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果糖代谢
**果糖代谢**
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**果糖的代谢**
人类饮食中果糖的主要天然来源是水果、蜂蜜和蔗糖（葡萄糖和果糖的二糖）。在正常饮食摄入下，大部分摄入的果糖被小肠的肠细胞主要代谢为葡萄糖，然后输送到体循环。除了葡萄糖之外，来自膳食果糖的碳原子还被肠道肠细胞转化为其他几种代谢物，包括甘油酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丙氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸。
然而，含有大量蔗糖、高果糖玉米糖浆或单独果糖的饮食会压倒小肠代谢所有这些物质的能力，在这些条件下，大量果糖随后被肝脏代谢，并在较小程度上通过其他器官，如骨骼肌。
需要指出的是，从甘蔗或甜菜糖中提取的蔗糖中可利用的果糖量与从高果糖玉米糖浆中提取的果糖量之间的差异并不显着。高果糖玉米糖浆 (HFCS) 在某种程度上被错误地认定为果糖含量高，给人的印象是它含有大量果糖。然而，虽然蔗糖的果糖含量为 50%（因为它是只有葡萄糖和果糖的纯二糖），但 HFCS 中的含量仅为 55% 左右，并且在许多情况下实际上只有 40-45% 的果糖。玉米糖浆（一开始都是葡萄糖）被标记为 HFCS 的原因是因为从玉米淀粉中提取的葡萄糖经过酶处理，将一些葡萄糖转化为果糖。这样做是为了使糖更甜，这就是它在食品工业中特别受欢迎的原因。因此，任何因食用果糖而导致的疾病和/或功能障碍（见下文），无论是食用甘蔗还是甜菜糖、HFCS 或纯果糖（如蜂蜜和大多数水果中的果糖），都可能表现出来。
果糖代谢途径。概述了果糖碳原子进入肝细胞、肾脏和小肠的糖酵解途径。果糖，无论是游离的还是来自蔗糖消化的，都被果糖激酶（KHK-A 或 KHK-C）磷酸化为 1-磷酸果糖 (F1P)。醛缩酶 B 将 F1P 水解为甘油醛和磷酸二羟丙酮 (DHAP)。甘油醛通过主要途径代谢，包括三激酶（也称为甘油醛激酶）的磷酸化，允许果糖中的 DHAP 和甘油醛用于糖酵解途径中的 ATP 生产。
**果糖磷酸化**
由于果糖磷酸化酶的分布不同，肌肉和肝脏中果糖的利用途径不同。己糖激酶是磷酸化己糖如葡萄糖的酶家族。已知四种哺乳动物己糖激酶同工酶（I-IV 型），IV 型同工酶通常称为葡萄糖激酶。葡萄糖激酶是在肝细胞和胰腺 β 细胞中发现的酶的形式。几种己糖激酶（但不是 IV 型）可以磷酸化各种不同的己糖，包括果糖。
除己糖激酶外，果糖还可被果糖激酶磷酸化。果糖激酶正式称为酮己糖激酶(KHK)。哺乳动物中有两种形式的 KHK，它们是由 KHK 基因的可变剪接产生的。这两种同工型称为 KHK-A（果糖激酶 A）和 KHK-C（果糖激酶 C）。KHK 基因位于染色体 2p23.3 上，由 9 个外显子组成，这些外显子编码编码 KHK-A 和 KHK-C 的两个可变剪接 mRNA。
果糖激酶 C (KHK-C) 对果糖具有非常高的亲和力，导致快速磷酸化并伴随着 ATP 的消耗。果糖激酶 A (KHK-A) 对果糖的亲和力非常低，因此对整体果糖代谢和 ATP 水平的影响很小。果糖激酶 C (KHK-C) 的表达主要见于肝脏、胰腺、肾脏和肠道。果糖激酶 A (KHK-A) 的表达更普遍，在骨骼肌中的表达水平最高。尽管果糖激酶 C (KHK-C) 和果糖激酶 A (KHK-A) 都可以代谢果糖，但果糖激酶 C (KHK-C) 被认为是参与果糖代谢的主要酶，因为其对果糖的 K M非常低果糖激酶 A (KHK-A) 同种型。因为它的 K M非常高对于果糖，存在一些关于果糖激酶 A (KHK-A) 是否在体内积极代谢果糖的问题。
肌肉，其中含有两种类型的己糖激酶（I 型和 II 型），这两种酶都可以将果糖磷酸化为 6-磷酸果糖 (F6P)。所得 F6P 是直接糖酵解中间体。然而，己糖激酶对果糖的亲和力大大低于果糖激酶 C。
肝脏主要表达葡萄糖激酶（IV 型己糖激酶），该酶对作为其底物的葡萄糖具有特异性。由于这种表达模式，肝脏需要 KHK-C 才能将果糖传递到肝脏糖酵解中。肝 KHK-C 在 C-1 上磷酸化果糖，产生 1-磷酸果糖 (F1P)，然后被特定的醛缩酶同工型水解，该异构体被鉴定为醛缩酶 B。
**果糖的醛缩酶代谢**
人类表达三种不同形式的醛缩酶；醛缩酶 A、醛缩酶 B 和醛缩酶 C。醛缩酶 A（1,6-二磷酸果糖醛缩酶）在大多数组织中表达。醛缩酶 A 催化 1,6-二磷酸果糖 (F1,6BP) 水解为两种 3-碳产物：磷酸二羟基丙酮 (DHAP) 和 3-磷酸甘油醛 (G3P)。醛缩酶 A 反应很容易反向进行，用于糖酵解和糖异生。
醛缩酶 B 主要在肝脏中表达，但也在一定程度上在肾脏和小肠中表达。醛缩酶 B 与其他两种异构体的独特之处在于它可以以相同的亲和力催化 1,6-二磷酸果糖和 1-磷酸果糖的水解。醛缩酶 C 在大脑中表达。
醛缩酶 A 基因（基因符号：ALDOA）位于 16p11.2 染色体上，长度为 7.5 kb，由 11 个外显子组成，这些外显子产生四个可变剪接的 mRNA，这些 mRNA 共同编码 364 个氨基酸（同种型 1）和 418 个氨基酸的蛋白质同种型（同工型 2)。
醛缩酶 B 由位于染色体 9q31.1 上的 ALDOB 基因编码，由 9 个外显子组成，可产生 363 个氨基酸的蛋白质。在肝脏中，醛缩酶 B 可以利用 F1、6BP 和 F1P 作为底物。因此，当与 F1P 一起出现时，酶会产生 DHAP 和甘油醛。DHAP 被磷酸丙糖异构酶 (TPI) 转化为 G3P 并进入糖酵解。
醛缩酶 C 由位于染色体 17q11.2 上的 ALDOC 基因编码，由 10 个外显子组成，可产生 364 个氨基酸的蛋白质。
**甘油醛的代谢**
通过醛缩酶 B 的作用产生的甘油醛可以通过三种不同的途径代谢，主要途径是将其转化为糖酵解的途径。甘油醛可被三激酶（由 TKFC 基因编码）磷酸化为 3-磷酸甘油醛，然后直接进入糖酵解途径。
甘油醛也可以通过醛脱氢酶 (ALDH) 的作用转化为甘油酸 (D-甘油酸)。然后可以通过甘油酸激酶（由 GLYCTK 基因编码）的作用将甘油酸转化为糖酵解中间体（3-磷酸甘油酸或 2-磷酸甘油酸）。
甘油醛也可以通过醇脱氢酶 (ADH) 转化为甘油，然后甘油被甘油激酶磷酸化，产生 3-磷酸甘油。然后通过甘油-3-磷酸脱氢酶的作用将3-磷酸甘油转化为糖酵解中间体DHAP。
**果糖对食物摄入量的影响**
正如糖酵解页面中所指出的，葡萄糖是大脑中用于产生能量的主要燃料。当葡萄糖在下丘脑内代谢时，会启动信号通路，最终导致食物摄入受到抑制。有关下丘脑在控制食物摄入方面的作用的更多详细信息，请参见肠脑相互关系页面。该信号级联反应的主要参与者包括AMPK、乙酰辅酶 A 羧化酶 (ACC) 和 ACC 反应的产物丙二酰辅酶 A。
AMPK 和 ACC 的调节机制，最终导致丙二酰辅酶 A 水平改变，详见脂肪酸、甘油三酯和磷脂合成页。简而言之，AMPK 的激活导致 ACC 的磷酸化，导致后者酶的活性降低。相反，当 AMPK 活性下降时，ACC 的磷酸化状态下降，导致丙二酰辅酶 A 的产生增加。当下丘脑中的葡萄糖氧化增加时，会导致 AMPK 去磷酸化和失活，从而激活 ACC。由此产生的下丘脑丙二酰辅酶 A 升高与几种促食欲肽（例如生长素释放肽、NPY 和 AgRP）的表达降低以及几种促食欲肽（例如 α-MSH 和 CART）的激活表达相关。神经肽表达的这些变化导致食物摄入受到抑制，同时增加整体能量消耗。
与下丘脑葡萄糖代谢的食欲减退作用相反，大脑中果糖的代谢产生食欲减退作用。尽管果糖发挥这种促食欲作用的整体机制很复杂，但部分原因是大脑和肝脏一样，拥有一套独特的糖转运蛋白和代谢酶，使果糖能够绕过 PFK- 1 催化糖酵解步骤。PFK-1 催化的反应是糖酵解的限速步骤，对 ATP 生产和消耗的整体调节至关重要。由于下丘脑果糖代谢绕过了这一重要的调节步骤，其代谢迅速消耗了下丘脑中的 ATP。当 ATP 水平下降时，AMP 会随之升高，导致 AMPK 的激活。AMPK 的激活导致 ACC 的磷酸化和抑制，然后导致下丘脑中丙二酰辅酶 A 水平降低。因此，尽管葡萄糖和果糖利用相同的信号通路来控制食物摄入，但它们以相反的方式起作用并对下丘脑丙二酰辅酶 A 的水平产生相互影响。
许多动物实验表明丙二酰辅酶A是调节摄食行为和通过下丘脑内的信号级联引发的整体能量平衡的关键中间体。证明丙二酰辅酶A的这种作用的初步证据是发现脂肪酸合成酶（FAS）的抑制抑制了食物摄入。FAS 是脂肪酸从头 生物合成的主要酶. 真菌抗生素、蓝藻素和相关类似物 C75 与 FAS 的活性位点结合，从而抑制其活性。当这些化合物被施用于小鼠时，食物摄入量会因此减少。鉴于预计 FAS 的抑制会导致其底物丙二酰辅酶 A 的积累，因此怀疑丙二酰辅酶 A 可能是观察到的效应的参与者。事实上，C75 的脑血管内 (icv) 注射会导致下丘脑丙二酰辅酶 A 的水平增加。重要的是，这种作用可以被 ACC 抑制剂逆转，ACC 是一种从乙酰辅酶 A 合成丙二酰辅酶 A 的酶。进一步的研究表明，FAS 抑制剂的厌食作用是由于它们能够快速抑制下丘脑表达 NPY 和 AgRP，这两种关键的食欲肽，
下丘脑中的丙二酰辅酶 A 水平与营养状态密切相关。其他组织（例如肝脏和脂肪组织）中的脂肪酸合成主要发生在能量过剩期间。丙二酰辅酶A通过两种相反的机制调节肝脏中的能量代谢。它在de novo期间作为 FAS 的底物脂肪酸合成，同时通过其作为肉碱棕榈酰转移酶 1 (CPT1) 的变构抑制剂的作用抑制线粒体脂肪酸氧化。丙二酰辅酶A对CPT1的抑制可防止脂肪酸进入线粒体，从而抑制氧化。在能量消耗超过摄入量期间，例如禁食期间，下丘脑中的丙二酰辅酶A水平较低。摄入食物后，下丘脑丙二酰辅酶A水平会迅速升高。下丘脑丙二酰辅酶A水平的变化很快伴随着食欲和厌食肽表达的变化。在禁食状态下，NPY 和 AgRP 水平较高，而 α-MSH 和 CART 水平较低。重新喂食后，此模式立即反转。
下丘脑丙二酰辅酶A水平的遗传操作也提供了信息。例如，下丘脑中 FAS 基因表达的破坏会导致丙二酰辅酶 A 水平增加，体重和脂肪含量降低。伴随下丘脑 FAS 基因表达中断的是丙二酰辅酶 A 浓度的增加。此外，促食欲肽的水平降低，而促食欲肽的水平增加，导致食物摄入受到抑制。相反，对丙二酰辅酶 A 脱羧酶 (MCD) 表达的基因操作与通过破坏 FAS 表达所看到的效果相反。MCD 的功能与 ACC 相反，因为它负责将丙二酰辅酶 A 转化为乙酰辅酶 A。
MCD 在下丘脑中的过度表达导致食物摄入量和体重增加，并且还显着增加体脂含量（肥胖）。此外，当下丘脑内 MCD 表达增加时，观察到 FAS 抑制剂 (C75) 诱导的食物摄入抑制受到抑制。这些通过强制表达 MCD 获得的结果提供了强有力的证据，即下丘脑丙二酰辅酶 A 作为能量状态的指标并参与摄食行为的调节。此外，这些结果表明丙二酰辅酶A，而不是脂肪酸，是调节能量稳态的效应物。
**果糖利用和相关代谢功能障碍**
果糖摄入量已被证明与糖尿病、肥胖症和代谢综合征的发生高度相关。软饮料（HFCS 含量高）的消费与青少年肥胖和年轻和中年女性 2 型糖尿病的风险增加有关。过多的果汁（也富含果糖）与儿童肥胖的发展有关。
果糖和葡萄糖代谢之间的一个区别是果糖代谢导致血清尿酸浓度增加。果糖代谢导致尿酸生成增加与果糖激酶 (KHK) 的活性有关。果糖激酶 (KHK) 的活性不同于其他己糖激酶，因为它会诱导细胞中的瞬时 ATP 消耗。该机制是由于果糖激酶 (KHK) 迅速将果糖磷酸化为 1-磷酸果糖，导致显着的 ATP 消耗。果糖激酶 (KHK) 的活性不受反馈抑制的影响，如葡萄糖代谢的情况，因此 ATP 耗竭是深远的。由于大部分果糖代谢发生在肝脏中，这种 ATP 消耗对许多重要的肝脏代谢过程产生影响。ATP 的消耗还与细胞内磷酸盐消耗和 AMP 生成的急剧增加有关。后者两者都刺激嘌呤核苷酸分解代谢酶 AMP 脱氨酶的活性，从而增加 AMP 最终降解为尿酸。
血清尿酸升高是肥胖和高血压发展的良好预测指标。尿酸是嘌呤核苷酸分解代谢的副产品。痛风是一种与尿酸结晶过多和沉积有关的疾病，痛风的根本原因是高尿酸血症。因此，过量食用 HFCS 也会导致并加剧痛风的症状。
实验动物食用果糖会导致它们出现代谢综合征的几个特征，包括肥胖、内脏脂肪堆积、脂肪肝以及胰岛素和瘦素水平升高。食用果糖后瘦素的增加很可能代表瘦素抵抗，这可能是在果糖喂养的动物中观察到的食物摄入量增加的原因。当果糖激酶 C (KHK-C) 和果糖激酶 A (KHK-A) 同种型都被消除时，所有这些与果糖消耗相关的现象，包括高尿酸血症，都可以在实验室动物中被阻止。果糖代谢介导的高尿酸血症与代谢综合征的发展之间的关系也可以通过以下事实证明：用别嘌呤醇治疗动物，别嘌呤醇是一种用于降低痛风患者尿酸水平的药物，
**果糖代谢障碍**
**必需果糖尿**
原发性果糖尿症是一种良性代谢紊乱，由缺乏通常存在于肝脏、胰岛和肾皮质中的果糖激酶引起。这种疾病的果糖尿取决于摄入果糖和蔗糖的时间和数量。由于该疾病无症状且无害，因此可能无法确诊。
**遗传性果糖不耐受**
遗传性果糖不耐受 (HFI) 是一种潜在致命的常染色体隐性遗传疾病，由缺乏醛缩酶 B（基因符号：ALDOB）引起，该酶通常在肝脏、小肠和肾脏皮质中表达。HFI 的发病率约为 20,000 名活产婴儿中的 1 名。该疾病的特征是摄入果糖后出现严重的低血糖和呕吐。患有这种缺陷的婴儿长期摄入果糖会导致呕吐、喂养不良、黄疸、肝肿大、出血，最终导致肝功能衰竭和死亡。在不含果糖和蔗糖的饮食中，患者将保持无症状。
醛缩酶 B 缺乏症的生物化学很复杂，因为这种酶可以催化三种不同的反应。在正常情况下，表达醛缩酶 B 的组织利用这种酶在糖酵解过程中裂解 1,6-二磷酸果糖 (F1,6BP)。与糖异生过程中的醛缩酶 A 一样，醛缩酶 B 也可以在糖异生方向催化磷酸二羟丙酮 (DHAP) 和 3-磷酸甘油醛缩合形成 F1,6BP。由于肝脏、肾脏和小肠都有助于内源性葡萄糖的产生（糖异生)，醛缩酶 B 的这种作用具有生理意义。随着蔗糖或果糖的消耗，醛缩酶 B 将通过果糖激酶反应产生的肝 1-磷酸果糖裂解为甘油醛和 DHAP 的能力变得生理相关。
HFI 出现症状的主要原因是无机磷酸盐 (P i ) 被 1-磷酸果糖捕获，随后通过果糖激酶反应减少了 ATP 库。无机磷酸盐池的捕获和 ATP 消耗导致所有依赖磷酸化或 ATP 的细胞过程的整体减少。由于 P i作为肝糖原磷酸化酶的磷酸分解作用的底物，无机磷酸盐库的损失会损害糖原分解。因此，这会导致摄入果糖或蔗糖后出现严重的低血糖症。导致 HFI 患者严重低血糖的另一个原因是 1-磷酸果糖 (F1P) 水平升高。
肝葡萄糖被葡萄糖激酶磷酸化，葡萄糖激酶是己糖激酶家族的成员，葡萄糖是其底物。葡萄糖激酶的活性受鉴定为葡萄糖激酶调节蛋白 (GKRP)的蛋白质调节由 GCKR 基因编码。在禁食状态下，葡萄糖激酶通过与 GKRP 的相互作用“保持”在细胞核中。这种定位阻止葡萄糖激酶接近胞质葡萄糖，直到它从 GKRP 中释放出来。1-磷酸果糖来源于肝果糖激酶磷酸化果糖的作用，刺激 GKRP 释放葡萄糖激酶。事实上，F1P 刺激 GKRP 释放葡萄糖激酶的能力最终导致与 HFI 相关的潜在致命低血糖症。后一种效应是由于葡萄糖激酶不适当地释放到细胞质中导致葡萄糖磷酸化，从而将葡萄糖捕获在肝细胞内。GKRP 中葡萄糖激酶的释放也受 GKRP 磷酸化的调节。GKRP 的磷酸化通过AMPK的活性随着能量电荷的下降（增加 AMP 水平）而上升。因此，由于肝脏果糖代谢时能量电荷迅速下降，因此 GKRP 会快速释放葡萄糖激酶，并增加肝细胞内葡萄糖的捕获。
HFI 中无机磷酸盐库的消耗也会激活AMP 脱氨酶，导致核苷酸分解代谢增加。后一种效应是与 HFI 相关的高尿酸血症的原因。随着 1-磷酸果糖水平的增加，它以反馈机制抑制果糖激酶反应。果糖激酶的抑制导致肝果糖摄取减少，从而导致 HFI 的果糖血症。
**果糖-1,6-双磷酸酶缺乏症**
遗传性果糖-1,6-双磷酸酶（F1,6BPase）缺乏症是一种非常罕见的常染色体隐性疾病。该疾病是由 F1,6BPase 基因（基因符号：FBP1）的遗传缺陷引起的，该基因编码该酶的肝形式。人类表达两个 F1,6BPase 基因，一个表达酶的肝脏版本（基因符号：FBP1），另一个表达酶的肌肉版本（基因符号：FBP2）。FBP1 基因位于染色体 9q22.32 上，由 8 个外显子组成，产生两个可变剪接的 mRNA，两者编码相同的 338 个氨基酸的蛋白质。FBP2 基因与 FBP1 基因位于相同的染色体位置，但由 7 个外显子组成，编码 339 个氨基酸的蛋白质。肝脏和肌肉 F1,6BPase 酶具有 77% 的氨基酸序列同一性。
全功能 FBP1 的丧失导致肝脏糖异生严重受损，并导致低血糖、呼吸暂停、换气过度、酮症和乳酸酸中毒的发作。这些症状在新生儿中可能会致命。生命后期的发作是由禁食和发热感染引发的。由于存在两个 FBP 基因（FBP1 和 FBP2），不可能将疑似患者白细胞中 F1、6BPase 缺乏的检测作为唯一的诊断手段，患者必须对 FBP1 基因进行分子分析。