2022 年 6 月 23 日

哥伦比亚大学和麻省理工学院的研究人员正在揭示癌细胞经常被迫依赖脂肪输入的令人惊讶的原因，这一发现可能会促进了解和减缓肿瘤生长的新方法。

该研究由哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院系统生物学副教授Dennis Vitkup博士和麻省理工科赫中心主任Matthew G. Vander Heiden博士领导， 6 月 23 日在Nature Metabolism上发表。

我们吃的常见营养素如脂肪，和呼吸的氧气，很可能在癌细胞的生长中发挥重要作用。

氧气以其在体内产生能量的作用而闻名。这就是为什么运动时我们会开始用力呼吸。由于许多癌细胞生活在缺氧环境中，人们通常认为癌细胞生长受到能量的限制。

但氧气还有一个不太知名的作用，那就是为化学反应提供氧化能力，驱动合成新细胞所必需的生物分子。许多生物合成反应需要一种称为 NAD+ 的辅助因子，当缺氧时，细胞无法再生促进生长的 NAD+，细胞的关键合成反应停止了。

令人惊讶的是，这项新研究发现，缺氧癌细胞通常具备比其生长所需更多的能量。当研究人员为癌细胞提供额外的营养来产生能量时，癌细胞没有反应。

相反，当研究人员使用各种方法来疏通因缺氧而抑制的生物合成途径时，癌细胞会大幅增加增殖。

研究人员发现，虽然各种生物合成途径对氧气供应很敏感，但脂肪的合成受到的影响最大。脂肪分子用于制造新细胞的膜，脂肪合成对于需要合成新膜以促进生长的癌细胞尤其具有挑战性。如果没有氧气，细胞在其脂肪合成途径就没有充分供应。

“让我们的结果非常违反直觉是，”Vitkup 说，“脂肪合成不认为是需要大量氧气的过程。但我们的实验表明，癌细胞使用高达 30% 的氧气不是用于产生能量，而是用于合成脂肪。”

由于氧气对生物合成的影响，在氧气有限的环境中生长的癌细胞强烈依赖于从环境中输入脂肪，这为癌细胞创造了一个至关重要的脆弱性，因此减少输入脂肪的供应可能会减缓或阻止癌症的生长。

Vitkup 的团队现在正试图确定在不同肿瘤中癌细胞输入脂肪的受体，以及哪些受体可以被药物靶向。该研究还表明，改变饮食中脂肪的成分可能在影响癌症生长方面发挥至关重要的作用。

“我们通常认为癌症主要是由基因突变驱动的，但对于在诸如缺氧等具有挑战性的条件下存活的癌细胞，其环境同样重要，”Vitkup 说。“例如，刺激脂肪吸收的突变会促进肿瘤生长，前提是这些脂肪在癌细胞的环境中确实存在。”

这项名为“当电子受体受到限制时，癌细胞依赖环境脂质进行增殖的研究”（链接是外部链接并在新窗口中打开）,”于 6 月 23 日发表在 Nature Metabolism 上。

所有作者：Zhaoqi Li（麻省理工学院）、Brian W. Ji（哥伦比亚和加利福尼亚大学圣地亚哥分校）、Purushottam D. Dixit（哥伦比亚和佛罗里达大学）、Konstantine Tchourine（哥伦比亚）、Evan C. Lien（ MIT)、Aaron M. Hosios (MIT)、Keene L. Abbott (MIT)、Justine C. Rutter (MIT)、Anna M. Westermark (MIT)、Elizabeth F. Gorodetsky (MIT)、Lucas B. Sullivan (MIT) , Matthew G. Vander Heiden (MIT) 和 Dennis Vitkup (哥伦比亚)。

此处发布的结果部分基于 TCGA 研究网络生成的数据。这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持（赠款 R01CA201276、T32GM007367、U54CA209997、T32GM007287、T32GM007753、K99CA218679/R00CA218679、R35CA242379 和 P30CA014051）；哥伦比亚大学的 MD-PhD 项目；Damon Runyon 癌症研究基金会；哈佛/麻省理工学院博士项目；麻省理工学院 MSRP 计划；Lustgarten 基金会；苏2C; 麻省理工学院路德维希中心；麻省理工学院精准癌症医学中心；翡翠基金会；和霍华德休斯医学院（国际学生奖学金和教师学者奖）。

AMW 是 Revitope 的现任员工。MGVH 是 Agios Pharmaceuticals、iTeos Therapeutics、Droia Ventures、Faeth Therapeutics、Sage Therapeutics 和 Auron Therapeutics 的顾问和科学顾问。所有其他作者声明没有竞争利益。

https://www.cuimc.columbia.edu/news/study-shows-why-many-cancer-cells-need-import-fat

2022 年 7 月 14 日 通过海杜特

为数不多的研究之一不仅将癌症与受损的 OXPHOS 联系起来，而且直接证明了还原性压力（以 NAD/NADH 比率为例）在癌症对脂肪作为癌症生存和增殖/转移所需的燃料的食欲中的作用。它也再次证明了流行术语“氧化”压力的虚假性，因为它实际上是还原性压力，至少在癌症方面是这样。除了说这项研究本身声称限制癌细胞对脂肪的可用性可能是治愈癌症的主要方法外，我没有太多可以补充的评论。有几种方法可以用来实现这一目标。一是（显然）饮食脂肪限制。然而，这种方法并没有解决通过脂肪分解提供内源性脂肪的问题。（过度）脂肪分解的问题可以用糖、阿司匹林、烟酰胺、维生素 E、胰岛素等抗脂肪分解剂来解决。然而，由于即使使用这些方法仍然存在基线脂肪分解，所以需要阻止脂肪摄取/运输到细胞中。看起来研究作者赞成这种方法（以及上面提到的饮食调整）。阻止脂肪摄取有两个组成部分——阻止摄取进入细胞质和阻止摄取进入线粒体。我不认为从细胞外环境吸收到细胞质中是可能的，因为即使主动运输机制被阻断，脂肪也可以通过被动扩散进入细胞。然而，长链脂肪酸 (LCFA) 需要存在氨基酸左旋肉碱才能转运到线粒体中，减少肉碱的可用性基本上可以防止 LCFA 进入线粒体并随后用作燃料。最广为人知的具有这种作用的药物是米屈肼/米膦酸盐，如果我们很快就会看到用这种药物进行的癌症研究，我不会感到惊讶。其他具有类似肉碱阻断/耗竭作用的化学物质包括阿司匹林（每日剂量超过 3 克）和奎宁。有证据表明，较高剂量的烟酰胺也可能能够抑制脂肪酸氧化，但确切的机制尚不清楚。其他具有类似肉碱阻断/耗竭作用的化学物质包括阿司匹林（每日剂量超过 3 克）和奎宁。有证据表明，较高剂量的烟酰胺也可能能够抑制脂肪酸氧化，但确切的机制尚不清楚。其他具有类似肉碱阻断/耗竭作用的化学物质包括阿司匹林（每日剂量超过 3 克）和奎宁。有证据表明，较高剂量的烟酰胺也可能能够抑制脂肪酸氧化，但确切的机制尚不清楚。

<https://www.nature.com/articles/s42255-022-00588-8>

“……当电子受体受到限制时，环境脂质对于增殖变得至关重要，因为 NAD ^+^ 是生成脂肪酸生物合成的前体所必需的。我们发现，柠檬酸合成的氧化甚至净还原途径都受到依赖于 NAD ^+^ 可用性的反应的控制。我们还表明，获得醋酸盐可以通过绕过 NAD ^+^ 消耗反应来缓解脂质营养缺陷。. 基因表达分析表明脂质生物合成与肿瘤类型中缺氧标志物的表达强烈反相关。总体而言，我们的结果定义了氧化代谢以支持生物合成反应的要求，并为癌细胞在电子受体受限条件下（例如缺氧）对脂质摄取的依赖性提供了机制解释。”

<https://www.cuimc.columbia.edu/news/study-shows-why-many-cancer-cells-need-import-fat>

“……氧气以其在体内产生能量的作用而闻名；这就是为什么当我们运动时，我们会开始用力呼吸。由于许多癌细胞生活在缺氧环境中，人们通常认为它们的生长受到能量的限制。但氧气还有一个不太知名的作用，那就是为化学反应提供氧化能力，驱动合成新细胞所必需的生物分子。许多生物合成反应需要一种称为 NAD+ 的辅助因子，当缺氧时，细胞无法再生促进生长的 NAD+。他们的关键合成反应停止了. 令人惊讶的是，这项新研究发现，缺氧癌细胞通常具有比生长所需更多的能量。当研究人员为癌细胞提供额外的营养来产生能量时，细胞没有反应。相反，当研究人员使用各种方法来疏通因缺氧而抑制的生物合成途径时，癌细胞会大幅增加增殖。研究人员发现，虽然各种生物合成途径对氧气供应很敏感，但脂肪的合成受到的影响最大。脂肪分子用于制造新细胞的膜，而脂肪合成对于需要合成新膜以促进生长的癌细胞尤其具有挑战性。如果没有氧气，细胞就无法充分供应其脂肪合成途径。“是什么让我们的结果非常违反直觉，”Vitkup 说，“脂肪合成不被认为是一个需要大量氧气的过程。但我们的实验表明，癌细胞使用的高达 30% 的氧气不是用于产生能量，而是用于合成脂肪。”由于氧气对生物合成的影响，在氧气有限的环境中生长的癌细胞强烈依赖于从环境中输入脂肪。这为癌细胞创造了一个至关重要的脆弱性，因此减少进口脂肪的供应可能会减缓或阻止癌症的生长。Vitkup 的团队现在正试图确定癌细胞用来在不同肿瘤中输入脂肪的受体，以及哪些受体可以被药物靶向。该研究还表明，改变饮食中脂肪的成分可能在影响癌症生长方面发挥重要作用。”

http://haidut.me/?p=1933

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