇产量）在糖尿病、肝病和其他炎症和代谢紊乱中升高，这可能会影响心血管风险，而与对木糖醇产量的影响无关。^3,4^ 换句话说，循环木糖醇是无数其他变量的协变量，与心血管风险有明确联系，可能只是整体代谢健康状况的读数，与疾病没有因果关系。

作者试图通过在小鼠模型中使用富含血小板的血浆进行机械实验来确定因果关系。然而，小鼠是人类心血管疾病的糟糕模型。它们的脂质生物学与人类有着关键的不同，而且与人类不同，它们几乎从未患上冠状动脉疾病。在本研究中，小鼠还表现出对膳食木糖醇的吸收不良，需要注射木糖醇溶液，这种暴露途径既不能模拟人类的膳食摄入，也不能模拟人类的内源性产生。事实上，在讨论他们的研究结果时，作者大量关注了哺乳动物物种间木糖醇代谢的差异，强调了他们在小鼠身上的研究结果的可靠性有限。 

体外实验作为模型通常更不可靠，因为它们缺乏任何全身背景。此外，富含血小板的血浆不能代表人类血液中正常的血小板浓度，因此研究人员不仅需要使用异常高浓度的木糖醇来观察对血小板聚集的影响，而且还需要异常高浓度的血小板。

先是赤藓糖醇，现在是木糖醇。这个研究小组遵循了同样有缺陷的设计，得出了同样有缺陷的结论。SSDD——同样的[研究]，不同的日子。

事实上，作为一种有趣的方式来证明这些论文及其缺陷之间的相似性，我能够几乎逐字逐句地重复使用我之前的分析——所以如果你在阅读这篇文章时体验到似曾相识的感觉，请放心，你肯定并不孤单。

这项研究充其量只是表明内源性木糖醇与心血管风险相关，但不一定会导致心血管风险。这些数据并没有谴责木糖醇作为食品和饮料的成分，也没有提供任何关于饮食中摄入木糖醇的潜在负面影响的见解，而其他证据（其中一些我在一篇关于糖替代品的高级文章中更广泛地讨论过）表明木糖醇甚至可能对健康有益。

总而言之，这项工作应该引起一些警觉，但没有必要引起任何恐慌。

https://peterattiamd.com/xylitol-and-cvd/

Edit:2024.08.20

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