二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的抗肿瘤机制
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6000667/
AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，在进化上高度保守，在能量缺乏时被激活，而在能量过度时被抑制。AMPK的激活能够促进脂肪酸的氧化，提高胰岛素的敏感性，改善高胰岛素血症和高血脂症，同时能抑制炎症反应[6-8]。AMPK由三个亚基组成：催化亚基(α)和两个调节亚基(β和γ)。在哺乳类动物中，这些亚基分别由2个-3个亚型组成(α1，α2；β1，β2；γ1，γ2和γ3)。AMPK α亚基上第172位苏氨酸残基磷酸化后形成的p-A MPK是A MPK活化的形式。当细胞在代谢应激下，胞内A MP的水平升高或者AMP/ATP的比例上升，AMP通过与γ亚基结合，促进α亚基上第172位苏氨酸残基的磷酸化并抑制其解磷酸化，激活α亚基从而激活AMPK[7, 8]。
研究报道二甲双胍通过直接和间接方式激活A MPK。二甲双胍通过阻断线粒体呼吸链复合体Ⅰ的电子传递，减少ATP的合成，使胞内A M P的水平上升，A M P/ ATP比例上升，从而间接激活AMPK[9, 10]。Hawley等[11]的研究报道二甲双胍激活完整活细胞A MPK α亚单位第172位的苏氨酸残基促使AMPK磷酸化，从而直接激活AMPK，但不能激活无细胞游离状态下的AMPK，因此认为二甲双胍可能通过作用于A MPK上游的激酶激活胞内A MPK，也有可能作为一种前体药物通过修饰作用促进AMPK形成活性形式。与Hawley等报道的二甲双胍激活AMPK α亚单位促使A MPK磷酸化不同的是，Zhang等[12]的研究认为二甲双胍是通过与AMPK的γ亚基结合从而激活AMPK，该研究用分子对接研究方法得出A MPK γ亚基第181位精氨酸残基、第251位苏氨酸残基和第271位苏氨酸残基可以与二甲双胍形成氢键的结论，但二甲双胍结合A MPK γ亚基后是否直接诱导AMPK磷酸化从而激活AMPK仍未知。
AMPK是肿瘤抑制因子肝激酶B1(liver kinase B1, LKB1)(也称丝氨酸-苏氨酸激酶11)的下游作用因子，能够在LKB1发生突变并失去功能时抑制肿瘤细胞的生长，同时通过提高细胞能量代谢检测点的阈值对μTOPX1、π53、脂肪酸合成酶和其它调节细胞生长和代谢的分子起作用[13]。但Xiao等[14]报道在LKB1敲除的宫颈癌细胞株中，细胞对二甲双胍的敏感性降低，在LKB1表达的情况下，二甲双胍能诱导肿瘤细胞凋亡。诱导LKB1缺陷细胞LKB1表达或者LKB1异位表达的情况下，二甲双胍能够增进AMPK的激活，细胞对二甲双胍的敏感性也增加。但至今无相关报道有直接的证据证明LKB1上存在二甲双胍的作用靶点。目前，学界普遍认为A MPK是二甲双胍的靶分子，但确切的作用位点以及激活方式尚未有明确的结论。
