2024 年 4 月 8 日

作者： Robert H. Shmerling 医学博士，哈佛健康出版社高级编辑；哈佛健康出版社编辑顾问委员会成员

有没有想过为什么某些药物被称为“神奇药物”？

有时是因为药物对某种疾病有巨大的健康益处，例如胰岛素可治疗 1 型糖尿病或抗生素可治疗肺炎。或者，可能是因为该药物对多种疾病都有好处：阿司匹林经常被称为神奇药物，因为它可以缓解疼痛、治疗或预防心血管疾病，甚至预防癌症。

二甲双胍会加入这个名单吗？美国已批准 10 岁以上人群使用二甲双胍配合饮食和运动治疗 2 型糖尿病。但近年来，人们对其预防或治疗多种其他疾病（包括衰老）的潜力越来越感兴趣。是的，就是衰老。如果这是真的，“灵丹妙药”可能还不足以形容它。

二甲双胍的历史可以追溯到几百年前。在欧洲，药用植物山羊豆因具有消化健康、治疗泌尿问题和其他疾病而广受欢迎。1918 年，一位科学家发现其成分之一胍可以降低血糖。二甲双胍和苯乙双胍等含胍的药物被开发用于治疗糖尿病。但由于苯乙双胍引起的严重副作用以及胰岛素的发现，这些药物不再受欢迎。

几十年后，二甲双胍被重新发现，并于 20 世纪 50 年代在欧洲获准用于治疗糖尿病。直到 1995 年，FDA 才批准在美国使用。自那时起，二甲双胍已成为无法仅通过饮食和运动控制血糖的糖尿病患者最常用的处方药。

几十年来，我们都知道二甲双胍的作用不仅仅是帮助糖尿病患者降低血糖。它还对心血管有益，包括降低心血管疾病死亡率。有时它还能帮助糖尿病患者减掉多余的体重。

二甲双胍对没有糖尿病的人也可能有健康益处。医生长期以来一直开具非说明书用药的处方，即用于治疗其获准用途以外的疾病，包括：

• 糖尿病前期。糖尿病前期患者的血糖升高，但还未达到患糖尿病的程度。二甲双胍可延缓糖尿病的发作，甚至可预防糖尿病前期患者患上糖尿病。
• 妊娠糖尿病。孕妇的血糖可能会升高，但在分娩后会恢复正常。二甲双胍可以帮助此类女性控制妊娠期间的血糖。
• 多囊卵巢综合征 (PCOS)。这种疾病往往影响卵巢长出多个囊肿的年轻女性。月经不调和生育问题很常见。尽管临床研究结果不一，但二甲双胍多年来一直被用作PCOS 女性的处方药，以帮助调节月经、提高生育能力和升高血糖。
• 抗精神病药物导致体重增加。抗精神病药物是治疗精神分裂症等精神疾病的强效药物。一种常见的副作用是体重明显增加。二甲双胍可能会减轻服用这些药物的某些人的体重增加。

此外，研究人员正在研究二甲双胍

• 降低2 型糖尿病患者罹患癌症的风险。这些癌症包括乳腺癌、结肠癌和前列腺癌。
• 降低痴呆和中风风险。一些研究发现，与未服用二甲双胍的糖尿病患者相比，服用二甲双胍的糖尿病患者的认知能力下降较少，痴呆和中风的发生率也较低。
• 延缓衰老、预防与年龄有关的疾病并延长寿命。初步研究表明，二甲双胍实际上可以延缓衰老并延长寿命，这可能是通过改善身体对胰岛素的反应、抗氧化作用和改善血管健康来实现的。

由于关于二甲双胍的绝大多数研究仅针对糖尿病或糖尿病前期患者，因此尚不清楚这些潜在益处是否仅限于患有这些疾病的人，或者非糖尿病患者是否也能从中受益。

二甲双胍的安全性相当好。副作用包括恶心、胃部不适或腹泻；这些副作用往往较轻。更严重的副作用很少见。它们包括严重的过敏反应和一种称为乳酸性酸中毒的疾病，即血液中乳酸的积聚。患有严重肾病的人患这种疾病的风险更高，因此医生往往避免为他们开二甲双胍。

根据现行糖尿病指南，二甲双胍是 2 型糖尿病的一线治疗药物。它的价格相对便宜，其潜在副作用也众所周知。

如果患有糖尿病，需要二甲双胍来降低血糖，那么它的其他潜在健康益处就是一个非常好的副作用，而不是有害的副作用。如果没有糖尿病呢？那么它在预防或治疗疾病方面的作用，甚至可能减缓衰老和延长寿命方面的作用，就不那么明显了。

虽然迄今为止的研究很有希望，但我们需要更有说服力的证据才能支持其广泛用于非糖尿病患者。但是，对于希望将旧药重新用作新灵丹妙药的临床研究人员来说，二甲双胍似乎是一个很好的起点。

https://www.health.harvard.edu/blog/is-metformin-a-wonder-drug-202109222605

Edit:2024.12.16

海杜特  2024 年 12 月 7 日  发表于科学

二甲双胍这种药物可能不需要在这里介绍。它是全世界最古老、使用最广泛的 II 型糖尿病药物之一。它往往是许多/大多数糖尿病患者的所谓一线治疗药物，其作用机制和副作用也相当众所周知。正如下面一项研究引用所述，高达 90% 的 II 型糖尿病患者正在服用二甲双胍。虽然医学界倾向于忽视/淡化二甲双胍的严重副作用——由于二甲双胍是电子传递链 (ETC) 复合物 I 的抑制剂而导致的乳酸性酸中毒——但二甲双胍的“有益”作用却被不停地吹捧，普遍的共识是二甲双胍主要通过激活酶AMPK起作用。这种酶也恰好被“耐力”运动、禁食/热量限制 (CR) 和/或低碳水化合物饮食激活。二甲双胍的促 AMPK 作用是该药物被推广为运动或 CR 模拟物的主要原因，这也是二甲双胍目前成为抗衰老和肥胖研究的热门话题的原因。值得注意的是，AMPK 激活的主要作用之一是增加脂肪酸氧化 (FAO)，这也是二甲双胍被推广用于治疗 II 型糖尿病的另一个原因——即燃烧大量脂肪会导致瘦身，从而逆转糖尿病。然而，如果从生物能的角度来看二甲双胍，这种药物看起来就像纯粹的毒药。除了能够通过乳酸酸中毒杀死一个人（即使紧急医疗，死亡率也会超过 30%）之外，大幅增加 FAO 听起来几乎不像是人们想要定期诱导的事情。毫不奇怪，近年来有几项研究表明，二甲双胍通过增加乳酸和 FAO 促进癌症生长，而小苏打等抗乳酸措施具有治疗作用。由于 AMPK 是二甲双胍大部分负面影响的驱动因素，因此人们会认为抑制 AMPK 会有治疗作用。好吧，请参阅下面的研究：-)

<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24419061/>

进一步证实，二甲双胍对糖尿病患者并没有改善病情。它确实会降低血糖，但最近发现这是由于其对糖异生的抑制作用，而不是由于 AMPK 激活或 FAO 增加。更糟糕的是，二甲双胍导致的 FAO 增加预计会使胰岛素敏感性恶化，多项研究证实，服用二甲双胍一段时间后停止服用会导致糖尿病病理恶化，而其他未服用二甲双胍的糖尿病患者则不会。因此，二甲双胍不仅不是我们所说的神奇药物，而且是一种非常危险的“特洛伊木马”——即掩盖糖尿病症状，同时破坏全身健康，并且几乎确保不仅会在未来恶化糖尿病，甚至可能在此过程中患上癌症。如果这些还不足以改变人们对二甲双胍的看法，那么下面的研究可能会火上浇油。看起来二甲双胍不仅可能对代谢健康有害，而且其主要靶点——AMPK 激活——似乎通过增加肌生长抑制素（肌肉生长的主要负调节剂）的表达导致肌肉萎缩。正如我的大多数读者所知，瘦肌肉质量是静息代谢率 (RMR) 的主要调节剂，而失去肌肉质量几乎是人们从药物、饮食或锻炼方案中希望得到的最糟糕的结果，因为它会降低他们的 RMR。这已经得到了 (臭名昭著) 研究“减肥达人”(多么贴切的名字) 比赛参与者的证实。所有这些人都通过禁食和“耐力”锻炼 (即 AMPK 激活) 减掉了大量体重，但事实证明，他们减掉的大部分体重来自肌肉，这导致这些人的代谢率基本上减半 (由于艰苦的减肥方案)，因此即使在保持低热量饮食的情况下，他们减掉的体重也会全部恢复。嗯，看起来二甲双胍是“减肥达人”疗法的绝佳模仿，它引起的肌肉损失可能在很大程度上解释了使用该药物缺乏长期益处的原因。等等，考虑到二甲双胍通过增加 AMPK 大幅增加 FAO，那么脂肪减少呢？嗯，事实证明，增加 FAO 不会导致瘦身，因此实际上二甲双胍的所有作用机制（除了可能抑制糖异生）都直接导致疾病和残疾。

<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20522000/>

“… AMPK调节脂质代谢的一种机制是乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 的磷酸化和失活，乙酰辅酶 A 羧化酶是合成丙二酰辅酶 A 的重要速率控制酶。ACC既是脂肪酸生物合成的关键前体，也是长链脂肪酰基辅酶 A 转运到线粒体进行 β-氧化的强效抑制剂。据报道， ACC1 和 ACC2 （分别主要在肝脏和骨骼肌中表达）的敲低/敲除会导致持续的脂肪酸氧化、能量消耗增加和脂肪量减少（Abu-Elheiga 等人，2001 年；  Choi 等人，2007 年；  Savage 等人，2006 年）。但最近的研究报告称，ACC2 缺失对骨骼肌脂肪酸氧化和总能量消耗或肥胖的影响有限（Hoehn 等人，2010 年；  Olson 等人，2010 年）。这些最近的报告表明，骨骼肌中脂肪酸氧化的增加不会导致消瘦，并对使用 ACC2 抑制剂治疗肥胖症提出了质疑。”

<https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34725961/>

“…我们的研究结果揭示了二甲双胍在转录水平上调节肌肉萎缩的作用。虽然一线双胍类药物二甲双胍通常用于治疗 2 型糖尿病患者，但长期服用会引起多种副作用，包括影响肌肉功能的副作用。目前，二甲双胍对肌肉的影响存在争议。血糖水平和其他情况也会引起肌肉萎缩。已知二甲双胍具有降低血糖的作用，同时改善胰岛素敏感性；然而，它也会增加与肌肉萎缩相关的分子 p-AMPK 和肌生长抑制素的水平。因此，出现了三种不同的论点。最近的一项研究表明，二甲双胍对健康老年人的阻力训练的肥大反应有负面影响。由于二甲双胍可以减轻炎症，研究人员推测二甲双胍会增强肌肉反应；然而，安慰剂组的瘦体重和大腿肌肉质量比二甲双胍治疗组增加更多。[^33](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8818615/#jcsm12833-bib-0033)^另一项研究表明，患有 2 型糖尿病的老年男性的腿部[^肌肉](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8818615/#jcsm12833-bib-0030)^质量和四肢骨骼肌质量明显低于对照组。值得注意的是，87% 的 2 型糖尿病患者接受了二甲双胍治疗。30 ……”   

“……另一方面，我们的研究结果支持二甲双胍对肌肉肥大有负面影响。此外，我们  在二甲双胍治疗后对 GC 肌肉的 体内研究结果与我们的体外研究结果相关……首先，服用二甲双胍的 db/db 小鼠在握力测试中与对照组没有显著差异，但服用二甲双胍的野生型小鼠的肌肉握力显著下降。其次，二甲双胍治疗的野生型小鼠的肌红蛋白水平在血清分析中降低。因此，二甲双胍对肌肉调节机制有复杂的影响。在 db/db 小鼠中，二甲双胍的降糖作用可能部分抵消其肌肉萎缩作用。”

“…根据我们的体外研究 结果，二甲双胍引起的肌生长抑制素上调由激活的 p-AMPK 控制，后者调节亚细胞定位并最终使 FoxO3a 与肌生长抑制素结合。在肌生长抑制素启动子区，FoxO3a 通过直接激活肌生长抑制素的表达与其假定的结合位点结合。因此，它会导致肌肉萎缩。由于 HDAC6 也在此分子过程中与 FoxO3a 结合，我们假设 HDAC6 介导的肌生长抑制素上调可能与其去乙酰化活性有关。换句话说，HDAC6 可能调节乙酰化的 FoxO3a 并增加 FoxO3a 的表达。HDAC6也可能调节肌肉萎缩。这项研究首次为二甲双胍对肌肉功能的影响提供了明确的分子机制。此外，我们在转录水平上发现了 AMPK 和 HDAC6‐FoxO3a‐肌生长抑制素轴的新型肌肉萎缩作用。我们还发现二甲双胍诱导的转录和表观遗传途径可导致肌肉萎缩并在接受二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者中产生负面影响。到目前为止，实验中使用了各种各样的二甲双胍。35 [^](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8818615/#jcsm12833-bib-0035)[^在](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8818615/#jcsm12833-bib-0035)本研究中，我们 在体外使用 2 mM，在体内使用 250 mg/kg  。这些剂量略高于二甲双胍在患者体内的治疗浓度，但在其他研究使用的二甲双胍范围内。未来，需要进行更多研究来确定剂量依赖性疗效与相应的二甲双胍血浆浓度之间的关系。” 

Edit:2024.12.16

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