Liver Damage and Exposure to Toxic Concentrations of Endogenous Retinoids in the Pathogenesis of COVID-19 Disease: Hypothesis
Anthony R. Mawson, 1 Ashley M. Croft, 2 and Federico Gonzalez-Fernandez 3,4
Abstract
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has a marked tropism for the biliary tract; it damages the bile ducts and hepatocytes and can lead to liver decompensation, cirrhosis, and sepsis. The pathogenesis of liver damage and its association with damage to the lung, heart, and brain and to the other protean manifestations of COVID-19 disease are not fully understood. In particular, tissue damage from thinning and leaky blood vessels appears to result from an inflammatory response to the virus rather than the virus itself.
VIRAL IMMUNOLOGY
Volume 34, Number 6, 2021
Mary Ann Liebert, Inc.
Pp. 376–379
DOI: 10.1089/vim.2020.0330
https://www.liebertpub.com/doi/pdf/10.1089/vim.2020.0330
肝损伤和暴露于内源性维甲酸的毒性浓度在 COVID-19 疾病发病机制：假设
Anthony R. Mawson, 1 Ashley M. Croft, 2 和 Federico Gonzalez-Fernandez 3.4
摘要
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 对胆道有明显的嗜性；会损害胆管和肝细胞，可能导致肝脏失代偿、肝硬化和败血症。肝损伤的发病机制及其与肺、心脏和脑损伤以及与 COVID-19 疾病其他多变表现的关系尚不完全清楚。特别是，血管变薄和渗漏造成的组织损伤似乎是由对病毒的炎症反应引起的，而不是由病毒本身引起的。
本文概述了一种关于导致 COVID-19 组织损伤的炎症因子性质的新假设。文献回顾表明，COVID-19 疾病与内源性维生素 A 过多症非常相似。我们认为 SARS-CoV-2 病毒引起的肝损伤会导致视黄酸和储存的视黄酯以有毒浓度释放到循环中，未结合蛋白质，从而损害包括肺、心脏、血管和皮肤在内的器官。有证据支持这种疾病因果关系模型。根据测试，有效治疗和预防 COVID-19 的策略可能包括针对类视黄醇的作用和积累。
关键词：SARS-CoV-2，COVID-19，发病机制，肝脏，病理学，类维生素A，维生素A，代谢综合征
背景
严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），导致COVID-19疾病的病毒，对胆道有明显的趋向性，与窦性充血、细胞介导的凋亡性肝炎、胆管和肝细胞损伤有关。在严重的情况下，随后会出现失代偿、肝硬化和败血症 (30,37)。COVID-19 患者的死后肝活检标本也显示出中度微泡性脂肪变性和轻度小叶和门静脉活动，这表明病毒对肝脏有直接的细胞毒性作用 (38)。该病确切发病机制以及肝损伤如何与其他器官损伤和 COVID-19 疾病的其他表现相关仍然未知。血管变薄和渗漏造成的组织损伤似乎是由对病毒的炎症反应引起的，而不是由病毒本身引起的。例如，在对感染 COVID-19 后不久死亡的 19 名患者的大脑进行的一项研究中，有证据表明微血管受损，但没有发现 SARS-CoV-2 的证据，这表明神经损伤是由疾病引起的——诱导炎症反应，而不是通过对大脑的直接病毒攻击（17）。本文提供的经验证据表明，导致 COVID-19 组织损伤的炎症因子是高浓度的视黄酸或视黄酯。
我们提出的发病机制的线索包括，超过 80% 的维生素 A 储存在肝脏的星状细胞中，其积累可导致其活化和肥大，继之以纤维化和肝损伤。在正常情况下，维生素 A 动员通过视黄酯水解和其作为视黄醇结合蛋白 4 (RBP4) 分泌到循环中。后者通过与目标组织的表面受体 (STRA6) 结合来递送其视黄醇物质。视黄醇的肝脏释放和靶向处于严格的稳态控制下，因此即使在维生素 A 过多症的条件下，由于反馈抑制，血清视黄醇水平也可能正常或较低 (25,33)。
与通常高度调节的视黄醇分泌和靶向相比，类视黄醇的动员和释放在 HBV 感染中不受控制 (22)。维生素 A 储存及其分布和释放到循环中未与蛋白质结合的突然变化，可能导致严重的类维生素 A 毒性。
主要与引起毒性有关的类视黄醇是视黄酸和视黄酯（如棕榈酸视黄酯和硬脂酸视黄酯）（33）。有证据表明，病毒性肝炎可能与急性维生素 A 过多症有关，表现为血清和肝脏中维生素 A 浓度升高，但血清 RBP4 降低 (13,20)。
基于这些观察，我们提出感染诱导的类视黄醇级联激活触发细胞介导的凋亡性肝炎，导致短暂的胆汁淤积性肝功能障碍，其中储存的维生素 A 化合物（视黄酯和代谢物视黄酸）通过受损的胆管和肝细胞进入循环; 这种暴露反过来会通过细胞凋亡、坏死和急性中性粒细胞浸润导致肺损伤和其他器官损伤（21）。根据这一假设，内源性维甲酸毒性导致 COVID-19 的多种体征和症状，疾病严重程度与循环视黄酯和视黄酸的浓度成正比。
该假设的其他证据分为以下六大类：
症状等效
COVID-19 和维生素 A 过多症的特征之间有惊人的相似之处；这些范围从流感样症状（发烧、咳嗽、肌肉疼痛、疲劳、呼吸困难、头痛、喉咙痛、恶心和呕吐）（4）到雄激素性脱发（8）、骨痛（31）、口角炎、红斑(10)、味觉和嗅觉改变 (16) 和格林-巴利综合征 (9,23,28)。COVID-19 涉及多个器官系统的普遍临床观察表明存在普遍的毒性作用。这种效应被假设为代表维生素 A 过多症的内源性状态 (21)。
流行病学特征
根据这一假设，老年人和代谢综合征患者对 COVID-19 的易感性显着增加是由于这些高危人群肝脏中维生素 A 的浓度增加。先前存在的高维生素 A 储备可能会增加 SARS-CoV-2 诱导的与含维生素 A 细胞相互作用的底物，导致其活化和肥大，并增加维生素 A 过多症损伤的总体风险。衰老与肝脏中维生素 A 积累增加有关，由于富含甘油三酯的脂蛋白中视黄酯的血浆清除延迟，而导致餐后血浆视黄酯浓度增加所展示的 (15)。
相反，幼儿对 SARS-CoV-2 感染和严重 COVID-19 (18) 的易感性极低，这可能是由于他们的肝脏中维生素 A 储备自然低。尸检情况根据 170 名 0-15 岁的美国儿童采集的肝脏样本，因各种原因死亡的年龄显示，出生时肝脏维生素 A 浓度中位数较低（11lg 视黄醇/g），到 3 个月时保持不变，到 4 岁时迅速增加（130lg/g），然后保持不变一直到青春期 (24)。
组织学证据
非酒精性脂肪肝(NAFLD) 被认为是代谢综合征的肝脏表现，在胰岛素抵抗和糖尿病中起关键作用 (11)。代谢异常期间活性脂肪的扩张与炎症变化、胰岛素抵抗和肝脏中的脂肪堆积同时发生 (26)。关于代谢紊乱和 COVID-19 之间的联系 (5)，COVID-19 感染的 NAFLD 患者预后较差和相关代谢异常可能是由于这些患者肝脏中维生素 A 浓度增加。这一假设得到以下观察结果的支持：patatin 样磷脂酶结构域蛋白 3 (PNPLA3) 的遗传变异是与低血清视黄醇相关的最突出的遗传因素，但与 NAFLD 患者肝脏中的视黄酯增加有关 (14) . 这表明 NAFLD 中通常报告的低血清视黄醇浓度已被误解为维生素 A 缺乏 的表现(29)；相反，它们可能反映了维生素 A 过多症、肝脏动员和分泌受损。有趣的是，这种 PNPLA3 I148M 变异与 NAFLD 患者谱中更严重的疾病有关，包括亚临床动脉粥样硬化 (19)。
肝硬化是 COVID-19的一个特征
通过视黄酯或介导的类视黄醇毒性通过维生素 A 主要代谢物视黄酸，这也可以解释 COVID-19 严重病例中现有肝功能失代偿的开始和恶化。肝硬化和多器官衰竭，常见于 COVID-19，可能继发于内源性维生素 A 过多症。肝硬化患者维生素 A 谱研究支持这一点 (36)。病例中视黄醇水平的中位数显著低于对照组（166lg/L vs.259lg/L），但血清视黄酯显著升高（42lg/L vs. 18lg/L，p<0.001）。公认的维生素 A 毒性指标是血清视黄酯占总维生素（视黄醇加视黄酯）的比例 >10% (34)。值得注意的是，本研究中视黄酯占总维生素A的百分比（即42lg/L/[166+42]·100%）为20%，即维生素A毒性阈值水平的两倍。
COVID-19 中的皮质类固醇
三项多中心随机对照试验以及一项荟萃分析表明，皮质类固醇治疗对 COVID-19 危重患者有益，无论是否同时接受机械通气或面罩吸氧或不使用面罩吸氧机械通气 (27)。已知皮质类固醇会抑制视黄酸 (1)。一份已发表的病例报告显示皮质类固醇对视黄酸的抑制作用，包括类视黄醇的暴露来源和严重 COVID-19 疾病的一个标志：一名患有急性早幼粒细胞白血病的 62 岁女性接受了全-反式维甲酸。第 2 天，她出现呼吸困难和全身乏力。显著缺氧提示维甲酸综合征的发生。她接受了地塞米松的气管插管和机械通气。她的症状很快减轻了。随后她接受了常规化疗并获得了完全缓解 (6)。
这些数据支持我们的假设，即皮质类固醇通过减少或抑制视黄酸来有效治疗 COVID-19。
COVID-19 和干扰素
在 COVID-19 重症患者中观察到一种由严重受损的 I 型干扰素 (IFN) 反应组成的独特临床实体，其特征是缺乏与持续性血液病毒载量和炎症反应相关的 IFN-bandbylow IFN-aproduction。 12）。最近的其他证据表明，14% 的重症 COVID-19 病例要么存在 IFN 产生的遗传缺陷，要么存在攻击 IFN 本身的抗体，导致血清 IFN 减少或无法产生 IFN (2,39)。尽管维甲酸可以增强 IFN 对病毒复制的作用 (32)，但补充或过量的维甲酸可能会产生相反的效果，即损害免疫功能，并对氧化代谢和线粒体功能产生毒性作用 (7)。
COVID-19 中 IFN 产生受损的观察结果与我们的 SARS-CoV-2 诱导的肝损伤模型和由此产生的类维生素 A 毒性一致，因为多年来人们已经知道，视黄酸可以以剂量反应的方式抑制 IFN。 （3）。我们的假设表明，IFN 产生中的遗传缺陷可能会增强类视黄醇的毒性，从而增加 COVID-19 疾病的严重程度，而受损的 IFN 产生可能是将类视黄醇毒性与 SARS-CoV-2 感染相关的不良结果联系起来的中间机制的一部分。
测试维甲酸毒性假设
总之，我们的假设是， COVID-19 主要是肝脏和胆道系统疾病。其发病机制（图 1）起因于 SARS-CoV-2 介导的肝损伤，导致肝脏和胆道系统溢出有毒浓度的内源性类视黄醇（主要是视黄酸和视黄酯）进入全身循环。通过血行运输，这些有毒分子在肺、脑、血管、皮肤和其他解剖学上较远的组织和器官系统中引起炎症损伤。COVID-19 可能在因药物（包括酒精）或慢性病或两者兼有而导致肝损伤的人群以及具有特定遗传易感性的人群中更为严重 (35)。
我们的假设可以通过比较已确诊的 COVID-19 病例与年龄匹配的对照组的类视黄醇特征（血清视黄醇、视黄酯和视黄酸）来轻松检验。病例可预期正常或较低的视黄醇浓度，与肝功能障碍有关，视黄酯浓度高（占总维生素 A 的百分比），维甲酸浓度升高。
如果得到证实，我们的疾病发病机制模型对 COVID-19 的预防及其临床管理具有重要意义。在对其有效性和安全性进行实验确认的情况下，治疗策略将侧重于降低循环中的类视黄醇浓度（例如，停用所有在肝脏中代谢的非必需药物，在治疗的急性期避免使用所有损害肝脏的药物），以及增加 IFN 活性。
VA 感染抵抗和恢复：与 SARS-CoV2 的相关性 <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7884725/>
…. VA 代谢物全反式维甲酸被证明可以上调 ACE2 的表达(37,38)，从而降低自发性高血压大鼠的血压并减轻心肌损伤 (37) . 补充 VA 后增加 ACE2 水平可能有两个影响：
首先，在 SARS-CoV2 暴露时补充 VA 可能会增加感染的风险或严重程度，因为 SARS-CoV2 的细胞感染机制主要由 ACE2 介导，ACE2 可以被视黄酸上调。
其次，在感染患者中激活 ACE2 可以降低严重 SARS-CoV2 感染中出现的交感神经过度激活的风险，特别是在肥胖和糖尿病 COVID-19 患者中。 ……
本综述的目的是研究维生素 A (VA) 状态如何影响宿主对 COVID-19 疾病的抵抗力或从 COVID-19 疾病中恢复。至少出于三个原因，VA 在这方面特别关注。首先，VA缺乏会削弱宿主对感染的抵抗力。大约 90 年前，VA 被称为“抗感染”维生素，因为缺乏 VA 的实验动物感染的风险增加，特别是肺部感染的风险增加^( 11 )^，表明宿主对感染的抵抗力或从感染中恢复的某些方面受损。过去 30 年的研究表明，VA（视黄醇）被免疫系统细胞转化为其活性代谢物视黄酸，然后视黄酸作为自分泌或旁分泌因子来调节免疫功能的许多方面， [^12](https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7884725/#r12) , 13 )^。其次，VA 的作用对于正常肺发育和损伤后肺组织的修复至关重要^( 14 )^; 因此，在从 COVID-19 恢复期间，VA 状态可能特别重要。第三，已知严重感染会通过多种机制对 VA 状态产生显著的负面影响，包括吸收减少^( 15 )^、肝活动减少^( 16 )^以及由于肾小球或肾小管功能障碍导致的 VA 尿失禁^( 17 )^. 由于严重的 COVID-19 病例通常因肾脏受累而住院时间延长，因此在此严重疾病期间可能会出现 VA 缺乏症是合理的。如果是这种情况，并且 VA 缺乏会损害宿主对感染的抵抗力和正常肺功能的恢复，那么可能通过涉及 VA 补充的营养支持以及其他适当的营养支持来改善从严重 COVID-19 疾病中的恢复。第四，用于减少严重 COVID-19 感染影响的药物可能会改变受影响组织中 VA 的代谢，从而导致组织特异性 VA 缺乏^( 18 )^，这可能会降低修复受影响组织的能力^( 14 )^。
首先，VA 缺乏不太可能损害对 SARS-CoV2 的 1 型抗病毒反应，但可能会增加病毒感染后肺部 1 型炎症和组织损伤的严重程度。其次，在清除 SARS-CoV2 感染后，VA 缺乏会损害受损肺泡肺细胞和气道上皮细胞的修复。第三，对 SARS-CoV2 的保护性免疫可能会因 VA 缺乏而受损，尤其是粘膜 IgA 反应，这可能对抵抗再感染很重要，尽管记忆 Th1 和 CD8 ^+^细胞毒性 T 淋巴细胞反应的发展也可能受到影响。
传统上，VA 在免疫系统对感染的反应中发挥着非常重要的作用，而这种作用在 SARS-CoV2 感染后保护性免疫反应的发展中可能尤为重要。这强调了在感染前需要有足够的 VA 状态，以支持免疫系统通过本综述中总结的一系列机制处理由 SARS-CoV2 引起的炎症反应的能力。然而，尽管有充分的先验VA 储备，SARS-CoV2 感染本身可能会减少 VA 储备。这种感染引起的 VA 缺乏可能会损害肺修复受损上皮表面的能力，从而可能导致长期瘢痕形成、肺纤维化和肺活量降低。因此，可能需要在恢复期间补充 VA，即使由于感染前缺乏 VA 缺乏而可能未指示在感染早期补充 VA。此外，早期补充 VA 可能会产生不可预测的影响，原因如下：首先，在 SARS-CoV2 暴露时补充 VA 可能会增加感染的风险或严重程度，因为 SARS-CoV2 的细胞感染机制是主要由 ACE2 介导，ACE2 可被视黄酸上调，如上所述。其次，然而，在感染患者中激活 ACE2 可以降低在严重 SARS-CoV2 感染中出现的交感神经过度激活的风险，特别是在肥胖和糖尿病 COVID-19 患者中。VA 的局部应用可能对感染后嗅觉功能障碍的患者有益，因为 VA 补剂可能在嗅觉受体神经元的再生中起重要作用。最后，对于接受皮质类固醇治疗的严重 SARS-CoV2 感染患者，VA 作为联合用药可能是有益的，特别是因为地塞米松已被证明对肺组织中的 VA 代谢产生负面影响。假设高危人群缺乏 VA 会增加严重 COVID-19 感染的风险是合理的，但目前缺少证实这一点的数据。