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费里斯对话彼得·阿提亚2
彼得·阿提亚博士关于长寿药物、阿尔茨海默病和 3 个最重要的杠杆 (#517)
“热量限制、饮食限制、时间限制。您可能听说过我一直在谈论的我的框架，三个杠杆。总是拉一个，有时拉两个，偶尔拉三个，从不拉一个。”
— 彼得·阿提亚
彼得·阿提亚( PeterAttiaMD.com ) 曾是一名超耐力运动员（例如25 英里的游泳比赛）、强迫性自我实验者，也是我认识的最迷人的人之一。对于任何与运动表现或长寿相关的事情，他都是我的首选医生之一。
下面是他的官方传记 ：
彼得是一位专注于长寿应用科学的医生。他的实践广泛涉及营养干预、运动生理学、睡眠生理学、情绪和心理健康以及药理学，以延长寿命（生活时长），同时改善健康寿命（生活状况）。
彼得在约翰霍普金斯医院接受了五年的普外科培训，在那获得了多个著名奖项，包括年度住院医师，以及普外科综合评论的作者。他还在 NIH 担任了两年的国家癌症研究所的外科肿瘤学研究员，在那研究重点是针对黑色素瘤的免疫疗法。之后他得到了美国和加拿大一些最有经验和创新的脂质学家、内分泌学家、妇科医生、睡眠生理学家和长寿科学家的指导。
彼得在斯坦福大学获得了医学博士学位，并拥有机械工程和应用数学专业理学学士学位。
彼得最近一次在本节目中的对话
听听我们讨论百岁奥运、高脚深蹲、动态神经肌肉稳定、腹内压、蛋拳、撕电话簿、射箭狩猎、非固定人格特征、播客指针等等的对话。
#398：彼得·阿提亚 ——无食、二甲双胍、运动表现等
相关链接
笔记
- 什么是液体活检，为什么彼得对这项最近的创新感到兴奋？它是如何起作用的，擅长检测什么，为什么彼得认为官僚主义的繁文缛节阻碍其推出是一场“悲剧”？[07:22]
- 寻求改善代谢健康的人应该了解运动的四大支柱。[19:38]
- 现代姿势问题的几个主要原因，以及解决这些问题的方法。[22:06]
- 如果彼得是一天沙皇，他如何训练孩子们成长为一个更习惯性活跃的成年人。[27:23]
- 什么是二区训练，目的是什么？[30:35]
- 为什么生酮饮食不一定会让您减肥（就这点而言，全薯片或全麻饮食也不会）。[32:43]
- 自从我们上次谈话以来，彼得学到了关于无食的什么。[35:01]
- 在观察限时进食（也称为间歇无食）时，提前进食的利弊。[39:08]
- 彼得营养框架的三个杠杆：热量限制、饮食限制、时间限制。“总是拉一个，有时拉两个，偶尔拉三个，从不拉一个。” [43:16]
- 彼得是否建议在无食期间使用支链氨基酸来减少肌肉损失？[47:52]
- 新英格兰杂志最近发表的一篇论文比较了 Lexapro 与裸盖菇素对抑郁症患者的影响，如何/为什么提高科学素养以最好地理解此类论文的结果。[49:47]
- 为什么围绕 MDMA 治疗 PTSD 患者的研究比比较 Lexapro 和裸盖菇素的研究得出更明确的结论。[1:10:30]
- 彼得的思想是如何围绕 apoB 及其与体内胆固醇控制的关系演变的？[1:12:24]
- 除了降低心血管风险之外，低 apoB 是否有任何好处？[1:24:27]
- 什么是孟德尔随机化，如何在未完成实验的情况下推断原因，以及最近如何用来了解较低的 apoB 与改善的全因死亡率之间的相关性？[1:26:05]
- 自从上次讨论雷帕霉素以来，彼得是更看跌还是更看好雷帕霉素？作为一个没有接受器官移植的人，为什么他过去三年一直在接受它？[1:29:03]
- 除了可能延长寿命之外，是否知道雷帕霉素是否可以逆转与衰老相关的损害，例如听力损失？[1:40:19]
- 彼得目前感兴趣的其他延长寿命或健康寿命的药理学候选药物有哪些？如何让潜在候选人引起 ITP 的注意？[1:44:42]
- COVID时代可能最终如何让彼得（以及的贫困家庭）得到香蕉。[1:53:16]
- 为什么尽管芬兰人试图以其他方式影响，彼得仍然看好桑拿的功效。[1:55:24]
- 彼得首选的二区训练方法。[1:59:57]
- 彼得对 Semaglutide 的看法，这是一种刚刚获得 FDA 批准的慢性体重管理新药。[2:00:39]
- 彼得为想要进一步提高科学素养、提高区分事实与虚构以及辨别炒作与现实的能力的人们提供的资源和建议。[2:09:17]
- 关于某些中美洲烈酒的植物起源，以及彼得不喜欢德克萨斯的唯一东西（到目前为止）。[2:11:38]
- 脱咖啡因品牌、Tommy Want Wingy 和其他分离物想法。[2:14:20]
- 正如承诺的那样，这部分详细介绍了有关二区训练的所有内容：有氧效率、化学水平上会发生什么、当前研究、最小有效剂量以及长期适应和益处。[2:16:50]
提到的人
费里斯： 我们在播客上有常规问题，包括在这个节目中。上次我们使用了一种我非常喜欢的格式，部分原因是对我来说只需要最少的准备，而且要经过分类：兴奋的、改变主意的、愚蠢的事情或所做的荒谬事情。我知道您有很多令您兴奋的事情，因此我们可能会在该类别上花费更多时间。
所以您兴奋的事情是什么？
阿提亚： 嗯，所以这件事的 好处是我可以做一些准备。我记下了每个要点。所以我认为我真正兴奋的一件事是最近的事情，因为最近才上市，已经工作了大约五年，就是所谓的液体活检。
这很有趣的原因是当考虑那些主要的慢性疾病，如动脉粥样硬化、心脏病、中风、癌症和阿尔茨海默病时，没有很多很好的工具来早期检测。所以癌症筛查是一个有点争议的话题。大多数人可能熟悉乳房 X 光检查、结肠镜检查和 PSA 检测等。还有两三个其他方法达到了有证据表明进行了检查的程度，例如子宫颈抹片检查。但是当涉及到一些真正糟糕的癌症行为者时，我们真的没有很好的筛查工具。
所以液体活检的作用是抽取血液样本。通过它，试图预测体内是否有癌细胞。尝试这样做，当然，当有非常非常少的时候，因为有压倒性的证据表明，在所有条件相同的情况下，早期发现的癌症比晚期发现的癌症更容易治愈。对此最有说服力的解释可能是，癌在体内恶化的时间越长，发生突变的机会就越大。产生的突变越多，以后就越难定位。
因此，有许多公司一直在这样做，但对我来说，迄今为止最有趣的是一家名为 Grail 的公司，因为他们采用了这种方法。该方法使用的是一种叫做无细胞 DNA 的东西，而不是肿瘤 DNA。
费里斯： 对于那些聆听的人来说，Grail ，圣杯，就像在圣杯中一样。
阿提亚： 没错。大气。
顺便提一下，Grail 最近被另一家名为 Illumina 的公司收购。Illumina 是最大的 DNA 测序公司。一个非常有趣的注意事项是 FTC 在这次收购中起诉 Illumina 违反反垄断法，如果您了解背后的科学，我们不必详细讨论，这实际上是我听过的最愚蠢的事情. 在我看来，FTC 这样做，实际上是一场悲剧，因为实际上会付出生命的代价。如果这次收购不成功，将导致成千上万人的生命延误，因为 Illumina 有能力像其他公司一样扩大规模。
暂时搁置一下，来说说什么是无细胞 DNA，因为这真的是这件事的核心。
费里斯： 无细胞？
阿提亚： 是的，就像 DNA 不在细胞中一样。
因此，体内的大部分 DNA 都包含在细胞内。但是当一个细胞分解时，或者有时甚至当细胞自发分解时——比如红细胞实际上通常是单核细胞。白细胞制造 DNA，然后自发地从中释放出来，可以捕获这些少量的无细胞 DNA。所以，如果抽血，无论是否患有癌症，都会有一定数量的这种无细胞 DNA 漂浮在周围。
在 DNA 上有称为甲基化的特征。因此，甲基只是一个带有三个氢的碳，是有机化学最基本的组成部分之一。当 DNA 获得这些特征时，请记住 DNA 是由四种核苷酸组成的，当开始结合这些小甲基时——
费里斯： 那是ACTG？
阿提亚： 没错，ACTG。当开始获得这些甲基时，这就讲述了一个故事。即使没有很多无细胞 DNA，当看到它时，最好的类比是，我的一位分析师实际上提出了这个类比，有点像看流星碎片落在沙漠中，能够了解它们来自哪种类型的小行星。因此，即使这颗小行星非常巨大，像大块流星一样坠落到地球上，当真正撞击地球时，只是小石头，对其进行化学分析会更清楚它来自哪里.
因此，这种类型的检测实际上可以检测多达 50 种不同类型的癌症。有些工具在检测前列腺癌方面不是很好，但这还不错，因为有其他工具可以很好地检测前列腺癌。但是当做这个血液检测时，基本上会得到一个数值，上面说没有检测到癌症，或者已经检测到有关癌症。以大约 50% 的灵敏度和大约 97% 到 99% 的特异性做到这一点。
现在，要在上下文中解释这意味着什么，需要一点数学知识，值得深入研究。因此，灵敏度是如果通过检测到癌症确实存在的可能性。特异性是如果未通过检测癌症不存在的可能性。因此，灵敏度代表真正的阳性因素。特异性说明了真正的阴性因素。
现在，起初，50% 的灵敏度听起来并不那么好，但必须记住，这取决于所说的预检概率是多少。所以预检概率说，在检测之前，患癌症的概率是多少？这是许多事情的作用。这是癌症患病率的函数。这是年龄的函数。这是其他行为的函数。因此，例如，两个完全相同的人，除了一个吸烟者和一个不吸烟者之外，检测前的概率会有很大不同。
但是当您开始思考，比如您患胰腺癌的预检概率是多少？幸运的是，尽管胰腺癌是最致命的癌症之一，但还是很低。因此，在低概率环境中，50% 的适度灵敏度和非常高的特异性会产生令人难以置信的，称之为阳性和阴性预测值。那么，这些东西是什么意思呢？所以阳性预测值，听起来，意味着如果得到阳性，真的患有癌症的概率是多少。当然，阴性预测值是，如果检测结果为阴性，那么为阴性的概率是多少？这些数字最终远远超过 90%。
事实上，阴性预测值约为 99.7%。阳性预测值约为 97%。所以这些是非常令人兴奋的检测，尤其是将它们与我们在实践中所做的其他一些事情配对时，例如依靠一种非常特殊的 MRI 技术，该技术使用一种称为弥散加权成像的东西，增加了一些MRI 的功能维度。
费里斯： 请注意，如果真的想深入研究该主题，那么您的播客上会有位嘉宾提及，我听过这一集，确实很有技术性。
阿提亚： 没错。
费里斯： 想要搜索他来说，他的名字是什么？
阿提亚： 拉杰，拉杰。怎么拼写他的姓氏？ATTRAAWAL。当然，我无法在脑海中拼写，但如果只是搜索 Raj MRI，就会出现。这是我们通常让患者在去接受其中一个核磁共振成像之前听的一集，所以他们理解。
费里斯： 与 Grail 无关但与 Grail 相关的后续行动，发生了什么，或者开发了什么技术突然使其成为可能，但以前是不可能的？或者实现了什么？为什么会突然出现这个结果？还是现在才可用？
阿提亚： 我认为主要见解是，我将就此做一个播客，但我需要等到 FTC 问题得到解决，因为我真的想为播客采访的人，他是其中之一，在开发这个方面最有帮助的人，实际上是 Illumina 的首席科学官。因此，为了让他能够谈论，显然，Illumina 确实再次拥有该技术是有道理的。
我会说，随着我深入了解他们的旅程，这可能会改变，我认为这是认识到肿瘤 DNA 不是需要的。
所以，在这个过程开始时，人们不知道该寻找什么。您会寻找肿瘤的RNA吗？因为是 RNA，是制造蛋白质的模板。这并没有真正成功，因为 RNA 本身非常不稳定。那么，转向 DNA，合乎逻辑的选择是，好吧，让我们寻找肿瘤 DNA。如果患有胰腺癌，可以找到胰腺癌细胞的 DNA，这将是一个很好的起点。但是根据定义，当进行液体活检时，必须寻找无细胞 DNA，因为不会对器官进行采样。事实证明，肿瘤 DNA 约占无细胞 DNA 的 0.1%。
所以，我认为 Grail 的一大亮点是，意识到，不，让我们看看更丰富的无细胞 DNA。但是，请查看甲基化模式。，具体来说，弄清楚这些甲基化模式是什么。所以这才是真正的难题。
费里斯： 是的，法医学。
阿提亚： 是的。
费里斯： 这很酷。我不知道我是否打断了关于 Grail 的更多想法。您想多说一些关于 Grail 的事情，还是想跳到另一个？
阿提亚： 不。是，我只是认为我一直在等待这，就像我说的那样，五年了，因为我认为对将“治愈癌症”的想法不那么乐观。如果从癌症的角度来看，转移性癌症患者的总生存率在 50 年内提高了约 5%。几乎所有这些改善都伴随着一些非常特殊的癌症类型。
因此，例如，称为胃肠道间质瘤和某种类型的睾丸癌的东西，具有非常特殊的行为，使它们对某些化学疗法非常敏感。但是说到肺癌，说到胰腺癌，说到结肠癌，说到乳腺癌，一旦不及早发现它，就会处于与 1970 年左右相同的情况。考虑到自那时以来心血管疾病取得了多大的进展，这真是令人沮丧。
所以，我认为关于癌症如何让人活得更久的答案是——
费里斯： 是预防吗？
阿提亚： 首先是预防。
费里斯： 或者检测。
阿提亚： 嗯，两者都有。那么，我们能做些什么来预防癌症呢？不吸烟和保持代谢健康是可以做的两件最重要的事情。然后，下一步是可以多积极地筛选和堆叠不同级别的筛选技术，我们向患者描述它的方式是，“您想要考虑瑞士奶酪方法。您希望能够将一大堆东西堆叠起来，这样您就只能得到一支可以穿过这些的铅笔。”
费里斯： 是的。每种方法或技术本身都有差距。
阿提亚： 没错。
费里斯： 但是当把它们叠在一起时，希望剩余的间隙是允许的，如果这有意义的话。
阿提亚： 当然。正是这样。基本上，您如何使用多种技术来覆盖其他人的盲点？
费里斯： 我对 Grail 感到兴奋，还因为它看起来，特别是如果通过 Illumina 进行扩展，广泛分布 Grail 的能力，根据定义使其更可用，至少作为一种工具，与 MRI 相比，我们之前提到过，这似乎是特定的。我不知道。
阿提亚： MRI 的可扩展性将大大降低。而且，坦率地说，要麻烦得多。是，好吧，您还没有一个。我们得带您上去。
费里斯： 是的。无论好坏，我都做过很多核磁共振检查，并不总是在理想的情况下。但是这个特殊的 MRI，还没有。
阿提亚： 是的。那么，就像，如何降低成本？如何改进技术？如何让算法变得越来越好，越来越好？因为在这一切之下是一个巨大的机器学习引擎，随着时间的推移，会变得更好。
费里斯： 所以，您提到了预防，代谢健康。有什么让您感到兴奋或想强调与发展代谢健康，或改善代谢健康有关的吗？
阿提亚： 总是。我会说锻炼是如此重要。它不能被夸大。它可能是我们拥有的最有效的药物之一。
费里斯： 但我想并不是所有的运动都是生来平等的。
阿提亚： 正确。
费里斯： 请为此解释。
阿提亚： 当然。因此，我认为运动有四大支柱。必须在每一个方面都很强。所以，如果是三强，但不是一强，那就有点像一张只有三条腿而不是一条腿的桌子，仍然是一张合理的桌子，但不如四条腿的桌子那么坚固。一张有两条腿的桌子很可怜。而且，显然，只有一条腿的桌子不算是桌子。
因此，四大支柱是稳定性、力量、有氧效率和无氧性能。我认为大多数人都对其中三个有松散的理解。
费里斯： 您能再说 一遍吗？
阿提亚： 当然。稳定性，这是大多数人不理解的。我们可以在一分钟内讨论这个问题。力量。有氧效率。和无氧性能。
所以，我想可以解开所有这些，但稳定性是将负荷从外部世界安全地转移到身体的能力，反之亦然，这听起来有点像有点软的解释。
我非常喜欢使用的一个类比是，赛车与街车的类比。所以，赛车如此独特的原因在于——顺便说一下，为什么一辆拥有街车一半动力的赛车仍然会在赛道上爆速，是因为赛车的底盘和轮胎以这样一种方式构建，即每一点力量都在路上。
所以我喜欢想的比喻是，赛车的轮胎就像我们的脚，稳定性确实从脚开始。大多数人，包括我刚开始的时候，脚的本体感觉很糟糕。我们真的不知道如何正确加载自己的脚，其中很大一部分来自我们整天穿鞋的事实。手和脚实际上非常相似。如果想想，您可以用您的手做什么，您可以多么轻松地移动它们，伸展您的手指，感受不同区域的压力，大多数人用脚做不到。这会很麻烦。
所以，当考虑它如何沿着链条向上移动时，一个非常常见的问题，我认为这可能是人们所经历的更多伤害的原因，是这种模式，骨盆向前倾斜，肋骨向外张开，背部的竖脊肌有点锁定比较短。这意味着它们被锁定在同心负载中，腘绳肌被锁定的很长，所以被锁定在离心负荷中。
费里斯： 是的，那是像一个很瘦的人，从体脂的角度来看，仍然看起来像大肚子。
阿提亚： 没错。
费里斯： 骨盆前倾。
阿提亚： 所以您问了我一个问题，我想我可以回答这个问题。确实有两件事让我感到兴奋与锻炼有关，我会沿着这条路走下去，然后我们会回到另一条路。
那么那个位置的病因是什么，我是那个位置的王者？大概是——
费里斯： 您说的病因是什么意思？
阿提亚： 是什么推动了这一点？为什么一个人会出现肋骨张开、骨盆前倾、背部紧绷、腘绳肌又长又紧的姿势？
费里斯： 除了穿六英寸细高跟鞋？
阿提亚： 我从来没有穿过。是，我有时穿，但我不经常穿。
费里斯： J. Edgar Hoover 和所有人，您们相处得很好。
阿提亚： 所以，可能始于糟糕的呼吸。我不确定为什么会这样。但我认为在此过程中，我们停止了正确地向腹部呼吸。而不是以我们应该呼吸的方式呼吸，即横膈膜应该向下，腹部应该出来，骨盆应该充满压力。所以这些是呼吸的主要肌肉，横膈膜。我们开始使用辅助肌肉，比如胸肌和胸小肌，有点把胸部抬起来。这是一种非常常见的呼吸模式。
我认为是胸部的抬高使胸腔向上。当这种情况发生时，身体就会有点失去平衡，这意味着重心向前移动。身体感觉到这一点，为了防止向前跌倒，基本上是在收紧那些竖脊肌，再次恢复平衡。但是，这样做会在腘绳肌中产生下游问题，即它们正在锁定。
如果还有另一件事，我真的很着迷于腘绳肌控制，这与腘绳肌的力量不同。很多人，包括我自己，都有非常强壮的腘绳肌。我曾经有非常强壮的腿筋，如果把我放在一台机器上，让我孤立地做一些动作。但我永远无法完成收紧。所以一个简单的练习来证明这一点，也许是两年半或三年前，贝丝·刘易斯让我第一次做的，就是仰卧，膝盖向上，脚向下。所以姿势有点靠后，膝盖向上，双脚放在地面上。
并且不要让背部倾斜成一个巨大的圆顶，在它下面，所以，在保持下背部平坦的同时，能用一条腿非常非常用力地拉回臀部，并感觉腿筋紧张？所以这是一种非常特殊的训练腘绳肌力量的方法。而且，信不信由您，我不能在保持低位的情况下做到这一点。如果我尝试这样做，我会像猫一样弓起。
这类练习还有很多，但正是通过这种非常刻意的训练，从背上开始，然后在站立时学习腘绳肌收紧，同时感受脚上的压力，真正让我重新开始硬拉，是一种我从未真正体验过的安全感，因为我在年轻的时候经常硬拉很重的重量，基本上，用我的背部硬拉来完成，这显然不是想要做的。
然后，随着年龄的增长，我开始受到这种的伤害。所以到我四十多岁的时候，我在硬拉，哦，我的关节会打扰我。我完成后，我的背部会感到紧绷。年龄有点暴露自己的缺陷，最终，每个人都会为此付出代价。有些人天生就比其他人做得更好。所以我认为有些人可以一辈子都在举重，而不必太注意这些东西。但我当然不是其中之一。
费里斯： 您所描述的那种训练，那种从基础开始的进步，有没有特别的名字？
阿提亚： 有几个不同的思想流派已被应用到其中。其中之一是动态神经肌肉稳定或 DNS，主要关注这种发现呼吸和产生这种同心腹压的能力。所以在腹部内部创建一个圆柱体，而不是像一个倒三角形，在这里有一些压力，但在那里没有压力。
然后，另一个在这里有很大影响力的思想流派被称为姿势恢复研究所，或 PRI。这真的是一个专注于如何纠正从侧面看起来像这样的想法的人？骨盆向下，肋骨向上，如何固定这个位置？再说一次，这很难，因为需要修复从脚到脖子的所有东西。
费里斯： 如果有的话，您认为长时间坐姿对肋骨向上张开和骨盆前倾的结构有多大影响？
阿提亚： 我认为可能有。可能有几个原因。必须把它看作是积极的和消极的。坐着的一个缺点是人不活跃，所以只是排除活跃时间是一个问题。我认为坐着的另一个问题是更难产生腹内压。仅仅依靠呼吸的这些辅助运动来提升会更容易。所以，我以前说过一次，如果我能当一天沙皇，我会回到那个时代的话，让孩子们上学的时候，让他们站在桌子上，或者蹲着。那将是两个姿态。所以，要么是蹲着工作，要么站着工作，但不是坐在我们坐的那种椅子上。
费里斯： 我想我有一个免费的短格式播客给您的想法，只是被称为一天的沙皇 。沙皇阿提亚的五分钟戒律。
阿提亚： 是的，更多的赤脚时间，那是另一回事。因为对于我的两个稍大的孩子，我在他们还小的时候没有意识到这一点。现在，和我最小的孩子一起，他快四岁了，我研究这个家伙，就像他是大师一样。他的动作模式简直令人难以置信，当然，所有四岁的孩子都应该如此。我只是以前从未注意到。他移动、抬起自己、伸手去拿东西和坐在周围的方式，令人难以置信。这是一个壮观的景象。
如果您花更多时间观察您的孩子——DNS 正是以此为蓝本的。DNS，起源于捷克斯洛伐克的布拉格学校，该学校最初是在寻找方法来接收脑瘫儿童，通过意识到 CP 剥夺了他们的许多发展运动模式，在生命的头两年，来教他们如何再次运动。一旦他们开始意识到，实际上可以带这些孩子，重新训练他们的神经系统，以更实用的方式做事，实际上可以将其作为一种康复形式来做。然后，最终，一种形式的prehab，这就是我现在喜欢的想法。
费里斯： 我见过，我不知道其中有多少是公开的，但是来自一位训练师、世界纪录保持者或前奥运举重世界纪录保持者 Jerzy Gregorek， 与许多客户合作的令人难以置信的结果，使用非常渐进的运动、康复和训练的脑瘫患者。前后对比是惊人的，这可能说明我对脑瘫的无知，但在我的概念架构中，这可能是不可能的。这是非常令人兴奋的。所以，说到刺激。
阿提亚： 哦，关于运动的另一件事，回到您关于代谢的问题是，大约三年前，我对二区训练的想法越来越感兴趣，它有一个非常技术性的定义。然后我们可以解释它的变形。但二区的定义是在保持乳酸低于 2 毫摩尔的情况下可以产生的最高水平的输出。乳酸是无氧代谢的副产品，所以当坐在这里休息时，如果代谢健康，乳酸水平可能是1。有一些人坐在休息时在高于2的位置。但是，如果任何做过乳酸检测的人都知道，随着开始越来越多地锻炼自己，乳酸就会升高。训练有素者的峰值水平可以达到 20 毫摩尔以上。实际上，这会伴随着明显的不适。
所以当我还是一名运动员时，我总是进行乳酸训练，但我并没有一直进行。我从来没有关注过乳酸的这一方面。我一直专注于称为乳酸阈值和乳酸峰值的东西。所以，对我来说，乳酸峰值是能忍受多少痛苦的标志。乳酸阈值是可以在相对较短的比赛中产生的最高产量的标志。对我来说，短是意味着半小时之类的。所以，了解我的乳酸阈值对于那些很重要。
但是二区的乳酸远低于此。根据定义，二区是全天的节奏。基本上是乳酸水平为 2，应该可以整天去，因为这是没有净积累的水平，所以在生产，但没有积累。所以这是清除率等于生存量的比率，并且保持在2的水平。
[2 区 移至播客结尾]
费里斯： 您提到了脂肪利用，或使用脂肪作为底物的能力。是否有一些事情，特别是我想到的事情，例如无食或间歇生酮，可以帮助您以转移到二区训练的方式使用脂肪？有没有交叉的，我想？
阿提亚： 是的。嗯，毫无疑问，生酮/酮症的定义是一种迫使身体利用脂肪的营养状态。并且根您摄入的量，其中一些脂肪可能是内源性的。因此，外源性是摄入体内的脂肪。所以吃的脂肪是外源性的。我们身体拥有的脂肪储备是内源性的。我认为这只是对酮症的一些误解。我想很多人都认为生酮是自动减肥饮食。但当然这不一定是真的。如果使用内源性脂肪储存，这只是一种减肥饮食。
费里斯： 事实证明，一斤脂肪含有大量热量。
阿提亚： 是的。所以如果吃得足够多，可以通过生酮饮食增加体重。现在，对大多数人来说，生酮饮食的优势在于非常有饱腹感，不像用我开创的“全多力多饮食”那样吃无休止的食物。我对全多力多饮食有经验，结果证明可以吃很多东西。我在高中时曾在一家名为 Movies and Munchies 的音像店工作，是我朋友所有的——
费里斯： 音像店加药房？
阿提亚： 是的。他们只是不在乎我吃了多少。我真的会吃掉一斤的 多力多 Twizzlers。他们进货的那一斤，也许一斤半，那是最大的一袋 ——
费里斯： 您可以用这一袋 多力多 干掉一个抢劫犯。
阿提亚： 是的。确切地。它是一种武器。如果任何常规四人组去看电影，会很难吃完成一袋，但我会很容易地把吃完，再加上一大袋多力多滋，再加上一大袋爆米花，再加上天知道还有什么别的。那是当晚的例行公事。就是恶心。每周三晚轻松摄入 4,000 或 5,000 卡的垃圾食品就是我的主食。
费里斯： 所以，如果我们从相反的角度看无食，自从我们上次谈话或得出与无食有关的不同结论后，您是否改变了主意或有任何见解？
阿提亚： 是的，我认为——
费里斯： 根据记录，您已经无食了很多次。您有很多不同时间长度的无食经验。我不知道您做过的最长的无食是多久——
阿提亚： 大概 10 天。
费里斯： 10 天。
阿提亚： 是的。我认为我通过无食绝对学到的一件事是，在无食期间力量训练的巨大重要性。当无食时，会失去肌肉质量，必须接受这一点。所以问题是如何将这种损害降到最低？如何尽可能减少肌肉质量？在无食期间每天进行力量训练已成为其中的重要组成部分。但是当看到限时进食，或者人们称之为间歇无食，虽然我不太喜欢这个词。我认为当只是谈论 16 或 18 小时，有时间限制更有意义。我真的开始看到很多人过度训练，不一定正确训练。他们减轻了体重，但他们失去的肌肉比想看到的要多。
上周我们刚刚对一位患者进行了 DEXA 扫描，这可能是我们 18 个月以来对他进行的第一次扫描。在那18个月的时间里，他的体重没有变化。也许他轻了一点，实际上，他可能瘦了四斤。但是他的体脂太高了，我差点从椅子上掉下来，他看起来并不胖，但这说明他失去了很多肌肉。所以他的体脂率从大约 18% 上升到 30%。
费里斯： 哎呀!
阿提亚： 对于他这个年龄的人来说，这是一个完全不能接受的体脂率。他的内脏脂肪增加了，实际上我更关心内脏脂肪，相对于身体脂肪。我们可以稍后再谈，他的内脏脂肪也增加了。所以，这是一个虔诚地每天进行限时进食的人，他并没有真正举重。
他走路，做一些瑜伽之类的事情，但没有做力量训练。所以我认为在这样的人身上，过多的限时进食确实有不利之处。甚至对我自己来说，在过去的四五个月里，我在一月份做了一次 DEXA，我已经好几年没有做过了。从一月份到我做 DEXA 的最近一次，我的体重几乎相同。也许我今年比上次轻了两斤。但是我的体脂增加了。
我想我的体脂从 10% 增加到 16%。再说一次，可以说，“嗯，16 %并不是世界末日”，但那是肌肉的显著减少和脂肪的增加。我确实想知道这是否太多了，因为我总是在早上锻炼，然后不吃东西。所以锻炼，尤其是当进行力量训练时，每天为自己提供任何氨基酸，以进行肌肉蛋白质合成，我认为有点冒险。所以我一直在研究其他策略。例如：提前大餐。
费里斯： 快速问一个，然后我们将回到提前大餐。在那段时间里，您是有在做吗，我可能记错了，一个月无食三天还是每个季度无食一周？频率是多少——
阿提亚： 上述所有的。是的，我可能花了两年时间每季度做 7 天，也许一年里一个月做三天。但在这两者之间，也做了很多时间限制。老实说，我认为每天的时间限制问题更多一些，因为我在一个月的三天无食做很多举重，在那段时间里我没有感觉到失去了很多肌肉，但是我认为每天，早上锻炼，直到当天晚些时候才摄入热量，必须根据个人情况来考虑。因此，如果超重 100 斤或患有糖尿病，那么减掉肌肉质量是完全值得的，因为在此过程中会减掉更多的脂肪量。所以会通过这种方法在技术上变得更瘦，但是当一个相对健康和苗条的人选择无食，必须小心一点，寻找其他方法来获得无食的好处。
费里斯： 所以您说的是提前大餐。
阿提亚： 是的。所以我现在才发现，虽然可能不是今晚。
费里斯： 今晚肯定不会。
阿提亚： 我会在当天早点吃一点，晚点少吃一点。所以 -
费里斯： 所以提前大餐，您能不能解释一下——
阿提亚： 在理想的世界中，我认为限时饮食的最佳方式是吃一顿丰盛的早餐。所以这将是起床，锻炼，吃一顿丰盛的早餐。丰盛的不是说贪吃，但那是一天中最大的一餐——我不知道，让我们加上一些数字。六点起床，从七点到八点三十分锻炼，九点吃最大的一餐。您在一点钟吃适度的另一餐，就不会再吃了。这将是一个伟大的方式来做到一天 16 小时不吃。这是有问题的，原因有二。首先是社会问题。不吃早餐真的很容易，因为很少有人和别人一起吃早餐，但晚餐是我们的社交餐。出于显而易见的原因，成为一个从不吃晚饭的人是一件很困难的事。
费里斯： 顺便 说一句，我现在已经参加了多次晚餐，实际上很多次在那您一直在不吃，我们都坐在那里，喝着酒，最后您只是路过芝士蛋糕，您闻了一大口，然后继续走开。这很有趣，但会被认为是成为很反社会的那个人。
阿提亚： 成为喝苏打水的那个人。然后另一件事是，我认为对于许多人来说，在更长时间的无食中很难饿着肚子上床睡觉，这会变得更容易，因为如果无食 7 天，到第5天的时候，很多饥饿感已经消散，但 16 小时不吃东西通常会造成一些饥饿感，出于某种原因，我只是觉得晚上心理上不那么忙了，所以会更明显。然而，如果按照人们认为 16 小时不吃东西的传统方式来做，那么很容易把自己收拾起来，早上工作，不吃早餐，稍微推迟午餐时间。
所以我不知道我对此有什么好的答案，只是我认为人们应该有点谨慎，不要只是对每个钉子都用同样的锤子，稍微考虑一下自己的生理机能，并且依赖像 DEXA 这样的技术确保行事，这个是如此容易获得，相对便宜，提供了关于身体成分和内脏脂肪的良好信息。
费里斯： 我们马上就会 谈到内脏脂肪。在 DEXA 纸条上，大约一年半或两年前，我记得与 DEXA 技术人员的一次谈话，他对我说，“在过去的 12 个月里，我看到了很多案例，新来的人新近宣布间歇无食，他们的身体成分基本上发生了翻天覆地的变化。” 不一定是翻转，但他们的体脂百分比已经大幅增加。我把它放在社交网络上作为笔记，并不是说所有限时进食的人都会经历这一点，看到有多少宗教狂热者围绕着间歇无食，他们就像“咬舌头。”
阿提亚： 等等。您说根据这项技术，他们间歇无食更好或更糟？
费里斯： 不，变得更糟了。
阿提亚： 哦，变得更糟了。所以，遇到了我前面所描述的。
费里斯： 这与您所说的完全一致，但是这个想法甚至可能存在很多阻力。我发现这真的很有趣，比其他任何东西都更多的社会评论。
阿提亚： 我认为这只是说明了为什么我不太喜欢谈论营养，因为确实有助于政治正确，不是字面上的，而是宗教精神，即：无论吃什么，显然 唯一的事情。我想我只是鼓励人们更加适应 所有人的工具。所以热量限制、饮食限制、时间限制，您可能听说过我一直谈论的框架，三个杠杆。总是拉一个，有时拉两个，偶尔拉三个，从不拉一个。所以时间限制，是在谈论限制吃的时间，但不限制吃多少或吃什么。饮食限制是限制吃的一些内容。所以是不吃碳水，不吃小麦，不吃肉之类。
费里斯： 不吃多力多。
阿提亚： 对。不吃糖。这些都是饮食限制的形式。然后热量限制是限制数量。因此，如果从不拉动其中任何一个杠杆，这意味着可以随时随地吃任何想吃的东西，无论吃多少，这就是标准美国饮食。
费里斯： SAD/标准美国饮食。
阿提亚： 是的，SAD。50 年来，我们一直在进行一项非常好的自然实验，数据已经存在。 结果表明，只有不到 20% 的人口，可能不到 10% 的人口，基因上足够强大，可以容忍SAD。所以，这是一个很好的数据。有些人可以随时吃肯德基、多力多和比萨饼，他们通常可以达到一阶近似值。我想补充一点，我们并不真正知道这个问题的答案，因为我们没有人口级别的超细粒度数据。但尽管如此，至少在表面水平上，似乎 10% 的人口在很大程度上对 SAD 免疫。但是对于 90% 的其他人来说，我当然属于那个阵营，SAD 是致命的。
所以必须想出一种方法来逃避 SAD 的引力。这就是为什么我认为拥有这三个杠杆是关键。我认为发生的是人们进入他们的杠杆阵营，这是所有时间限制或所有饮食限制，没有太多人在所有热量限制组中。有一个完整的热量限制协会，所以肯定有人在那个阵营中，但通常是前两个阵营拥有最多的狂热分子。
费里斯： 杠杆，我在等加拿大人出来喜欢那些杠杆。
阿提亚： 对不起。
费里斯： 我很抱歉。过程。而且我还想我说的是“咬住舌头”。我不怎么练习我的旧英语。我认为这是您的舌头，但我相信互联网会纠正我。
费里斯： 无食的战术问题，然后我想问您关于自我们上次谈话以来您感兴趣的任何研究或研究。是否有效，或者您是否检测过使用少量支链氨基酸来减轻无食期间的肌肉损失？如果有任何影响，这是否也会减少无食的好处？
阿提亚： 这取决于无食的目的。我认为如果正在快速减肥，那么答案绝对是在力量训练期间用支链氨基酸让自己筋疲力尽，因为从热量的角度来看，代表着这样——
费里斯： 微不足道——
阿提亚： 是的。即使要加倍使用我最喜欢的 BCAA，也就是 BioSteel，会在那里得到什么？两份 40 卡，所以不是问题。如果正在进行间歇无食，自称希望获得一些自噬的早期特征，那么我会说它可能适得其反，因为在运动中使用的氨基酸正是那些最有效的 mTOR 刺激剂。无食的全部目的，至少在短期内，是让 mTOR 休息一下。它是带走它感觉到的东西。它是亮氨酸最有效的传感器，亮氨酸是最重要的支链氨基酸。
费里斯： 所以如果我可以为自己简化一下，如果您对无食的长寿益处感兴趣，除了获得健康的身体成分外，不应该服用支链氨基酸吗？
阿提亚： 我不能肯定地说什么，但这似乎适得其反。是的。
费里斯： 是的。知道了。好的。研究，有没有您觉得有趣的论文或研究？
阿提亚： 天哪。很多。有很多。
费里斯： 如果您不得不挑选一些。
阿提亚： 嗯，看，我认为您和我谈论的最近的新英格兰杂志论文非常有趣，将 Lexapro/来克沙普 与裸盖菇素进行了比较。我最近写了这篇文章，基本上是说这篇论文在某些方面被误解了，它被定位为一个负面的试验，尽管我认为它不是一个负面的试验——
费里斯： 我们可以缩小一秒钟，让人们大致了解研究的目标或假设吗？
阿提亚： 是的。正在检测的问题是，间歇性剂量的纯合成裸盖菇素是否比针对抑郁症患者的顶级 SSRI 更有效？我认为问题是这样提出的吗？所以 Lexapro 是一个相对较新的 SSRI。很好的耐受性。
费里斯： 这是一个talopram/他普仑？
阿提亚： 是的。它确实有性方面的副作用，这是它最常见的副作用。
费里斯： 其他 SSRI 也是如此——
阿提亚： 当然，是的。SSRI 以具有性方面副作用而闻名。其中一些还伴有令人难以置信的嗜睡，令人难以置信的体重增加——
费里斯： 嗜睡，困倦？
阿提亚： 困倦，是的。对于大多数人来说，Lexapro 似乎相对免费，这就是为什么它更像是一种首选药物。有两种剂量，10 和 20 毫克。一般来说，大多数人如果要去做，需要 20 ，但通常从 10 开始到 20 。
费里斯： 这是日常管理？
阿提亚： 这是一种日常药物。是的。因此，参与者分为两组。一组给予 Lexapro。让我想想。我相信一开始都是 10 毫克，持续三周，然后在三周内增加到 20 毫克，或者可能是四加四周。我不记得了。这是一项相对较短的研究。他们还服用了 1 毫克裸盖菇素，这是我应该强调的一个重点。
费里斯： 如果不熟悉这个词，psilocybin/裸盖菇素 是一种在裸盖菇（也称为魔法蘑菇）中发现的分子。这些蘑菇在足够的剂量下会产生迷幻效果。
阿提亚： 我们会来谈谈那个剂量。因此，所有受试者都知道无论如何都会得到裸盖菇素，因为这是一个重要的招募工具。人们希望参与一项研究，在那里将获得裸盖菇素。必须从患者选择的角度考虑这一点。每项试验都必须考虑到它选择的是什么类型的人，他们是否代表了想要将结果外推到的人群？
我标记这一点是为了说明当有一个患者群体说，“我真的，真的很想得到裸盖菇素”，而您说，“好吧，您不一定会得到全剂量——只有一个有 50/50 的机会得到全剂量——但您会得到一些，所以您要么得到 1 毫克，要么得到 25 毫克。” 我们将在上下文中说明这些剂量的含义。
费里斯： 只是为了一件事。使这项研究和论文值得讨论的是，它是一个头对头的比较，当然有很多细微差别，我认为，对于重度抑郁症，在干预组与 Lexapro（非常常见的 SSRI）中总共有两到三个疗程的裸盖菇素。请继续。
阿提亚： 就 您的观点而言，真正的裸盖菇素组中的那一组接受了，我认为它只是两剂间隔三周的 25 毫克裸盖菇素，这取决于蘑菇的变体——所以当干燥蘑菇时出来，裸盖菇素的产量，纯裸盖菇素可以低——我去查看了所有关于这个的信息——可以低至 1.7%，按重量计算，甚至可以高达 4% 或 5%。
费里斯： 令人难以置信的可变性。
阿提亚： 25 毫克显然是致幻剂量。大概是四到五克蘑菇剂量。嗯，关于研究，还有一点我应该解释一下。通常，当研究以令人难以置信的方式完成时，必须在进行研究之前做出决定。
费里斯： 指向中场。
阿提亚： 没错。不能只是说，“我要打一个本垒打。我要冲过那堵墙打出本垒打。” 这就是所谓的主要目标。在评估研究时要了解的重要事项之一是，“是否已预先注册？” 当研究——
费里斯： 他们是否以主要结果为目标？
阿提亚： 没错。例如，在美国，任何由 NIH 资助的项目都必须在clinicaltrials.gov 上预先注册。我会鼓励任何人去clinicaltrials.gov 上仔细阅读。将看到的是所有这些正在进行的研究的列表。他们会说，“从这里开始。” 这是一个模板。看起来总是一样的。
浏览这些东西非常容易。这是研究人员，这是假设，这是实验设计。这是纳入标准。排除标准。这里是主要的。这是结果。这是次要结果。展示了所有这些东西。必须预先注册这个，必须说明在做什么。
如果不这样做，就很难在任何有声望的地方发表论文。当然发表在世界上最负盛名的医学杂志《新英格兰医学杂志》上。他们预先注册了一种类型的调查，一种类型的抑郁调查。
不像说，在有客观指标的情况下给人们服用药物来治疗胆固醇，您可以说，“嗯，它降低了 apoB 或 LDLC 吗？” 或类似的东西。在这里依赖主观结果，因为在如此短的研究中，显然无法跟随人们，“为什么这里的抑郁症更少？这组自杀的人少吗？” 或者像一个艰难的结果。
“人们的缺勤天数减少了吗？” 或类似的东西。我写这篇文章已经有一段时间了，他们使用的主要调查，我相信有 9 个类别，或者可能是 12 个。 Lexapro 组和裸盖菇素组之间的差异没有统计学意义。两组的抑郁评分均有所改善。
费里斯： 我认为分别是六分和四分。
阿提亚： 正确。我认为这是一个九分制。
费里斯： 类似的事情。您指出了一些非常重要的事情，我们应该退后一步。结果，然后让我们回到这些问题，研究的结果总结是什么？
阿提亚： 裸盖菇素和这种药物没有区别。它被定位为负面研究。
费里斯： 明白了。意思是，我不想说“失败”，因为这不是科学的真正运作方式，但干预并没有 - 在这种情况下意味着裸盖菇素 - 并不优于艾司西酞普兰。
阿提亚： 没错。
费里斯： 这是一个对我来说非常有趣的话题，我们正在研究什么，即研究设计，真正挖掘细微差别以及知道如何阅读研究是多么有益。这看起来像是一个友好的插件，但我强烈建议人们阅读您发表的一系列文章，被称为“*研习研究*”的？
阿提亚：研习研究 。
费里斯：研习研究 以提高科学素养，因为我们将进入一些小东西，我希望会很有趣。
阿提亚： 我们正在做的另一件事，如果我可以插入一些东西，我不知道我们什么时候会推出这个，但我们正在创建一个课程，大约一年前，我们开始录制每周聚会，是我们每月定期俱乐部的一部分。每个月在我们的实践中，我们都会举办定期俱乐部，这对于在实验室里的人来说就像以前学校的定期俱乐部一样。每个人会介绍一篇论文，通常需要一个小时到一个半小时，然后我们对论文进行完整的剖析。我们以一种非常有条理的方式来做这件事，主题差别很大。
费里斯： 老实说，我强烈建议每个人都这样做，在过去一年中目睹了与科学相关的任何事情的完全混乱和迷惑，当然，其中最明显的是与 COVID 或疫苗相关的任何东西，对我来说，已经很清楚了，这确实是，我很难想到更高优先级的事情。
阿提亚： 我们刚刚决定这样做。我们多年来一直在我们的诊所里做定期俱乐部，但一年前我突然想到：为什么我们不把它记录下来，以便以后打包并放在那里呢？因为没有人一开始就知道如何阅读科学信息。我们只能接受这个事实。
费里斯： 这完全是学来的。
阿提亚： 这完全不是天生的。进化论教我们这项技能的愿望为零，所以必须学习它。我们中的一些人真的很幸运能在实验室里工作，那里的人都是很好的导师，他们能解决如何做到这一点。同样，我们探讨的主题是关于索美鲁肽的最新内容，我们今天会要讨论。
睾酮替代疗法在男性二型糖尿病患者中的作用，最近发表的一篇大论文，这个话题。主题是什么并不重要。思考的过程实际上非常相似。
费里斯： 我认为，思考、剖析和怀疑，但不一定愤世嫉俗地看待所谓结果的过程，这非常重要。回到这篇论文，超级权威的期刊。研究出来了，裸盖菇素 与 Lexapro 的负面研究，或者相反的负面结果。然后，我们有这个问卷，姑且称之为是确定结果。
结果回来了，这些差异在统计上是微不足道的。然而，正如您所指出的，当您写这篇文章时，这并不一定意味着临床上无关紧要，具体取决于……
阿提亚： 这 也不是什么意思——让我们回过头来解释一下什么是统计显著性，因为现在有三点。您让我想起了我认为值得一提的其他事情。如何确定统计显著性？是什么意思？我们一直听到这个词。统计显著性基本上是在问一个问题：在这些组之间观察到的差异是偶然发生的概率是多少？
要回答这个问题，必须先验地知道在两组之间希望看到多大的效果。
费里斯： 事先的先验意义是，需要知道在两组之间希望看到多大的差异。
阿提亚： 没错。这真的很重要，因为这决定了所谓的研究力量。
费里斯： 这就是您需要的方式，抱歉一直在这里跳话题。正确理解或猜测的重要性，也许不是猜测，而是确定或推测或正确猜测，差异的大小，效应大小的差异，因为这也将决定需要招募多少科目。
阿提亚： 有一种叫做 功效表的东西，我想我们在其中一篇研究研究文章中包含了它，我记得当我到达实验室时，它是我的 PI 首席研究员向我展示的第一件事。他说：“这将是您在做研究时会关注的最重要的表格之一。” 这是一个看起来很复杂的表格，但在水平轴上，具有处理 A 的效果大小。
在垂直轴上，处理 A 和处理 B 之间存在差异。这将是 10%、15%、20%等等。那么在这里，将是 5、10、15、20。例如，治疗 A 将产生效果，如果预测将是 30% 的效果大小与 40% 的效果大小，那么会选择 30 和 10。是吗？有道理？基线加上变化值。然后，在每个方格内，通常有两个选项，功效为 80% 或 90%。
显然，90% 的功效意味着更高的标准，需要更多的采样，具有更大的样本量。在研究中，低估或高估效应大小是很常见的。如果高估了效应大小，可能会低估一项研究。我认为这里发生的可能性实际上相当大。功效分析表明正在寻找量表上的 0.4 差异。
费里斯： 他们带着两点回来了。
阿提亚： 他们带着两个多一点的东西回来了。
费里斯： 两个多一点。
阿提亚： 结果 没有统计显著性并不奇怪，因为他们设计的参与者数量只有在存在 4 点或更大的差异时才具有统计显著性。一方面，您会说，“嗯，这真的令人印象深刻。那是一个非常高的标准。” 我的问题是，那是不是太高了？当真的想按照黄金标准进行研究时，四点是必要的。
如果做一项针对安慰剂的研究，确实想设置一个非常非常高的标准，那将是一回事，但这几乎类似于第三阶段的药物类型试验，试图比较一个新的药物与现有的重磅炸弹金标准药物相比，并不劣于它。也许在一些次要指标上甚至可能更好，就像这个指标一样，可能足以促进临床应用，并公布进一步的研究。
这是我对这项研究的第一个担忧是，我认为它的动力不正确，因为我确实想知道对这种治疗的期望4点是否太高了。当然，其他问题是，“这项研究是否足够长？” 这是一项相对较短的研究。看，本来可以走另一条路。可能是一年后，情况发生了逆转，Lexapro 毫无疑问地成为了赢家，而裸盖菇素的效果减弱了。
我们不知道。同样，这是另一件需要关注的事情。然后，您提到的一点，这是我们刚刚讨论的一个子集，看起来，也许 2.5 点的增加在临床上真的很重要，这里的另一点是——
费里斯： 如果您还记得的话，我绝对希望您能给出一些问题的例子，这可能很粗略。
阿提亚： 没错。最后一点是，并非所有问题都是平等的。一些类似的问题是，“是否有时对自己感觉不好？” 与“有些日子不能起床。” 这些对我来说不是同一个问题。
这些是非常不同的问题，有人说，“老实说，超过 50% 的时间，我对自己感觉不好。” 显然，这是一个问题，显然这是想要解决的问题，但那个人可能比说“不能起床”的人更实用。
费里斯： 我认为另外两个比较的例子是——
阿提亚： 还有 一个关于自杀念头的问题。
费里斯： 对。或者“我每天睡 10 小时或更少”或“每天 12 小时或更多”。例如，这可能解释了单个问卷上两点差异的原因。然后是另一个问题，类似于“我对自己感觉很糟糕”。大多数时候，或者每天都说不到一半的时间，或者像您提到的那样，关于这方面的问题可能包括自杀意念。
并非所有的点都是平等的。我想知道的另一件事是因为我部分帮助资助了帝国理工学院的研究，这是从那里出来，还有很多其他地方，在与许多不同的神经科学家的交谈中，他们说，“嗯，这些人是在设计研究和出版方面非常有经验。”
他们说：“好吧，有时必须在认为机构最受尊重的主要结果衡量指标、或认为最能推动的主要结果衡量指标之间做出选择。” 这可能是一个案例，我不是为 Robin 或参与这项研究的任何其他人说话，但这可能是一个选择企业希望看到的的例子。
然后让次要结果测量以一些非常有趣的方式移动，如果对这些测量有更多的信心，那么回想起来可能或应该成为主要结果测量。
阿提亚： 您知道这项研究的预算是多少吗？
费里斯： 对于这项研究，我不知道，但我很高兴您提到预算，只是因为我认为这强调了多么重要，至少在美国 ， 我参与了霍普金斯大学和加州大学旧金山分校以及其他一些地方，尝试为 NIH 等的此类研究开放州和联邦资金是多么重要。
现在，有人更容易说，“好吧，那太愚蠢了。为什么他们不只有 50 人？” 答案是要花很多钱，而且在某些情况下很难筹集到资金。这正是我想表达的观点，但我不知道这方面的预算是多少。
阿提亚： 我认为这项研究必须被视为一个非常积极的发现。
费里斯： 我同意。
阿提亚： Lexapro 的副作用明显更大。同样，如果他们是男性，服用 Lexapro 的人更有可能抱怨勃起功能障碍、性功能障碍、性欲降低等。我明白我们不想深入探讨这个问题的。当然，还有其他我想探索的东西，比如微剂量。
这些是宏剂量。我相信，这些人每三周服用一次完整的致幻剂。这也不一定是一件容易的事情。我想了解这与每天服用几毫克相比是什么感觉，这将远低于感知阈值或每周 3 次之类的，您会听到很多关于这些事情对身体有益的轶事人，我希望看到研究。
在某些方面，这会更容易研究，因为这是本研究的另一个限制，必须注意，从技术上讲，这不是一项盲法研究。这是一项随机研究，但不是盲法研究。在哪个组中没有任何混杂。
费里斯： 这是最大的挑战之一。我认为有一些方法可以解决它，从科学的角度来看，我发现这些方法非常引人注目，但是当使用致幻剂和不太神秘的迷幻剂时，很难失明。正如您所指出的，考虑到给药频率，您可以使用明显迷幻剂量的裸盖菇素进行两次治疗。
我会说，在大多数人中，这些足以产生某种可能称之为神秘体验的东西。约翰霍普金斯大学开发了一些问卷——罗兰格里菲斯和马特约翰逊和那个团队——来衡量神秘体验、自我消解、团结感等。当查看结果且暂时假设时，尽管我认为人们应该非常仔细地查看附录和次要结果指标，但假设它们是盈亏平衡的。
这是平局，但一方面，正如您所说，有更多的副作用，有日常管理。另一方面，每三周进行一次管理。如果他们两个可能仍然计划在其他大学研究中进行后续研究，这种类型的裸盖菇素给药具有相当多的耐久性，甚至长达 6 个月、12 个月。
这提出了一些非常有趣的问题。其中最明显的是，“这是如何起作用的？” 如果 SSRI 在某种程度上是，我不想说抑制症状或可能掩盖倾向，我不知道正确的措辞，但那是一种维持药物。这是一个持续的管理而不是高度间歇性的。
这些变化是通过什么机制发生的？只是让一种具有生化作用的化合物充斥大脑，还是与改变内容和叙述，以及在这些会话中可以完成哪些工作有关？这提出了很多有趣的问题。
阿提亚： 我认为对于 MDMA，我认为答案可能更清楚一些。我认为在 MDMA 重新流行和严重治疗 PTSD 之前，抗抑郁药是主要治疗方法。我想这正是您所说的。治疗 PTSD 的抗抑郁药是一种掩蔽剂，具有一定的疗效，但疗效并不显著。我认为我们所看到的 MDMA 治疗 PTSD 的巨大成功显然不是因为使用这种分子导致大脑中的化学变化，而更多的是它让个体处于某种类型的心理状态。他们需要做的治疗是回去纠正并处理创伤性事件。我想您是正确的。我认为这里不太清楚，但也不一定非要两者之一，当然也可以两者兼而有之。
费里斯： 对于那些有兴趣阅读更多内容的人，我可以在本集的节目说明中链接到这些内容，纽约时报 对与 MDMA 辅助心理治疗相关的第三阶段试验进行了一些精彩的报道，包括故事从科目。这是一个非常引人注目的阅读。结果确实非常惊人，并为我提出了许多关于治疗精神疾病或精神障碍的未来的令人兴奋的问题。
我还想向德克萨斯州的 Rick Perry 大声疾呼，他最近非常公开地探索迷幻化合物作为退伍军人和其他亚群中 PTSD 等疾病的可能治疗方法。我认为这是一个非常勇敢和非常合理的立场。
我很高兴看到这一点，尤其是在我们所在的伟大的德克萨斯共和国。有没有想到的其他研究？您提到了apoB。我想知道您是否对 apoB 有任何想法想要分享。
阿提亚： 当然，因为它与我正在发展我的想法的事情有关。
费里斯： apoB 是什么？
阿提亚： 在我们做任何其他事情之前，可能值得解释一下。大多数人都听说过胆固醇。大多数人都习惯于在验血时看到总胆固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白。如果实验室还不错，它实际上会说 LDL-C HDL-C 非 HDL-C LDL-C。这一切意味着什么？这意味着低密度脂蛋白胆固醇或低密度脂蛋白中包含的胆固醇。高密度脂蛋白胆固醇是低密度脂蛋白中所含的胆固醇。
为什么所有这些东西都存在？我们体内的每个细胞都会产生胆固醇。它是生命必不可少的分子。如果您没有胆固醇，您的寿命不会超过几秒钟。事实上，如果我们直言不讳，您会死在子宫里。每个细胞都制造这个东西，它构成了每个细胞的细胞膜。这就是让膜具有流动性并让转运蛋白穿过它们的原因。它也是我们制造的许多激素的基础。
现在，问题是胆固醇不溶于水。当您有一些不溶于水的东西需要通过身体运输时，这就是。正如我所说，并不是每个细胞都能制造出足够的能量来满足自己的需要。有胆固醇的净出口国和净进口国。您必须有一个可以移动它的系统。就像如果您尝试将橄榄油倒入一杯水中，您会很快意识到它们不会混合。
同样，您不能像移动葡萄糖、钠、钾等水溶性物质一样，通过血液移动胆固醇。例如，葡萄糖只是像酮体一样自行穿过血液，但必须结合甘油三酯。脂溶性的东西必须绑定。大自然母亲发明了一种叫做脂蛋白的东西，它是一种球形的东西，但在外面是水溶性的。
在内部容纳这些不溶于水的，或者我们所说的疏水性物质，即胆固醇酯和甘油三酯，这些脂蛋白存在于两大类中。这些家族由环绕它们的蛋白质特征定义。这两个家族是apoB家族和apoA家族。从技术上讲，有一个 apoB 的子类。
有一个 apoB100 和一个 apoB-48。在大多数情况下，任何谈论 apoB 的人都指的是 apoB100。apoB-48 只是一种叫做乳糜微粒的东西。这是一种非常短命的脂蛋白，可以从肠道中排出脂肪。让我们暂时把那个人放在一边，除非有人想回来，我们会在周末进行高级课程。
费里斯： Midi-chlorians 的高级课程。有书呆子吗？
阿提亚： 您的 apoB 家族由极低密度脂蛋白或 VLDL、中密度脂蛋白或 IDL、低密度脂蛋白或 LDL 和 Lp(a) 组成，后者是这群人中最差的参与者，这是一个低密度脂蛋白与另一种特殊的脂蛋白包裹在他周围，称为载脂蛋白（a）或载脂蛋白小 a。不是apoA，我应该很清楚。它是载脂蛋白小 a，您必须指定一点 a，以免将其与 apoA 家族混淆。
apoA 家族是高密度脂蛋白的谱系。大多数人都知道高密度脂蛋白好，低密度脂蛋白坏，但这有点过于简单化了。我们真正想说的是，高密度脂蛋白不会导致动脉粥样硬化，低密度脂蛋白会。事实证明，低密度脂蛋白并不是导致动脉粥样硬化的唯一因素，任何含有 apoB 的物质都会导致动脉粥样硬化。
费里斯： 对于听众来说，动脉粥样硬化意味着心血管系统内斑块的积聚。这是加强 -
阿提亚： 动脉炎症性疾病最终会导致斑块形成，在最坏的情况下，会导致斑块破裂，从而导致急性血栓形成或急性闭塞。如果它发生在错误的位置，那可能是致命的——立即致命。VLDL 存在的时间足够长，如果数量过多，它们就会导致动脉粥样硬化。IDL 并不是真正的问题，因为它们不会持续那么长时间。
从 VLDL 到 IDL，然后从 IDL 到 HDL，或者到 LDL 的转变发生的如此之快，以至于理想是无关紧要的。低密度脂蛋白，当然，是您的 apoB 浓度的大部分，除非您也有很多胰岛素抵抗，您可能有高 VLDL，或者如果您的遗传条件使您容易有太多的这些，再次 IDL，我们不用担心这些。低密度脂蛋白是您的 apoB 的最大份额，大约八分之一比 12 人的 Lp(a) 水平也很高，这也代表了 apoB 浓度的一部分。
在尝试预测心血管风险时，apoB 是远优于 LDLC 的测量方法。它是我们拥有的心血管风险的最佳生物标志物，因为它是能够诱发动脉粥样硬化的所有颗粒的总浓度。现在，动脉粥样硬化是多因素的，所以有很多因素驱动它。炎症起着重要作用，代谢健康起着非常重要的作用。
我们知道 apoB 越低越好。我认为数据变得越来越清晰的地方是，您可以将这件事推到多低而不会产生不必要的影响，以及您可以获得多少好处。我认为，人们总是担心，并且可以理解的是，如果您降低 apoB，就会降低胆固醇，因为如果携带胆固醇的颗粒越少，血液中漂浮的胆固醇就越少。
大多数人不明白的是，这有点像在说，“我要减少通过这座桥的汽车数量。” 这是否一定意味着您正在减少城市中的汽车数量？不必要。您体内的大部分胆固醇并不存在于通过静脉四处翻找的脂蛋白中。
同样，大部分胆固醇仍然固有地存在于细胞本身中。如果您计算一个人的总胆固醇，它是每分升 200 毫克，您降低了总胆固醇，顺便说一句，在这一点上，我认为解释起来很简单，它是所有胆固醇和所有脂蛋白的总和. VLDL、IDL、LDL、Lp(a) 和 HDL。如果您粉碎所有这些颗粒并去除所有胆固醇，这就是您的总胆固醇。
如果您把这个数字从 200 取到 100，您会说，“天哪，您的胆固醇降低了 50%。” 不，这是血清胆固醇降低 50%，也可能是全身胆固醇降低 5% 到 10%。这是要记住的一件事。要记住的另一件事是我们出生时胆固醇水平非常非常低。在儿童中，apoB 浓度可能在每分升 20 至 30 毫克的范围内。
到我们成年时，每分升 80 毫克的水平将使您处于第 20 个百分位。这意味着 80% 的人的数字会高于 80。这是什么结果？这样做的结果是拥有更多的 apoB 没有好处。好处是让这个数字越来越低。直到最近，还不清楚您能把它开到多低。
大约 17、18 年前，有一种药物被开发出来，但它已在临床上可用。我不应该说它实际上可能是在 05 年左右开始开发的。我们将在 16 年前称之为。2014 年或 2015 年上市的一类名为 PCSK9 抑制剂的药物。它们的作用方式不同于之前所有降低胆固醇的药物。它们通过抑制降解肝脏上的 LDL 受体的蛋白质起作用。
通过抑制这种降解它们的东西，您会在肝脏中获得更多的 LDL 受体。它会将更多载有 apoB 的颗粒从循环中拉出，主要是 LDL 颗粒，但也有一些 Lp(a) 颗粒。通过这些试验。我们看到人们达到 10 到 30 范围内的 apoB 水平，没有副作用，没有后果。
此外，这些药物是在确定人群时开发的，这些人群在 PCSK9 中自然发生突变，导致他们的 PCSK9 无效。这基本上是一种药物，旨在模拟在人们身上发现的基因突变，这些人在他们的一生中没有增加任何疾病的风险，而只是降低了他们患心血管疾病的风险。事实上，他们患心血管疾病的风险几乎不存在。
费里斯： 让我问这个愚蠢的问题。如何找到有这种突变的人来追踪他们？
阿提亚： 嗯，开始的时候正好相反。有一种叫做家族性高胆固醇血症的疾病，简称 FH，是指胆固醇水平和 LDL 胆固醇水平非常高，进而是 apoB 水平非常高的人。他们很容易被发现。这是一个基于表型而非基因型的定义。这是一种遗传病——
费里斯： 我明白了。
阿提亚： ——但它是一种表型，但有 3,000 种或更多基因型。这意味着有成千上万种不同的基因突变导致了这种情况。我认为是在 90 年代后期，这些遗传途径之一被确定为功能亢进的 PCSK9。多伦多的一个小组确定了 PCSK9 并意识到这些人有这种蛋白质的功能亢进版本，它不断地降解 LDL 受体，所以他们只是无法清除循环中的 apoB，这就是为什么他们的 LDL 和总胆固醇。
当确定该种群时，有人提出了一个问题，即，是否存在与它们对应的种群？事实证明，识别它们真的很容易，因为它们是相反的。这些人不服用任何药物来降低胆固醇，他们的胆固醇水平就像婴儿一样。我记得我真的读过那篇论文，当时它被吹走了，实际上在想，“他们不可能用药物来做到这一点。” 事实证明，它实际上很容易下药。
这并不难做到，而且在许多方面，它是一种比他汀类药物更清洁的药物。他汀类药物，尽管围绕它的所有公众混乱以及围绕他汀类药物的宗教两极分化辩论，他汀类药物确实是安全的药物。10% 的人有不想要的副作用，不应该服用它们，但它们是耐受性非常好的药物。在我看来，当您考虑它们的作用时，那是一种奇迹，即它们抑制胆固醇合成。
当您想到胆固醇合成是多么重要时，我很惊讶它在不杀死人的情况下起作用。顺便说一下，我对此的假设是他汀类药物在自然界中存在。第一个他汀类药物实际上是在复制自然界中发现的一种叫做红曲米的东西。作为一般规则，我认为来自大自然的东西往往更安全一些。
裸盖菇素、雷帕霉素、二甲双胍，还有我最喜欢的一些其他药物，但 PCSK9 的工作方法非常优雅，因为它实际上只是用一种抗体靶向一种蛋白质，使 LDL 受体更难分解。
费里斯： 除了降低心脏风险之外，降低或降低 apoB 是否有任何好处？
阿提亚： 是的。实际上有——
费里斯： 或者我不应该说心脏。
阿提亚： 是的。
费里斯： 心血管风险。
阿提亚： 是的。是的。是的。这有点 - 是，我认为我们已经知道它肯定对阿尔茨海默病也有好处。这是我认为需要小心一点的事情之一，不要将人口数据与个人数据混淆。这就是为什么我认为人口数据很棒，但每个患者都必须作为个体进行全面评估。
人口基础数据，只要我们服用他汀类药物，我们就知道较低的 apoB 或较低的 LDLC 意味着患阿尔茨海默病的风险较低。如果您考虑人们患上阿尔茨海默病的一些途径，那么显然有一条血管途径。阿尔茨海默病不是一种疾病，就像癌症不是一种疾病，单一的一样。这是许多疾病，不仅仅是组织类型，甚至在组织类型中，例如在乳腺癌中，您有不同的受体谱。
在肺癌中也是如此。或者甚至只是突变可以使两种癌症完全不同的动物。类似地，阿尔茨海默病是许多具有最终共同途径的疾病的集合，但是您可以通过代谢到达那里，您可以通过血管路径到达那里。您可以通过炎症途径到达那里。那里甚至可能存在自身免疫通路。
在我看来，血管通路是一条大通路，因此任何可以改善微血管健康的东西（他汀类药物所做的）都应该可以改善阿尔茨海默病的风险。有一种叫做孟德尔随机化的东西已经发表了，我想，就像一周前一样。
费里斯： 孟德尔随机化。
阿提亚： 我会解释什么是孟德尔随机化——是的。
费里斯： 这是格雷戈尔·孟德尔？
阿提亚： 是的。是的。是的。我想我应该先解释一下什么是 MR。先生是——
费里斯： 孟德尔随机化。
阿提亚： 正确。是一个非常优雅的工具，它允许我们在未完成实验时尝试推断原因。这是一个深刻的想法，对吧？因为当您只观察事物而不做实验时，根据定义，这意味着随机分配治疗 - 或将治疗分配给随机分开的组，这是消除所有偏见的唯一方法，还有其他偏见可能会蔓延 - 我均值，实际上在研究部分讨论过。
我不会涉及性能偏见和其他类似的事情。对于我们感兴趣的许多问题，您不能这样做。您必须依靠自然实验。MR 允许您做的是识别对手头的性状负责而不对其他性状负责的基因，并基本上建立一个模型，该遗传性状告诉您何时存在或不存在？这个想法是，在 MR 分析中，您基本上假设基因可以随机出现，当然它们可以。
然后您在看，这样做的结果是什么？例如，在 apoB 的情况下，您将查看决定 apoB 水平的基因。有许多基因在了解一个人的 apoB 的高低方面起着重要作用。这些基因已经设定好了，对吧？这有点像您得到了基因，您不会改变基因，它不受您的行为的影响，对吧？然而，诸如您所吃的食物之类的许多其他行为也会影响您的 apoB。
这就是您如何消除这种影响，健康的用户偏见，以及所有在试图推断这一点时有问题的事情？MR 非常清楚地表明，较低的 apoB 与改善的全因死亡率、心血管死亡率，甚至与糖尿病相关的死亡率以及类似情况同义。对我来说，其中最有趣的发现是全因死亡率。
一方面，您可以说：“嗯，鉴于心血管死亡是发达国家死亡的最大原因，这并不奇怪。如果您从中取出足够大的一部分，您应该会提高全因死亡率。” 尽管如此，那个试验——或者不是那个试验，那个研究结合了许多其他非常大的心血管试验，即 FOURIER、ODYSSEY、IMPROVE-IT，每一个试验都必须有一个很酷的名字，只要证明这种效果，越低越好. 低密度脂蛋白或载脂蛋白B 越低，风险就越低。
费里斯： 既然您提到了雷帕霉素，让我们跳到雷帕霉素，您可以快速给出关于雷帕霉素是什么的ID。自从我们上次发言以来，更看跌，更看涨，为什么？
彼得阿提亚： 我是一头公牛。是的。
费里斯： 狗狗币和拉帕？钻石手？好的。什么是雷帕霉素？
阿提亚： 顺便说一句，是，我知道钻石手是什么东西，但它是从哪里来的？
费里斯： 我不知道。是的。不知道钻石手从哪里来。
阿提亚： 好的。我想，“我在阅读的某个地方错过了那个吗？”
费里斯： 在您的经济课上？
阿提亚： 是的。是的。是的。是的。
费里斯： 不，我不这么认为。
阿提亚： 好的。
费里斯： 什么是雷帕霉素？
阿提亚： 雷帕霉素是一种天然抗真菌剂，由 1960 年代在复活节岛上发现的细菌制成。
费里斯：也 称为 Rapa Nui。
阿提亚： 对。Rapa Nui 是复活节岛和细菌吸水链霉菌的正确名称，它是由一群探险家在那里发现的——探险家这个词可能是错误的，但人们从事某种医学勘探，我相信来自蒙特利尔的一群人，称它为 1966 年。他们将一堆泥土从 Rapa Nui 带回蒙特利尔的实验室，在那里无人看管大约五年。一位非常精明的化学家，名叫苏伦·塞加尔——
费里斯： 伟大的名字。
阿提亚： 是的。他开始胡思乱想——
费里斯： 他和史蒂文·西格尔有亲戚关系？没有什么不同。
阿提亚： 幸运的是，没有马尾辫。苏伦做了一些非常有趣的化学反应，分离出这种化合物，并注意到它具有这些非常显著的特性，坦率地说，这是他见过的最有效的抗真菌剂，或者世界上见过的最有效的抗真菌剂。当时，当他的儿子 Ajai 讲述这个故事时，我对他有了一些了解，他觉得他基本上已经找到了世界上将知道的最大的足癣治疗方法。
就在那个时候，他工作的公司关闭了蒙特利尔总部，实际上解雇了很多人，下令销毁所有无法生存的化合物，并将他运往新泽西。在最伟大的科学偶然行为之一中，他没有遵守命令。相反，他将雷帕霉素放入一个小型冰箱中，他和他的家人将其运送到新泽西州的新家。
他们把它放在冰箱里多年，直到最终另一家制药公司收购了他工作的公司，新管理层说：“嘿，有人在做有趣的事情吗？” 他说，“我正在做这件事，很有趣，我已经好几年没看过了。” 他们说：“拿出来。”
费里斯： 基于不遵守命令，一定是一次有趣的律师谈话。
阿提亚： 是的。
费里斯： 继续。是的。
阿提亚： 出现了他命名的雷帕霉素。
费里斯： 酷。
阿提亚： Mycin 通常是我们使用的后缀，或者词的第二部分是什么？
费里斯： 后缀。
阿提亚： 是的，抗菌剂的后缀，当然还有 Rapa 以向 Rapa Nui 致敬。它 -
费里斯： 像阿奇霉素。
阿提亚： 正确。
费里斯： 是的。
阿提亚： 很快就发现它具有显著的抗增殖特性，因此它可以阻止物质增殖。那显然是一个很大的——
费里斯： 不仅仅是真菌。
阿提亚： 对。确切地。特别是，它在使某种类型的淋巴细胞（一种白细胞）不增殖方面非常有效。然后它基本上沿着这条路走下去，最终，辉瑞然后收购了艾尔斯特，这家公司收购了他以前的公司，我什至不记得当时的名字。辉瑞最终追求了这一点，并于 1999 年被 FDA 批准用于治疗器官移植。
接受器官移植的患者必须接受非常重的药物治疗，以抑制其免疫系统的一部分，称为细胞免疫系统，该系统会攻击外来器官。
费里斯： 那叫什么？宿主移植？不。
阿提亚： 没有移植物对抗宿主——
费里斯： 嫁接对主机。
阿提亚： ——实际上是当器官，通常是在淋巴瘤或白血病的情况下，当有人进行骨髓移植和移植物时，他们移植的东西会攻击宿主。
费里斯： 我明白了。我知道了。
阿提亚： 是的。是的。这确实是宿主与嫁接，但我们通常不这么称呼它。
费里斯： 是的。宿主与移植物。
阿提亚： 是的。传统的拒绝方式。实际上，我和一个叫 Chris Sonnenday 的人做了一个关于器官移植历史主题的非常酷的播客。是，我很了解这个主题，但是与 Chris 的讨论确实让我大开眼界，这是一个多么美妙的故事，药物开发方面的重大突破是什么，以及在某一时刻您能给人们带来的一切是泼尼松，您不能救任何人。
然后您有其他药物如环孢素被引入，但随后您进入了第三代神奇的药物，如雷帕霉素，将器官保存提升到一个更高的水平。
费里斯： 现在您不是在交换肾脏。
阿提亚： 您怎么知道？
费里斯： 嗯，至少自从您上次在蒂华纳卖掉一个来结算赌注之后就没有了。您为什么要服用雷帕霉素？我知道我跳过了一点，但是——
阿提亚： 嗯，是的，让我们跳过。99 年，这种药物因器官排斥而上市，大约 12 年后，Rich Miller、Randy Strong 及其同事发表了一项研究，作为所谓的干预检测计划或 ITP 的一部分，这是一项了不起的 NIH-检测被认为具有延长寿命的作用的分子的资助计划。它以一种非常非常严格的方式进行，可能是我们可以检测小动物的最严格的方式。
我也采访了 Rich Miller，这可能是我最喜欢的五个播客之一，就可能影响长寿的所有分子进行了研究。雷帕霉素在很多方面都是 ITP 计划的典型代表，因为首先，要想活得更久是很难的。其次，当他们制作雷帕霉素的配方来喂养老鼠时——这些是非常特殊的老鼠，它们不是典型的蹩脚实验室老鼠，它们与真正的动物没有任何关系。
这些是一种非常特殊的老鼠，更类似于真正的动物。这是 99% 的小鼠研究中发生的事情之间的一个非常重要的区别，这几乎不适用于人类。这就是为什么这么多在这些 B6 小鼠身上进行检测的药物以及诸如此类的东西显示出一些成功的标志，并且它们在小鼠之外变成了疯狂的失败。这是不同的。他们在让配方发挥作用时遇到了麻烦，当他们最终成功时，老鼠已经 20 个月大了，这意味着它们几乎到了生命的尽头。
它们就像 70 岁、65 岁的老鼠。他们原本打算放弃这个实验，但他们就像，“呃，搞砸了。让我们迟到吧。” 他们开始用雷帕霉素喂养治疗组，安慰剂组继续吃他们的常规食物。
费里斯： 我猜是口服给药。
阿提亚： 是的。雷帕霉素被混入他们的食物中，瞧，雷帕霉素组尽管在生命如此晚才开始治疗，但寿命却有了惊人的改善。已经有很多 ITP 复制了这一点。我不想错误地引用它，而是在男性或女性中提高 17% 或 19% 以及男性提高 11% 到 12% 的效果。
请记住，ITP 使用一种非常严格的评估方式，即他们考虑的是总寿命，而不仅仅是剩余寿命。明确寿命延长的程度是一个更高的标准。当然，他们立即去重复了这项研究，在他们年轻的时候服用该剂量，并看到了更大的反应。这已经一遍又一遍地重复。
据我所知，没有一项动物研究检测过这个假设，但没有发现这个结果。
费里斯： 哦，那太疯狂了。
阿提亚： 这也是非常不寻常的。
费里斯： 是的。它只是一遍又一遍地复制。
阿提亚： 它被不间断地复制。同样有趣的是，在查看其他标记、其他有趣的事物（例如视力和听力以及其他健康指标）时，我们也继续看到这些事物对动物的改进。我想我们之前甚至谈到过，我刚刚在播客中第二次采访了一个名叫 Matt Kaeberlein 的人，他一直在对伴侣犬进行研究并观察心脏功能，因为如您所知，基本上有两件事会杀死伴侣犬，主要是：心力衰竭和癌症。
问题是，您能做些什么来减轻狗的心力衰竭、充血性心力衰竭？尤其是大型犬，更容易受到这种影响。同样，结果，尽管研究是有限的，因为没有人对资助这项研究有很大的兴趣，而且资助活这么久的狗的研究很昂贵，但它们都指向同一个方向。当您对比二甲双胍和雷帕霉素时，您得到了相反的东西，对吧？
在二甲双胍方面，我们有大量未随机化的人类数据，但在队列中表明二甲双胍也具有保护作用，但在一部分患有糖尿病的人群中。目前尚不清楚二甲双胍对不这样做的人的保护作用。在 ITP 中，二甲双胍没有成功。换句话说，单独服用二甲双胍并不能延长小鼠的寿命。
当它与雷帕霉素一起给药时，确实如此，但您可以争辩说这就是所有的雷帕霉素。我更看好 rapa 只是因为我已经服用了三年了。在外面 -
费里斯： 您可以听到狗哨声。
阿提亚： 除了最令人讨厌的阿弗他溃疡之外，还有那些小的——
费里斯： 那是口腔溃疡？
阿提亚： 是的。您得到的小口疮。
费里斯： 就像口腔溃疡？
阿提亚：是的 。
费里斯： 是的。
阿提亚： 我不明白他们是新人，但如果我的一个孩子用头撞我，他们以惊人的频率这样做，如果我打破了一块口香糖，那将是口疮性溃疡。虽然 -
费里斯： 又叫什么？
阿提亚： 阿弗他溃疡。
费里斯： 阿弗他？
阿提亚： 是的。阿普霍斯。是的。
费里斯： 是的。
阿提亚： 讨厌。
费里斯： 讨厌。听起来不好玩。这是唯一记录在案的——在健康的正常情况下吗？如果有人愿意的话，我不知道谁会资助这项研究，或者我想我什至不知道衡量标准是什么，但是——
阿提亚： 嗯，这就是问题所在。我们没有有意义的衰老生物标志物。是，这是当今老龄化研究中最大的问题。就像放下手一样，其他什么都不重要。当您没有一个真正好的衰老生物标志物时，我们会坐在一起摆弄我们的拇指，自以为是，做一些研究，看看那些不那么有趣的事情，或者那些有趣的事情，但就像一阶，二阶. 我们看不到整个多项式，对吧？
就像如果您回想一下泰勒级数在微积分中的含义，如果您试图使用多项式来估计 sin X，一阶项是 X 等于 Y。这很有趣，但是当您真的想要要知道 X 减去 X 乘以三阶乘加 X 到五阶或五阶阶数，当您想真正开始弄清楚这个东西的形状时，您只需要更好的工具。
费里斯： 当我们谈论雷帕霉素时，我认为很多人听了自然会想到寿命。这是他们更熟悉的术语，对吧？
阿提亚：是的 。
费里斯： 从头到尾。您用多少年计时？然后是健康跨度。我做了笔记，因为我总是在这些关于愿景和听证会的谈话中做笔记。我 40 岁——我是什么？我想我的记忆也在消失。43 和最近有一个 - 不是一个听力学检测。是，这是完成了非常基本的听力检测，并且在一侧的较高范围内似乎有一些轻微的听力损失。
可能是房间里的一些环境噪音。我不知道。我想尝试复制它，但有人可以提出一个令人信服的论点，即雷帕霉素可以改善恢复这种类型的听力，还是太过分了？
阿提亚： 不。现在说还为时过早。我认为这当然是合理的，但我认为现在说还为时过早。是，我们现在已经在动物身上看到了这一点。我们已经在动物身上看到了这一点，但我不知道这是否会转化为人类。
费里斯：这 是否在多个物种中看到过？
阿提亚： 我只在老鼠身上看到过。
费里斯：在老鼠 身上。
阿提亚： 是的。
费里斯： 这些是野鼠还是荷斯坦奶牛？
阿提亚： 老实说，我不记得那项研究中使用了什么老鼠，但很可能它们是您的花园品种，基因上不是那么有趣的老鼠。是的。
费里斯： 明白了。
阿提亚： 我认为您已经暗示或完全确定了一个巨大的挑战，即您如何在健康人群中研究药物？顺便说一句，一种有一点不好说唱的药物，对吧？免疫抑制药物不会让人非常兴奋。直到 2014 年圣诞节或平安夜，我才觉得这很有趣。2011 年，您发布了第一个 ITP，就像，“哇，这很酷，但我曾经将它提供给肾移植患者。我不接受那个。”
然后是琼曼尼克，他是 2014 年底发表的一项研究的主要作者，该研究着眼于一种名为依维莫司的雷帕霉素衍生物。它以下列方式送给 65 岁的老人。有四组，一组服用安慰剂，一组每天服用 1 毫克，一组每周服用 5 毫克，一组每周服用 20 毫克。我相信他们被给予了八周的时间。
然后他们又脱掉了所有东西，我相信是六周，然后他们接受了流感疫苗的挑战，然后看看谁的免疫反应最好。与您的预期相反，服用雷帕霉素的人产生了更好的免疫反应，这完全出乎人们的预料。每周服用 5 毫克的那组效果最好。他们有最好的反应和最少的副作用。
20 - 我们可能不想走这条路，因为它更复杂。mTOR 有两种复合物。就是这样——我们得谈谈 mTOR。雷帕霉素如何发挥作用？对？它通过抑制一种叫做 mTOR 的东西来起作用，mTOR 是雷帕霉素的机械目标。
费里斯： 我们也可以向人们推荐我们与大卫·萨巴蒂尼的对话。
阿提亚： 当然。回到复活节岛。
费里斯： 回到复活节岛。长话短说，有一次旅行，可能有也可能没有酒，去拉帕努伊，去复活节岛，我们的旅行伙伴之一是大卫萨巴蒂尼，他暗示彼得。
阿提亚： 是第一个确定雷帕霉素如何在哺乳动物中起作用的人。
费里斯： 是的。我们在那一集中谈论了很多。我想让我们参考一下——如果您只搜索 Tim Ferriss Show Easter Island，我无法想象会有很多结果。您会看到我们的另一位旅行伙伴展示了一只令人惊叹的乌鸦臂，这恰好是一张奇怪的全景照片的人工制品。我们确实使用那张照片只是为了剃掉他的坚果。让我们来看看 -
阿提亚： 是的。让我们总结一下，五毫克剂量似乎是每周一次的最佳剂量。它产生了所有的好处而没有副作用。20 产生了类似的好处，但副作用太多。
费里斯： 您不再服用二甲双胍了吗？
阿提亚： 我没有。
费里斯： 有趣。有哪些——我知道您提到过，他的姓氏是什么？马特？
阿提亚： 凯伯莱因。
费里斯： 也许不是马特。我知道马特·凯伯莱因。米勒的东西。
阿提亚： 哦，里奇·米勒。
费里斯： 里奇·米勒。在可能延长寿命或健康寿命的药物干预方面，您最感兴趣的其他候选药物有哪些？
阿提亚： 还有其他几个反复被发现具有显著的寿命延长。一种是阿卡波糖，这是我们共同的朋友凯文罗斯的最爱。阿卡波糖是由 - ITP 的工作方式非常酷，任何人都可以推荐一种化合物。这就像一个众包的事情，您可以决定，“我想知道这个分子是否有好处。” 只要您能写出包含理由的提案，如果他们购买它，他们就会研究它。
建议阿卡波糖是因为这个想法是阿卡波糖阻止淀粉的吸收。如果您吃一个比萨，您可以让一半的东西基本上不被吸收而离开您的身体。
费里斯： 不过，凯文的脚注：我认为甜甜圈和啤酒与阿卡波糖的比例可能在某些时候很重要。
阿提亚： 哦，当然。是的。是的。是的。您只能服用这么多的阿卡波糖。是，它对您的肠道有点困难，因为它在肠道中阻止了吸收。想法是，嗯，阿卡波糖，如果它消除了您的葡萄糖的合理比例，它将成为热量限制模拟物，或者他们称之为 CRM。让我们看看这是否有效。结果证明阿卡波糖确实有效，但有趣的是，与寿命较短的动物相比，寿命更长的动物并没有更轻，平均葡萄糖水平也没有更低。
无论阿卡波糖为延长寿命做了什么，它都不是通过让您吃得更少或让您减轻体重，或者让您的血红蛋白 A1C 更低。它几乎可以肯定地通过它所做的唯一其他事情起作用，那就是降低葡萄糖的峰值和峰值。它使那些变钝了。它分散了葡萄糖击中您的速度，但降低了峰值。
费里斯： 与二甲双胍相比，您更看好阿卡波糖吗？
阿提亚： 不。我不这么认为。我仍然可能认为二甲双胍是一种更有趣的药物。是，首先，阿卡波糖不是一种容易服用的药物。是，除非您喜欢腹泻。对于那些 -
费里斯： 也许贾第鞭毛虫也是一种热量限制模拟物。
阿提亚： 老实说——
费里斯： 只是您每月的伤寒剂量。
阿提亚： 是的。是的。确切地。对。我离目标体重只有一株贾第鞭毛虫。我仍然更看好二甲双胍，但二甲双胍更像是一个谜。事实上，我们来自复活节岛的另一个共同朋友 Nav Chandel，这是他广泛从事的工作之一。
费里斯： 乌鸦武器先生。
阿提亚： 是的。我会让 Nav 回到播客上，可能在 22 年初——
费里斯： Nav 太棒了。
阿提亚： ——当他正在对二甲双胍的机制进行一些杀手级工作时。
费里斯： 酷。
阿提亚：我们会回到那个 话题。还有另一种我认为非常令人兴奋的药物，它最近发表在 ITP 上，称为卡格列净。
费里斯： 坎格列净。
阿提亚： 卡格列净。实际上拼写为 C。它是一类被称为 SGLT2 抑制剂的药物。
费里斯： 从舌头上滚下来。
阿提亚： 是的。SGLT2 I。它在肾脏中起作用。这是阿卡波糖在肾脏中发挥作用的更优雅版本。肾脏是一种可爱的器官。可爱，因为它真的很聪明，对吧？我认为进化发现要知道所有对您不利的事情太难了，但要知道所有对您有利的事情真的很容易。肾脏的工作方式显然是让您的血液循环量惊人。每次心脏跳动时，大约 25% 的心输出量都会通过肾脏。
肾脏的第一关是将血液中的所有物质都排出体外。这有点像在说，“我要把所有东西都扔在地板上来清理我的抽屉，然后只把我想要的东西放回抽屉里。” 因为再一次，更容易知道您需要葡萄糖，您需要钾，您需要镁，您需要钠，dah，dah，dah，而不是这种可能在一百年后或一百万年后出现的毒素。
在重吸收过程中，卡格列净阻断葡萄糖的再吸收。您最终会排出大量葡萄糖。这种药物显然是被引入治疗二型糖尿病患者的，并且在这方面表现出显著的疗效。
费里斯： 在一个健康的主题中，您会在某种意义上表现出那种传统的老式糖尿病症状吗？
阿提亚： 是的。虽然不是完全相同的程度，因为它是梯度驱动的。在传统的 Osler 意义上，通过品尝尿液并观察它的甜味来诊断糖尿病，这些患者患有严重不受控制的糖尿病，葡萄糖含量约为 800 毫克/分升。他们快要昏迷了。
费里斯： 当我作为交换生在日本时，我第一次了解到什么是糖尿病，以及它的 tōnyō-byō，即糖尿病。这在人物上真的很明显。我不知道是什么——糖尿病。我是在燕麦片广告上听到的。
阿提亚： 这很有趣，因为我猜日本实际上没有人患有糖尿病。
费里斯： 是的。增加 -
阿提亚： 今天，今天。
费里斯： 是的。今天，当您有人吃蛋黄酱米饭时。
阿提亚： 是的。略多。当您在那里时，是的，有五个糖尿病患者。
费里斯： 是的。是的。很少。
阿提亚： Canagliflozin 模拟——或基本上减弱了这种葡萄糖的重吸收。用于治疗糖尿病和糖尿病患者的非常成功的药物在心力衰竭方面表现出更好的效果，在死亡率方面表现出更好的效果。在我看来，这真的是任何糖尿病患者的一线药物，而且不会引起低血糖。
如果一个正常人服用它，他们的血糖不会有危险的下降。它也使峰值变钝，但它似乎也降低了平均值。Canagliflozin 延长了 ITP 小鼠的生命。我不记得确切的数字。不完全是——
费里斯： 这些是糖尿病患者还是某种——
阿提亚： 不。
费里斯：没有 。
阿提亚： 不。
费里斯： 他们不是。
阿提亚： 这些是完全正常的老鼠。它的作用没有雷帕霉素那么大，但比大多数其他东西都要大。在ITP方面没有那么多成功，显然大多数药物都失败了，但成功的就像雷帕霉素、17α-雌二醇、卡格列净、阿卡波糖。这些是一些巨大的成功。当然，他们会一遍又一遍地接受检测，以确保他们不是一击必杀的奇迹。
费里斯： 您刚才提到的其他 17 件事是什么？
阿提亚： 17α-雌二醇，是一种非常有趣的分子。
费里斯： 哦，17α-雌二醇。
阿提亚： 这不是雌激素。它不是正常的雌激素，它是β-雌二醇。17α-雌二醇只能延长雄性小鼠的寿命。它对雌性小鼠没有影响。想法是它在某种程度上模仿了男性的雌激素保护益处，但不是女性，因为他们已经有了雌激素。
费里斯： 是的。这超级有趣。
阿提亚： 是的。据我所知，即使在临床试验中，这也不是一种分子。我什至不知道该分子是否有 IND，它是均匀的——我不知道制药公司正在用这些信息做什么。
费里斯：它是 如何提交给 ITP 的？
阿提亚： 是的。这很有趣。我问了里奇——
费里斯： 有些只是后院化学家，他会说，“嘿，伙计们——
阿提亚： 是的。它是 -
费里斯： ——我继承了一大笔石油钱。来，我要您做这个。”
阿提亚： 不。实际上是有人一直在研究这种分子并想，“我想知道这是否会有趣，因为它提供了雌激素的一些保护作用而没有女性化作用的假设机制。” 对？
所以它不具有雌激素的性特征。所以问题是，因为如果您给一个男性一大堆雌激素，您不会让他们活得更久，因为它带来的任何好处都会被一堆负面影响所抵消。
费里斯： 只是为了解决我自己的痒和好奇心，有足够钱的人是否可以通过 ITP 推动他们想要的任何东西来进行检测，或者哪些因素的组合导致某人能够接受候选人或他们认为是有前途，像 17α？
阿提亚： 这与金钱无关。老实说，我认为这只是关于有时间。我想使用一种候选药物，但我只是没有时间写提案。所以也许在几年后，当我完成这本书和其他一些项目时。
费里斯： 在您所有的业余时间？
阿提亚： 是的。有一个候选人我认为会很有趣。所以不，它只是有一个很好的科学案例。
费里斯： 这很有趣。
我们应该做一些愚蠢的事情吗？我想，荒谬的事情。您最近在做什么或享受什么特别可笑的事情？
阿提亚： 是有很多。我认为在封锁期间，在整个 COVID 事件中，我从来没有在家里待过更多的时间，这真是太棒了。仿佛梦想成真。就像把世界上最反社会的人带走，让他永远不用出门。我认为，这在某些层面上对我的家人来说真的很棒，但这也意味着他们不得不忍受我更多的愚蠢笑话和我想到的愚蠢事情。所以我一直在喋喋不休并且让我妻子发疯的一件事是，您知道当您吃香蕉的时候，在最底部，有那个小结块？
费里斯： 是的。
阿提亚： 您知道这小部分吗？所以我确信 nubbin 是致命的。就像如果您吃了一个小块，您会死的。
所以我所做的一切，我就是我们家的小警察。因为很多时候，您知道您永远吃不完香蕉吗？就像您买的一样。您买 10 个，您可能会吃三个，但七个就会变质。因此，我们将坏的去皮，然后将它们放入冰箱中，以便稍后制作冰沙。因为我们总是添加冷冻水果来制作我的蛋白质奶昔或其他任何东西。当我这样做时，我真的很小心，从不把小块放进去。就像我剥了它，但我把小块放在果皮里，然后它就扔进了垃圾桶。但是当我的妻子这样做时，她只是把小块留在了里面。
费里斯： Nubbins 无处不在。
阿提亚： 所以我想，当然我不在乎，但我表现得好像我在乎。我想，“宝贝，您是认真的吗？就像，您在这里有 nubbin。比如家里有人。他们可以吃这个。您明白吗？就像，小块就像，字面上的全球第三大死因。不在发达国家。在这里，它就像第五大死因。但是当您在全球范围内平均时，它是第三大死亡原因。鼻炎。” 它对我来说并没有变老。我觉得她越烦，对我来说就越有趣，我女儿也是如此，就像没完没了地翻白眼一样。他们不买。他们真的认为，他们声称，您可以吃一个小块，什么都不会发生在您身上。
费里斯： 取决于您在房子里的 Topo Chico 与 nubbin 的比例。我认为您在前者中的权重很大。好的。我们对这三个类别中的任何一个还有什么真正的意义？如果有什么东西突然出现在您喜欢的地方，这真的，出于任何原因引起了我的注意。
阿提亚： 让我看看这里的清单，看看还有什么。哦，我知道我还改变了主意。我比以前更看好桑拿。我曾经在桑拿营地感觉很棒。它甚至可能会帮助您睡得更好，但可能仅此而已。您不可能真正活得更久，因为您在桑拿房里。虽然说实话，我们没有很好的随机数据。我认为这是非随机数据中证据负担如此之重的事情之一，它变得难以忽视。所以这方面的大部分研究都来自芬兰。
费里斯： ——桑拿说客。
阿提亚： 所以这有明显的问题，对吧？根据定义，能够负担得起桑拿的人将有更多的时间，更多的可支配收入，可能更多的教育，以及除此之外的所有标准事物。如果您选择桑拿是因为您相信它是健康的，您还在做什么因为您相信它是健康的？如果数据显示桑拿与非桑拿相比死亡率降低了 5%，那么就很难对此感到兴奋。但是，当您查看有关此问题的最大已发表系列时，您会看到全因死亡率的好处，相对风险降低了 40%，绝对风险降低了 18%。
费里斯： 这些数字很高。
阿提亚： 这些数字太荒谬了。那就是当您比较每周桑拿四到七次的人时。
费里斯： 我想问您给药频率是多少，您认为最小有效剂量是多少——就像您描述的第二区训练，然后您说——
阿提亚： 是的。只是为了达到重点。我认为根据研究，MED 是四节课，20 分钟，80 摄氏度。
费里斯： 在 80 摄氏度的环境下，四节课 时间为 20 分钟。华氏度。那里有什么转换？
阿提亚： 大约是华氏 175 度，
费里斯： 华氏 175 度。知道了。干燥？ 弄湿？
阿提亚： 关于干燥的文献要多得多。实际上，我今天早上与一位患者通了电话，提出了桑拿的话题，她问她是否可以替代蒸汽房之类的。我说我们只是不知道，因为我们没有数据。所以预防原则会说，如果您可以使用干桑拿，那就是我们拥有大量数据的地方。所以它可能就是它去的地方。但是您看，如果您考虑一下作用机制是什么——
费里斯： 接下来我要问您，是热休克蛋白吗？是别的吗？
阿提亚： 我认为有很多事情。我认为是热休克蛋白。我认为是一氧化氮。我认为它实际上是血管张力，对吗？降低血压。这是心率和心输出量的增加。所以有一点锻炼的好处。不知道有没有测过BDNF。我想不起来了。这可能是另一个潜在的好处。所以我的猜测是——
费里斯： BDNF。脑源性神经营养因子。
阿提亚： 我认为可能有六件事情都在朝着正确的方向发展。当我做了一些桑拿时很有趣，我在那里做了乳酸检查，看看它是否能让我进入第二区。不是，所以它不是纯粹的运动模拟，因为它不能让我达到第二区锻炼的水平。至少在纯 ATP 摄取或 ATP 生产的角度来看是这样。但是，是的，我对此非常乐观。我认为它非常有前途，挑战在于它的可扩展性如何？对？这不是那么容易做到的。
费里斯： 我想对很多人来说也是禁忌的。
阿提亚： 是的。我怀疑如果您的健康状况真的很差，并且您特别老或类似的东西，或者您的心脏有点虚弱，这会让您有点超越。再说一次，它涉及某种预防，希望随着 COVID 逐渐消失并且有足够多的人接种疫苗，人们可以回到有桑拿浴室之类的健身房。
费里斯： 太棒了。第二区训练的首选方法？好像您的大部分工作都是骑自行车完成的？
阿提亚： 我愿意。我喜欢自行车。只是，我的身体骑自行车比其他任何东西都更有效率。
费里斯： 您有喜欢的固定自行车吗？
阿提亚： 我愿意。我骑自行车，就像我的公路自行车骑在叫做 Wahoo Kickr 的东西上一样，这很棒。把手放下。
费里斯： 如果有人没有公路自行车？
阿提亚： 那么我最喜欢的固定自行车是 Keiser。凯撒，我相信。好的。而且我认为 Keizer 制造了如此出色的旋转自行车。
费里斯： 您想再做一个改变主意的，还是更兴奋的？您可以选择经销商。
阿提亚： 我对 GLP-1 激动剂感到非常兴奋。
费里斯： 我也是。我什至不知道那是什么意思。告诉我，彼得。
阿提亚： GLP-1 激动剂：胰高血糖素样肽一。他们也通过 GLP-1 RA。所以胰高血糖素样肽一受体激动剂。好的。所以胰高血糖素是一种激素。它是由肝脏制成的。有点反对胰岛素的作用。它是一种产生饱腹感的激素，可以调节血糖水平。
费里斯： 调节意味着它是分解代谢的？
阿提亚： 降低血糖。实际上，它会分泌胰岛素。它导致胰岛素分泌以降低血糖。所以这些是一组已经存在了很长时间的药物。对于二型糖尿病患者来说，这也是一种不错的选择。一项试验出来了，我想说 2014 年表明这些药物中的一种实际上对非糖尿病患者的减肥也很有效。它没有得到很大的牵引力。效果大小是合理的，但不是很好。我看了很多，因为我记得当时我有一个病人，他的体重真的很顽固。
只是不清楚它会帮助她减肥。我当然不是减肥兴奋剂的粉丝。像芬特明这样的药物可能有点有效，但它们也可能有副作用，并且会形成一些习惯。我们对此有点摸不着头脑，最终我们最终尝试了这种药物。它实际上并没有那么大的影响。我有点把它搁置了一段时间，直到大约六七个月前，我正在和一个很早就看到将要发表的试验的人交谈。他们说他们一直在临床上使用它，他的药物的更新版本。它被称为司美鲁肽；商品名是 Ozempic。他们说：“您必须看看这种药物能做什么。” 所以这种药物，给糖尿病患者的剂量，是每周一次一毫克。所以它是一种注射药物。所以它有一支小笔。您每周一次在您的肠道或您的腿上射它。
费里斯： 一毫米肌肉还是皮下？
阿提亚： 一个很小的胰岛素注射器。他说：“是的，当我们把人推到两毫克半时，体重减轻是可笑的。” 这不仅仅是糖尿病患者。这是任何人。果然，几个月前发表了一项研究，研究了司美鲁肽在没有糖尿病的超重和肥胖人群中的应用。而减肥是通过月球实现的。是，这就像减轻了 20% 的体重。
费里斯： 天啊。
彼得阿提亚： 只要您在吸毒，就完全耐用。那么这就引出了一个问题，当您戒毒后会发生什么？我们还没有完全看到它的样子。是，我认为我们需要看看这些研究是什么样的。是，我认为我们现在已经让很多患者服用这种药物。很多都是相对的，但我们可能有 12、15 名患者服用了这种药物。有些人因为恶心而无法忍受。是，这绝对是副作用之一。
费里斯： 它多久管理一次？
阿提亚： 每周一次。
费里斯： 每周一次？恶心是短暂的吗？
阿提亚： 它往往会波动您的距离。所以如果您在周日注射，通常是在下周六，症状就会消失，但是当您在那个周日、周日、周一、周二打到自己时，您会更恶心。现在，再一次，它在一周内是短暂的，但随着时间的推移它似乎也是短暂的。因此，本研究中的剂量为 2.4 毫克。所以，您知道，比您在二型糖尿病患者身上做的高两倍半，但您不会以那个剂量开始治疗。几周后，您将从半毫克开始，然后是一毫克，然后是一毫克半，然后是两毫克，等等。但基本上，我们还没有看到任何患者可以耐受不减肥的药物。
费里斯： 有没有骑过自行车？是，显然，行为很重要，卡路里也很重要，但是您是否看到了比您预期的更大的平衡？
阿提亚： 他们似乎并没有恢复他们失去的所有体重。现在我最关心的是，在研究出来之前，我对这个非常着迷。我们实际上只是在这项研究上做了一个完整的期刊俱乐部，并且对这种药物变得愚蠢。我最担心的是一种降低葡萄糖但会增加胰岛素的药物，这样的好主意吗？此外，它与您在这种情况下如何减肥背道而驰。对？好像不是很清楚。为什么会导致体重下降？除非胰岛素增加，连同胰高血糖素样肽一起降低食欲。但是我们在对很多患者进行实验时发现的，是，在之前和之后进行大量血液检查，虽然它可能会略微增加您的空腹胰岛素水平，
我敢打赌，虽然这项研究没有完成——
费里斯： Postprandial，意思是饭后。
阿提亚： 饭后。我敢打赌，如果他们研究了 24 小时胰岛素分泌，您可以通过收集 24 小时尿液并测量 C 肽来实现，C 肽与胰岛素以一比一的比例存在，因为当胰岛素出来时，一种激素原，然后它会被分解成胰岛素和 C 肽，所以您应该为每种胰岛素有一个 C 肽。因此，如果您测量尿中 C 肽的含量，您就知道分泌了多少胰岛素。我真的很失望，研究没有做到这一点。但我的猜测是，即使静息胰岛素上升，他们也会看到 24 小时 C 肽下降。
费里斯： 好的。这意味着，好吧，如果我过于简单化了，请纠正我，但是，如果您查看平均值，它并不是导致您增加胰岛素水平的净净值。
阿提亚： 没错。
费里斯： 是的。那太有趣了。当您说减少 20% 时，我们是在谈论体脂还是体重？
阿提亚： 体重。
费里斯： 哇。全身重量。
阿提亚： 这很容易。您会看到更多。
费里斯： 这些是肥胖的人吗？
阿提亚： 是的。我们甚至说过——我们甚至有过不均匀、不会被归类为肥胖、只是稍微超重的患者。一个 200 斤的人，三个月后增至 180 斤，毫不费力地增至 180 斤。对。就像他们确实减少了食欲，提高了胰岛素敏感性和葡萄糖处理能力。
费里斯： 这就是其他干预失败的地方？我知道我们并没有让患者盲目地进行这种或任何事情，但您不认为 - 您主要将其归因于这种药物，而不是说，饮食或其他习惯的改变？
阿提亚： 嗯，他们改变了饮食，但我认为这是对药物的反应。所以我认为这种药物在中枢和外围起作用。我认为它对脂肪细胞起作用。我认为这对他们的大脑起作用。我认为这是在锻炼他们的肌肉。我认为它正在做很多事情，而且还为时尚早，但是，在我看来，这是一种很有前途的药物。我认为有些人认为您不需要药物来帮助您。如果您需要药物来减肥，那么您在某种程度上就是一个坏人或类似的东西。但我只是断然认为，这就是一种头脑简单的世界观，对吧？我们生活在一个科技发达的世界，就像如果您有 Zippo 打火机，当您想要生火时，您不会把两根棍子擦在一起，
如果您尝试了所有可以想象的饮食策略并且您的代谢没有朝着正确的方向发展，为什么我们不应该探索其他方法来启动它呢？另一件事是我认为您可以接受这些东西几个月，然后摆脱它们，看看您是否在此期间形成了新的习惯。我还认为，在我的脑海中，会有一个骑自行车三个月、三个月、三个月、三个月的模型。同样，我们要确保这不会导致对药物的抵抗或类似的事情。但我认为这很令人兴奋。我认为这需要更多的跟进，但它的意思是改善糖尿病的事情也可以改善健康，除了运动和营养之外，没有什么比这更重要的了。这就是它的现实，但并不是每个人都能轻松地进行足够的运动和正确的营养来获得益处。因此，我们的工具包中除此之外的工具越多越好。
费里斯： 挖吧。彼得，挂起来总是那么有趣。我想向我强调，人们努力提高他们的科学素养是多么令人兴奋和有趣。您有您的系列文章，我们将把它们放在节目笔记中。有一本书我非常喜欢Ben Goldacre 写的Bad Science ，我相信他是一名医学博士，并且非常喜欢那本书的一些摘录放入附录或4-Hour Body 的附录*，因为我想提供一些基础知识。对于想要提高区分事实与虚构、炒作与现实以及头条新闻、媒体、研究等方面能力的人，还有其他资源或建议吗？不是要达到 Peter Attia 的水平，而是要达到这样的地步，即他们只是有更好的能力将信号与噪声分开？*
阿提亚： 您知道，我订阅了印第安纳大学的一份不错的时事通讯。它被称为代谢组学和能量学 或代谢和能量学 [或可能是肥胖和能量学产品]。这就像周五发布的每周时事通讯，非常详细，但其中一个部分始终是标题与研究. 这总是一个可爱的例子，因为每周您都会看到，他们只是选择一个例子，因为当然每周有十亿个例子说明标题如何表达某事，结果与这项研究没有任何共同之处。现在这不是您问的问题，但它很好地说明了基本原理，因为如果您在媒体上读到一些东西，您应该假设它被断章取义，这是不正确的。不幸的是，我希望我有更好的答案——
费里斯： 嗯，这就像您看到一个标题，*上面写着吃 Nubbins 会使结肠直肠癌的风险增加 100%。*但是如果机会是一百亿分之一，而它是一百亿分之二，这并不意味着您应该关注它。不要诋毁您的 nubbin 理论。
阿提亚： 这是始终了解绝对风险与相对风险的一个很好的例子。这就像我们在学习研究中 谈论的那种东西，在不知道绝对风险的情况下，从不关注相对风险。以及诸如此类的事情。
费里斯： 彼得，我认为我们可能是时候为我们的膳食冒险做准备了。这可能不是您使用它的方式。吃我们的饭，吃我们的——
阿提亚： 我们的餐前探索。
费里斯： ——我们对各种仙人掌的餐前探索。龙舌兰被认为是仙人掌，或者我猜梅斯卡尔实际上是由什么制成的，是龙舌兰吗？我知道这就像您嘴里的篝火，但这并不能告诉我们太多关于植物起源的信息。我知道索托尔是不同的。作为旁注，您有索托尔吗？它是一种植物，或者我应该说它也是一种饮料。也许它不适用，但它只存在于德克萨斯州和墨西哥的少数地区，介于龙舌兰酒和梅斯卡尔酒之间。
阿提亚： 说到德克萨斯，我能告诉您到目前为止我唯一不喜欢德克萨斯的事情吗？
费里斯： 您厨房里有蝎子？
阿提亚： 我只找到了六个。
费里斯： 那是今天早上在我家。我们照顾了它。很好。
阿提亚： 这是我在丛林中时的仙人掌。所以当我出去的时候——
费里斯： 您在丛林里做什么？
彼得阿提亚： 嗯，几个月前我出去做精确射击时，他们就像 -
费里斯： 为您的反狙击行动进行培训？
阿提亚： 没错。所以我们在地上铺了一些垫子，我们躺在垫子上，向远处射击。我依稀记得有人说，“留在您的垫子上。”
费里斯： 哦，天哪。
阿提亚： 所以有一次我就像装杂志一样，我有点从垫子上滚下来装上它然后开始拍摄。然后那天我们开车回家，我想，上帝，为什么我的屁股这么痛？为什么我的腿疼得这么厉害？您知道，当我回到家时，我意识到我只是装满了这些小微针。
这就是您知道您妻子真的爱您的方式，因为我不得不给她一套镊子才能真正开始从我的屁股和腿上拔出这些针头。三个月后，我实际上仍然有一些。我仍然可以感觉到一些在它下面破裂的东西。所以我将在大约三周后进行这次狩猎。这是我第一次在德克萨斯州狩猎轴鹿。带我去的导游说的一件事是“您必须确保您的鞋子——就像仙人掌不会穿过您的靴子一样。”
费里斯： 所以您不会为这个穿忍者袜？
阿提亚： 是的。不，这不会是赤脚狩猎。
但除了仙人掌，伙计。
费里斯： 是的。在德克萨斯共和国一切顺利。我有一件衬衫，也许我会给您买一件。您可能已经看过了。它说 - 有一面大旗，上面是德克萨斯州的旗帜。上面写着“最有可能脱离。” 他们在奥斯汀的机场出售那些有兴趣的人。彼得，我们去吃晚饭了。再次感谢。在我们结束之前，您有什么想说的吗？当然，人们可以找到您，peterattiamd 基本上会带他们去一切，我想。那就是网站。那是推特；这是Instagram；那是 Facebook，也是 YouTube。因此，您一直与人们联系您的方式保持一致。播客是驱动器 ，正如前面提到的，这是一个每周一次的深度播客，专注于我觉得非常有趣的所有书呆子主题。彼得和他的客人非常了解。您有什么想补充的吗？
阿提亚： 是，我只想说一些不含咖啡因的咖啡品牌和真正的咖啡一样美味。您知道那个参考是什么吗？这是出自什么电影？
费里斯： 我没有得到参考。那是什么？
阿提亚：那 是真正的天才 吗？我认为这是真正的天才 。
费里斯： 哦，那是真正的天才 吗？我会给您一些奥斯汀的琐事。我们将在这里的整个节目中进行，但奥斯汀有一辆食品卡车，一位前职业网球运动员告诉我，我必须尝试并拥有最好的鸡翅。对我来说，一般的鸡翅有点像家禽家族的开心果。他们只是做了很多工作，您只是没有从中得到太多。原来这辆食品卡车的名字 Tommy Want Wingy 有令人难以置信的鸡翅。它们很好吃。我不知道他们给这些鸡提供了什么合成代谢物，但它们是巨大的。您可以在 Tommy Want Wingy 享用全餐。
阿提亚： 他把车停在哪里？
费里斯： 汤米想要 Wingy。他实际上在，我想是宇宙咖啡馆。他们可能有多个位置。您知道 Tommy Want Wingy 的参考文献是什么吗？
阿提亚： 嗯，这不是“冬儿需要食物”。那是来自十六支蜡烛 。
费里斯：Tommy Boy ，Chris Farley，“Tommy want wingy”，晚餐场景。
阿提亚： 这很有趣。我看过那部电影一百遍了。我怎么错过了？
费里斯： 是的。当他谈论他的销售过程并说服他们，在他们关门后让女服务员启动厨房时，他抓住了，我认为这就像一个松饼，他就像，“让我们说这是我的前景。” 他经历了这整个事情。我们会链接。我们将在节目说明中链接到此视频。因此，对于我们，对于希望我们接受 Chris Farley 加第二区培训的人，以及在一个地方加雷帕霉素的人。这可能是互联网上唯一一个将所有这些都包含在一组演出笔记中的网站。彼得，谢谢您抽出时间，伙计。
阿提亚： 谢谢。男人。
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费里斯： 那么，这种训练是否属于有氧效率类别？
阿提亚： 是的，正是。
费里斯： 还有效率，我不想让我们离开太多，因为我不想创造突破，但您能简单解释一下有氧效率中的效率意味着什么吗？然后回区二练？
阿提亚： 是的。它基本上归结为基材的使用。因此，在有氧运动中，您可以使用葡萄糖或脂肪。这些基本上是身体含氧可以转化为 ATP 的两种燃料。因此，大多数人会认识到，有氧意味着有氧，而无氧意味着无氧。所以，当您对自己和精力不要求太多的时候，我们当然把它称为 ATP。因此，ATP 是能源的货币。当您的身体不需要太多能量时，您可以使用葡萄糖或脂肪酸来制造 ATP。这是一个相似的过程，但显然不同，因为它们是不同的分子。
所以，葡萄糖会变成一种叫做丙酮酸的东西，它发生在细胞中，但在线粒体之外。然后，丙酮酸穿梭进入线粒体，在那里经历一个过程，称为电子传输链。在发生一系列化学反应的地方，基本上，在线粒体内膜中产生电子梯度，最终用于产生二氧化碳和水，以及大量 ATP。
对于脂肪酸，情况略有不同。脂肪酸被分解成更小的脂肪酸块，它们有两个碳原子，称为乙酰辅酶A，乙酰辅酶A被送入线粒体并经历同样的过程。
所以，有什么好处是您有能力使用这两种燃料。但是当能量需求开始上升，所以当您对自己提出更多要求时，当您现在跑步，或者当您走一段楼梯，或者做任何现在身体说，“嘿，我需要越来越多的 ATP，”那个葡萄糖系统是第一个崩溃的系统。所以，葡萄糖系统，当您把葡萄糖变成丙酮酸时，它基本上是说，“我没有足够的氧气来通过线粒体来做我需要的事情。相反，我打算将丙酮酸转化为乳酸，”这会产生一些 ATP，但与它所能做的相比微不足道。因此，丙酮酸转化为乳酸所产生的 ATP 是进入克雷布斯循环时产生的 ATP 的 1/16，这很可怕，但这就像风暴中的任何港口。就像，我别无选择。作为旁注，当您这样做时，每个人都倾向于认为乳酸是导致酸痛的原因。它实际上不是乳酸，而是伴随乳酸的氢离子，因为乳酸是酸性的。所以您实际上对乳酸没有任何感觉。乳酸本身实际上是一种非常了不起的燃料。越来越多的证据表明，大脑实际上喜欢将乳酸作为燃料，而肝脏可以很容易地将其转化为葡萄糖。但尽管如此，它效率低下，将碳氢化合物转化为 ATP 是一种可怕的方式，而且它确实带来了自我限制的问题。所以效率说明您可以使用线粒体的时间越长越好。而这个二区特征确实是区分和区分具有不同代谢效率程度的人的最显著方法之一。
费里斯： 您是说塞萨尔·米兰吗？不，我在开玩笑。训犬师。又是什么名字？
阿提亚： Iñigo San-Millan 和 George Brooks。Iñigo 也是我播客的嘉宾。他们做了一项研究，观察了三组人，即职业自行车手、健康人群和 2 型糖尿病患者。
费里斯： 真的很快。他们是如何定义合身的？
阿提亚： 我记不清了，但那些每周锻炼一定小时数的人会非常健康。这些人可能每周锻炼 10 小时或类似的东西。所以不仅仅是——
费里斯： 每周 10 小时不是小事。
阿提亚： 不，一点也不。他们看到的是他们在自行车上的乳酸曲线是什么，他们在什么时候达到了 2 毫摩尔水平？这只是一个惊人的差异。所以他们最终都会达到高乳酸，不可否认，非常不同的力量。您越健康，在达到乳酸峰值之前产生的能量就越多。患有 2 型糖尿病的人在 80 到 100 瓦附近达到了这个临界阈值。所以自行车上的 80 到 100 瓦，如果您不知道那是什么感觉，很难解释那会是什么——
我希望我对那种感觉有一个很好的转换。这不是很多努力。对于任何时间都花在——
费里斯： 平坦的地面，略微倾斜。
阿提亚： 是的。平坦的地面，无风，每小时 13 或 14 英里。
费里斯： 明白了。
阿提亚： 也许更少，相当于每公斤约 1.2 瓦，因为您总是希望将这些东西标准化为体重。所以在那个附近，每公斤 1.2 瓦，每公斤 1 瓦。训练有素的人在接近 150 到 170 瓦时达到了这个数字，使它们非常舒适地处于每公斤 1.7、1.8 瓦的范围内。所以明显高于二型糖尿病患者。职业自行车手的功率接近 320 到 360 瓦。当然，它们更轻。所以他们以惊人的每公斤四瓦的速度达到了这个数字。
费里斯： 评估的总持续时间是多少？
阿提亚： 与快速变化的坡道检测不同，您通常会进行长坡道，因此 15 分钟检查乳酸、15 分钟检查乳酸或 10 分钟将是最少的。
费里斯： 如果所涉及的肌肉群不同，您认为这些结果会有所不同吗？它是手动自行车还是类似的东西？我想我想知道是否有任何局部影响，只是考虑到骑自行车的人的训练。
阿提亚： 是的，有可能。当然，做您正在接受检测的事情会带来效率。通常下半身锻炼是做到这一点的方法，因为我们那里有太多的肌肉。当我们让患者做他们的第二区时，我们基本上推荐三件事：自行车、划船机或跑步机可能是最好的方法。它不必运行。
费里斯：“ 获得”是指评估还是训练？
阿提亚： 两者都有。
费里斯： 两者都有？
阿提亚： 是的，因为它确实需要非常稳定。因此，在陡峭的山坡上爬上爬下往往不是一种很好的训练形式。这是另一种类型的训练，但是当您进出第二区时，这与将自己种在那里，待在那里并强迫您的线粒体适应它是不同的。
费里斯： 这实际上是我的下一个问题。那么什么是——我不知道结构这个词在这里使用是否正确，但人们希望的适应是什么？当您进行有效的二区训练时，身体实际上发生了什么？
阿提亚： 所以您正在增加线粒体利用底物的能力。您正在提高肌肉实际吸收更多氧气的能力。所以当您比较一个真正健康的人和一个真正不健康的人时，真的很有趣。因此，请考虑诸如最大摄氧量 (VO2) 检测之类的事情。每个人都呼吸相同数量的氧气。所以让我们想象一下，您是世界上最健康的人，而我不是。我们都坐在这个房间里，我们都呼吸着 21% 的氧气。如果您让我们骑上自行车，让我们尽可能用力去测量排出的氧气量，您会发现您排出的氧气比我少得多。所以区别在于您可以使用比我更多的氧气。这可能不是在您的肺水平上介导的。
这可能更多地是在您的肌肉水平上调节的。现在，肺部也可能存在一些差异。这不是一个完全解决的问题，但毫无疑问，肌肉的增量更大。所以，这很重要，只是能够利用更多的氧气。另一件事可能是增加线粒体的密度。因此，简单地在肌肉中拥有更多的线粒体将允许更多的底物进入线粒体而不是外部。然后当然还有转运蛋白，转运蛋白决定了身体如何利用乳酸，将其保留在这个细胞中，而不是回收它并更快地将其从细胞中取出。
从训练的角度来看，好消息是所有这些东西都是可以训练的，但它确实需要经过深思熟虑的训练。还有一件事我认为我们还不知道，但看起来最低有效剂量可能是每周大约三个小时。
费里斯： 每周三个小时？
阿提亚： 是的。理想情况下，每隔 45 到 60 分钟传送一次。我曾专门向 Iñigo 询问过这个问题，只是作为一个思想实验，每周做一整套 15 分钟的组就足够了吗？他的观点是不会，每次会议可能需要至少 45 分钟。这些天我做了四个 45 秒作为我的第二区协议。有时我做得更多。有时我每周进行四次 60 分钟的课程。
费里斯： 如果我没记错您之前说的话，那些应该不会感到痛苦。
阿提亚： 不。
费里斯： 但这些应该是持续全天的徒步旅行类型——我知道徒步旅行并不完美。但假设它是一个安全、平坦的恒定负载，这应该是您可以承受的时间比 45 分钟更长的时间吗？
阿提亚： 没错。并不是我们所有的患者都想使用乳酸检测。所以我每次做二区检测时都会检测自己的乳酸。
费里斯： 太不像您了，彼得。
阿提亚： 对。所以三年来，我把我做过的每一次训练都按功率、心率、乳酸等所有这些东西记录下来，因为顺便说一下，您确实看到了变化。所以给定的力量并不总是让我在同一个区域二。所以前一天晚上我睡得有多好，我的补水状态，我吃过的东西都会影响到这一点——
费里斯： 您如何追踪您是否在第二区？
阿提亚： 戳我的手指。
费里斯： 通过哺乳？
阿提亚：是的 。我正在使用那个。因此，当人们不想这样做时，我们有什么建议？好吧，我们建议您弄清楚您的第二区心率是多少，因为您可以非常轻松地跟踪心率。
费里斯： 所以大部分时间是直肠探查？
阿提亚： 没错。不，那是为了温度。所以心率——
费里斯： 取决于它有多长，对吧？
阿提亚： 是的。只是坐在那里的腔静脉。因此，对于心率，您想给某人一个起点。所以一个选择是您告诉人们做一点乳酸检测，也许每个月检测一次，弄清楚您的心率是多少，然后继续前进，只依靠心率。对于那些从来不想戳自己或只是被这些愚蠢的东西有多贵而侮辱的人来说，它们真的很贵，乳酸计是 250 美元，但条带是 4 美元一条。
费里斯： 很好。
阿提亚： 这太令人恼火了，因为您知道这些东西的制作成本约为 12 美分。我们通常使用两种估算方法。一种估计是 180 减去您的年龄，我认为这是最低估计。所以一个 50 岁的人，您会在 130 岁左右开始。
费里斯： 130 什么？
阿提亚： 每分钟节拍数。
费里斯： 每分钟节拍数。
阿提亚： 另一种估算方法是您是否知道自己的最大心率。因此，这通常适用于使用心率监测器进行大量运动的人，他们知道自己真正的最大心率是多少。所以让我们说一个人在外面，他们说，“您知道吗？在我感觉自己快要倒下之前，我可以达到每分钟 178 次。” 那是您的最大心率。我通常以最大心率的 78% 左右开始。再说一次，我们接下来要讨论的是您感觉如何的试金石？当您进行活动时，您是否能够几乎进行对话并且答案应该是肯定的，但我真的不想这样做。这就是甜蜜点。
费里斯： 这是一场紧张的谈话，但您能做到吗？
阿提亚： 是的，昨天我在做我的第二区，我爸爸打了电话，我错过了他的很多电话。通常我在骑自行车时不接电话，因为我有一个风扇吹得很大而且很吵，但我还是接了电话。所以我和我爸爸聊了五分钟，这主要意味着我让他说话，我有点咕哝。“是的。是的。好的。是的。” 但是我不想在第二区的自行车上这样做。这比我想做的要多一些。如果您根本不能说话，当然，如果您在做五区，那么您显然太努力了。
费里斯： 长期的好处，只是重申一下，进行第二区训练的长期好处是每周至少三个小时的有效剂量是什么，人们什么时候可以开始看到适应有利？
阿提亚： 嗯，后者是个好问题，因为这可能取决于您从哪里开始。因此，对于刚开始代谢紊乱的人，根据定义，这就是二型糖尿病，这是我们所拥有的代谢完全紊乱的最极端例子。所以完全不能分配燃料，几乎完全不能燃烧脂肪酸，这又回到了您关于效率的问题上。一个高效的发动机应该能够使用两种燃料运行。它应该能够依靠葡萄糖运行，并且应该能够依靠脂肪运行。损坏的发动机只能靠短期燃料（葡萄糖）运行。这是一个残酷的循环。如果您只能靠葡萄糖跑步，您将处于艰难的境地，因为相对于脂肪，我们可以储存如此微量的葡萄糖。
而且您将受到不断波动的血糖水平的支配。而如果您可以依靠脂肪，您会更好。我已经看到人们对此进行了调整。我通常会说需要三到六个月的时间才能开始看到一些适应。我想在过去的两年半里，我的第二区力量上升了 25%。
费里斯： 功率是用瓦特来衡量的吗？
阿提亚： 按瓦特计算，是的。老实说，它仍然低于九年前或七年前我作为自行车手训练时的水平。因此，即使我不认为这种类型的训练是骑自行车的人，但我会将这些类型的训练作为我整体训练的重要组成部分。那时我只是无限健康。所以我当时的第二区可能比现在高 40 瓦。虽然我的第二区现在可能比两年半前高 40 瓦。
