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活得更久!

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春鸡

所以你想长寿,或者至少优雅地老去?

比尔·吉福德 (Bill Gifford) 对长寿的追求提供了深入研究且引人入胜的描述。在他的新书 Spring Chicken 中  Gifford 批判性地审查了科学家、狂热者和小贩在尝试使用激素替代疗法、端粒酶、补充剂、药物、运动、热量限制、间歇性禁食和其他做法来延长寿命的主张。一路上,他拜访了一位 108 岁的投资顾问和一位可以跑 6 分 58 英里的 76 岁女短跑运动员,他仔细观察了比物种正常寿命更长的老鼠、猴子和微生物.

我发现这本书很难放下。这不仅仅是因为比尔对我和他在太平洋的冬天游泳的搞笑描述出现在第 12 章中——作为兴奋剂如何建立压力耐受性的有力例证。读到他与各种各样的老年学家、百岁老人和裸鼹鼠等奇怪的长寿生物的近距离接触,我着迷。最有趣的是他在探索衰老的主要竞争理论方面一丝不苟的侦探工作,导致了一些关于哪些可能有助于或可能不会真正有助于延长寿命和健康寿命的非常规结论。

 

I294588-1-1_giffordSpring Chicken 上个月荣登亚马逊畅销书排行榜前十名,并在NPR 的 Fresh Air 和Dr. Oz 的娱乐采访  中出现,部分源于吉福德自己中年时的个人反思。他对他的年长亲戚甚至他心爱的狗的衰老方式的巨大差异感到震惊——不仅仅是在它们的年龄上,而且在它们的活力持续时间上。作为健身和科学杂志(如 Men's Health、Outside、Bicycling 和 Wired)的运动员和作家,Gifford 希望更深入地研究关于如何延长寿命和健康寿命的科学和流行知识。

关于长寿的理论的历史相对较短,因为直到最近,更大的问题是儿童和青年之后的生存问题。在过去的两个世纪里,卫生、营养和公共安全方面的进步(尽管你会从新闻中想到)使平均寿命几乎呈线性增长。现在的问题是什么控制着人类最长和平均寿命的上限。

衰老理论。  关于我们为什么会变老,有许多不同的解释。在不过度简化的情况下,老化理论可以归为三大类。直到最近,这些相互竞争的理论中有两个主导了讨论:遗传程序理论损害累积理论。尽管这两种理论中的每一种都有一定的合理性,但 Gifford 的书将它们放在了耳边,并显示了它们在哪里崩溃。在《春鸡》的结尾,他转向了第三个相对较新的衰老理论,它似乎很合理:衰老的功能亢进理论。这第三个理论非常符合我自己关于为什么兴奋剂对你有好处的想法。

但让我们从决定寿命的两个传统智慧开始。

遗传程序理论。  有大量证据支持衰老是遗传程序不可避免的结果的观点。每个物种都有自己的程序,它或多或少地确定了一个固定的发育时间表和最长寿命,假设生物体因疾病或事故而过早死亡。最大的问题是这个编排的时间表是否可以改变。在这个问题上,老年学家分为两个阵营:悲观主义者和乐观主义者。

遗传程序理论,第 1 版:悲观主义者。 悲观主义者的主要发言人是伊利诺伊大学芝加哥分校的老年学家和人口统计学家杰伊奥尔尚斯基。奥尔尚斯基认为,人类的最长寿命与目前 122 岁的记录保持者让·卡尔梅特 (Jean Calmet) 的寿命大致相同。他认为人口的最大平均寿命不会比现在高——大约 85 岁。健康的生活方式、补充剂和战胜疾病不会改变这种状况。事实上,平均寿命实际上可能会开始缩短。像奥尔尚斯基这样的悲观主义者指出了诸如海弗利克极限之类的现实——生物学家伦纳德海弗利克发现哺乳动物细胞系不是永生的,但在它们不可避免地死亡之前只能分裂大约 50 次。

选择阴影。遗传悲观主义者还从一种称为“选择阴影”的进化原理中找到了支持。自然选择有利于通过繁殖提高个体存活率的基因。在那个年龄之后,基因组没有选择压力来促进长寿和健康的生活。简而言之,进化不关心身体的寿命(又名“一次性躯体”),而只关心生殖系传递给下一代。

未知-5选择阴影的一个推论是一种称为拮抗多效性的现象:适应青年生殖成功的特征具有次要影响,在生殖年龄之后往往是有害的。例如,产生高水平双氢睾酮和前列腺素 D2 的相同基因——从而在年轻男性中产生强劲的毛发生长,这是青年健康和性吸引力的视觉标志——最终会产生毛囊大小减少和男性型秃发的次要效应随着年龄的增长。(据推测,当典型的繁殖年龄较小时,这些基因具有更大的选择价值)。拮抗多效性的其他例子包括疾病,例如:

动脉硬化、皮肤起皱和其他衰老过程很可能是由基因控制的发育程序造成的,这些程序在青春期有益,但在育龄后有害。

对抗性多效性有一个反面:具有促进长寿的突变的生物倾向于较晚繁殖,因此它们在竞争中被淘汰并被更年轻、更多产的繁殖者培育出来。Gordon Lithglow 在C. elegans 中已经证明了这一点虫。通过突变敲除 daf-2 基因的蠕虫的寿命是正常蠕虫的两倍。但是当这些蠕虫与正常蠕虫混合时,它们的繁殖速度会更慢,并且仅经过四代就从种群中繁殖出长寿蠕虫!在人类中也是如此,这种“长寿基因”往往是从人群中繁殖出来的:一项针对百岁犹太人德系犹太人的研究发现,他们生育的孩子往往较少,而且在晚年生育,甚至在节育年龄之前。因此,长寿似乎对个人有利,但对物种不利。

遗传程序理论,第 2 版:乐观主义者。并非所有的遗传程序理论家都是悲观主义者。马克斯·普朗克人口研究所所长詹姆斯·沃佩尔对过去两个世纪中寿命稳定、几乎线性增长的发现印象深刻。自 1840 年以来,平均寿命以每十年约 2.4 年的非常稳定的速度增长。直到 1950 年左右,这主要是消除儿童和青年死亡原因的结果——分娩死亡率、传染病、营养不良。自 1950 年以来,寿命的增加主要是通过攻击“老年病”——癌症、心血管疾病等。

一些“乐观主义者”,比如 Aubrey De Grey,认为年龄没有固定的上限。他是延长寿命事业的真正狂热者,曾在节目60 Minutes中声称现在一些活着的人会活到 1000 岁,超过圣经中的玛土撒拉。直到现在,通过一次治疗一种疾病,人们的寿命才得以缓慢延长。但衰老是癌症、糖尿病、心血管疾病和痴呆等老年疾病的结果吗?或者是否存在一些导致这些疾病的衰老的根本“根本原因”驱动因素?德格雷想找出并解决衰老的根本原因。

“抗衰老医学”这个新兴领域基于这样一种理念,即我们可以通过补偿随着时间的推移在输入中产生的缺陷来减缓基因程序的步伐。最近,帕洛阿尔托长寿奖被组织为“致力于终结衰老的生命科学竞赛”。两个 500,000 美元的奖金提供给可以相对于对照哺乳动物延长 50% 的寿命,或将衰老哺乳动物的 HRV 恢复到年轻人的团队。

也许基因程序可以被“破解”——通过改变输入或修改程序本身。输入是什么?主要是激素和补充剂。大概我们的发育遗传程序会随着年龄的增长而“下降”,因为激素和营养水平下降。为了延长寿命,我们需要补充、恢复和重新焕发活力。

恢复荷尔蒙。Spring Chicken 中一些更有趣的故事与激素替代疗法的历史有关。Gifford 将此追溯到 19 世纪 Charles Edouard Brown-Séquard 的实验,他给自己和其他人注射了狗和豚鼠压碎的睾丸提取物。他体验到了新的活力,并将他富含睾酮的混合物商业化为“Séquard's Elixir of Life”。五年后,这种时尚与 Brown-Séquard 一起消亡。虽然结果是可变的和短暂的,但恢复体力的经历最终导致了今天继续作为一组有希望的治疗方法,使用更标准化的睾酮、雌激素、生长激素和其他类固醇激素的输注来延长寿命和增强体力。

未知-3几十年来,激素替代疗法 (HRT) 一直是主流疗法,直到 2002 年,女性健康倡议研究发现使用雌激素补充剂的女性患乳腺癌的几率增加的有力证据。那时,一些人将这种负面结果解释为使用非天然、合成形式的雌激素,以及未能平衡雌激素与孕酮和睾酮的结果。Suzanne Somers 和其他人现在提倡使用“生物同一性”,这大概可以恢复天然激素的适当平衡。然而,即使使用生物同一性药物的研究也会引起使用超过 3-5 年的安全问题,之后雌激素和其他激素水平升高会增加动脉粥样硬化、癌症或痴呆症的风险。相似地,长期使用睾酮和人类生长激素会增加心血管疾病、中风和死亡的风险。似乎有助于促进青少年生长和性成熟的激素在后来的遗传程序中引入时确实会产生负面影响,

great_dane_chihuahua对激素替代疗法原理的更深层次挑战来自研究表明,激素“缺乏”不会妨碍长寿,但实际上可能会延长寿命。寿命最长的实验室老鼠实际上 没有生长激素受体。事实上,经过基因改造以停止产生生长激素的小鼠的寿命是正常小鼠的两倍。吉娃娃缺乏生长激素,但比大多数大型犬的寿命长. 不仅仅是体型较小的动物往往寿命更长。安第斯山脉的拉龙“小矮人”发生了罕见的基因突变,与侏儒鼠和奇瓦豪斯的基因突变相似,导致生长激素受体缺乏,身材矮小,衰老。他们似乎对癌症和糖尿病有抵抗力。正如吉福德报道的那样,“他们想吃什么就吃什么,他们抽烟喝酒,但他们仍然活得很长。”

机理研究证实,生长激素会刺激 IGF-1,这是一种刺激细胞生长和分裂并刺激相关衰老过程的生长因子。所以也许激素补充剂并不是抗衰老医学领域某些人提供的灵丹妙药。

工程长寿? Aubrey de Gray 概述了一个他称之为 SENS:工程可忽略衰老的策略。一些 SENS 策略涉及以某种方式改造基因组以减少或消除缩短寿命的有害细胞过程。在我看来,这似乎是一个相当乌托邦的想法,可能会带来意想不到的后果。由于基因是多效性的(它们单独和协同具有多种不同的调节功能),一个无害的基因“编辑”——旨在赋予某种可识别的好处——可能有导致有害的次要后果的风险,这些后果可能不会立即显现。

未知-4遗传研究发现较短的端粒(某些染色体上的“端帽”)与衰老疾病(如癌症、心血管疾病和痴呆症)的发病率增加之间存在关联。与此同时,运动员和某些长寿物种的端粒保存完好。因此,改造遗传程序的更合理的想法之一不是与遗传密码胡闹,而是通过降低端粒侵蚀的速度来减慢生物钟。1984 年发现端粒酶——一种修复和恢复端粒的酶——在抗衰老运动中引起了极大的轰动。像Geron这样的公司被催生,以将端粒酶的潜在临床用途商业化。

然而,吉福德提出了一个关于端粒和衰老之间联系的很好的问题:较短的端粒是导致衰老还是衰老过程的结果?他引用了一项针对 4500 人的研究,该研究发现,在控制了吸烟和酗酒等缩短寿命的行为后,较短的端粒与死亡率之间没有联系。此外,有证据表明激活端粒酶可能会导致癌症。癌细胞的端粒酶比正常细胞多得多。一些端粒很长和端粒酶很多的动物实际上活的时间很短,比如实验室老鼠。

遗传编程理论到此为止。现在让我们转向衰老的第二个主要理论。

损害累积理论。  该理论的另一个名称是“衰老的自由基理论”。如果您是服用维生素或抗氧化剂补充剂的人,那么您无疑会受到衰老是由“氧化应激”引起或至少是由“氧化应激”加速这一理论的影响。氧化应激是当自由基和活性氧 (ROS) 与蛋白质、脂质、DNA 和其他生物分子发生反应以在细胞内造成分子损伤时发生的情况。随着时间的推移,这种损伤会在皮肤、动脉、神经元、眼睛等组织和器官中累积,尤其是在每个细胞内的能量源——线粒体中。在某种程度上,细胞修复过程可以部分逆转这种损伤。但是根据损伤累积理论,在某些时候损伤开始超过我们细胞的修复能力——结果是皮肤起皱,白发、硬化的动脉、萎缩的肌肉、缠结的神经元以及对感染和癌症的免疫防御受损。简而言之——氧化应激被认为是衰老的根本原因。

因此,人们对维生素 C 和 E、辅酶 Q10、谷胱甘肽等抗氧化剂的热情大涨。这些天你不能在没有看到这些补品架的情况下进入药房。有些人一天吃十几个这样的药丸。

Spring Chicken 在扭曲损害累积理论方面做得很好,提供了一个又一个具有挑战性的反例。我将只引用三个应该让你停下来的地方: