http://haidut.me/?p=653 越来越多的证据表明，将 Otto Warburg 对癌症的（臭名昭著的）观察命名为“效应”是医学界编造的最深刻的谎言之一。在创造 Warburg“效应”一词近一个世纪后，迅速积累的证据表明，乳酸性酸中毒在肿瘤学中根本不是一个次要且在治疗上无足轻重的话题。最近的研究直接将乳酸酸中毒（以及可能导致它的二甲双胍等化学物质）作为健康组织“癌化”的必要和充分条件。相反，阻断全身性酸中毒（在上述研究中使用小苏打）已被证明具有深远的治疗作用，缩小原发肿瘤并完全防止转移的发展。
尽管最近取得了这些进展，医学界仍然坚持认为，即使 Warburg “效应”确实与其效应一样是导致癌症的原因，但酸中毒和肿瘤生长的主要驱动因素是葡萄糖。这种简单而坦率地愚蠢的假设可能源于同样愚蠢的主张，即糖尿病是一种“糖”疾病，因为此类患者的血糖水平升高。然而，不管这些白痴的起源如何，过去 100 年积累的实际证据表明，血液中游离脂肪酸 (FFA) 的增加是糖尿病和癌症病理的核心方面。这在几乎总是肥胖的 II 型糖尿病患者中最为明显，肥胖患者血液中 FFA 升高是每所医学院内分泌学入门课程中教授的医学事实。然而，它也被证实在患有糖尿病 I、癌症、艾滋病毒/艾滋病、阿尔茨海默病等的患者中消瘦。一个密切相关的概念——所谓的兰德尔循环——也在医学院的入门课程中教授，但不幸的是没有得到除此之外，大多数医生不仅很快就会忘记它，而且在世界各地的任何医疗系统中都没有在临床上使用它。
下面的研究是对这一堆证据的一个很好的补充，因为它不仅再次证实了酸中毒在癌症中的作用，而且还表明，Warburg“效应”和 Randle 循环实际上是正反馈循环的两端。也就是说，增加的酸中毒（Warburg 效应）会阻止葡萄糖氧化（由于线粒体 NAD/NADH 比率降低）并增加脂肪酸氧化 (FAO) 和脂肪酸合成 (FAS)。由于FAS/FAS（兰德尔循环）的增加，葡萄糖的氧化被进一步抑制，导致乳酸的增加（Warburg 效应），因此这种恶性循环会持续下去，直到它被打破。什么可以打破它？好吧，正如研究本身表明的那样，提供额外的葡萄糖是一种方法，而且全世界几乎所有患者都可以以相当便宜的价格获得。其他，甚至更有效的干预措施包括使用 FAO 抑制剂（例如 etomoxir）和 FAS 抑制剂。该研究的一个关键发现是，虽然在正常细胞中，FAO 和 FAS 的过程在很大程度上是相互排斥的，但在酸化细胞中并非如此。因此，FAO 和 FAS 都促进了癌症的增长，而 FAO 是主要驱动因素，FAO 和 FAS 的双重抑制在抑制癌症生长方面具有相加作用。
此外，该研究最终表明癌症中增加的 FAS 活性不是由葡萄糖提供的，而是由谷氨酰胺提供的。此外，癌细胞显然依赖 FAS 为它们提供氧化燃料，而不是从饮食中摄取已经预先形成的脂质。癌症的这些特征与主流原始观点形成鲜明对比，即应避免使用葡萄糖，因为它会刺激肿瘤生长并导致脂肪生成。正如该研究又一次表明，癌细胞不喜欢葡萄糖而是喜欢脂肪，而且大部分脂肪是从谷氨酰胺从头合成的，而不是从饮食中获得. 该研究还发现，FAO 的增加会导致线粒体蛋白过度乙酰化、过度喂养，从而下调电子传递链 (ETC) 的复合体 I。这直接将增加的 FAO 和 FAS 与癌症中观察到的线粒体功能下降和乳酸升高联系起来。总而言之，兰德尔循环充分解释了癌细胞的功能和结构变化，而 Warburg“效应”只是正反馈循环的另一端，Warburg 部分（乳酸）和 Randle 部分（粮农组织） ) 互相促进。因此，我在此提议，我们将此过程称为Warburg-Randle 循环 为了更好地捕捉葡萄糖和脂肪氧化之间的密切关系，以及新陈代谢在至少一种主要病理——癌症中的关键作用。
该研究的另一个有趣发现是，FAS 和 FAS 的高度异常同时上调是由 Sirtuin (SIRT) 基因家族介导的组蛋白脱乙酰作用驱动的。因此，该研究测试并证实抑制 SIRT1 和 SIRT6 具有高度治疗性并抑制癌细胞生长。SIRT 基因的这种促进癌症的作用实际上并不是一个新发现，并已被许多其他研究证实。
https://www.jci.org/articles/view/127080
如果 SIRT 激活可以促进癌症，那么它就会引发关于大肆宣传的 Sirtuin 激活剂（如白藜芦醇）的安全性和有效性的严重问题。多年来，我一直在警告白藜芦醇（一种高效的植物雌激素）的危险性，Peat 博士甚至有关于该主题的时事通讯/文章。
http://doctorseredangerous.com/articles/dont_be_conned_by_the_resveratrol_scam.htm
现在，如果 SIRT 抑制剂可以阻止癌症的生长，那么假设此类抑制剂在 FAO 中也具有抑制作用似乎是合理的。事实上，烟酰胺是临床上使用的最有效的 SIRT 抑制剂，并且已被证明也能抑制 FAO。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17347648
此外，烟酰胺通过限制体内脂肪储存的脂肪供应来阻止过度脂肪分解，从而进一步限制了FAO。这些作用的结合使烟酰胺成为治疗癌症的更好候选药物，而不是 etomoxir 或 Big Pharma 推向市场的任何其他有毒的 FAO 抑制剂。
https://en.wikipedia.org/wiki/Etomoxir
“……MediGene于 2007 年资助了一项关于etomoxir治疗心力衰竭的研究，但该研究再次提前终止。服用该药物的 226 名患者中有 4 名显示出不可接受的高肝 转氨酶 水平，实验人员确定这可能是由于治疗所致。[11] 所述的 科罗拉多大学 目前适用于使用乙莫克舍的作为专利 抗炎 和 抗癌 剂。[12] 然而，由于https://en.wikipedia.org/wiki/Hepatotoxicity 与治疗相关的严重肝毒性，etomoxir的临床开发已被终止 。[13] “
现在，由于该研究还表明，将 FAO 抑制剂与 FAS 抑制剂联合使用可有助于阻止癌症的生长，这立即表明阿司匹林或奥利司他作为“辅助”治疗与烟酰胺联合使用。奥利司他作为 FAS 抑制剂可能是可行的，但不幸的是，就像 etomoxir 一样，它受到严重的肝脏和肾脏副作用的困扰，这限制了其长期使用的潜力。
https://en.wikipedia.org/wiki/Orlistat#Side_effects
因此，所有证据都支持阿司匹林（作为 FAS 抑制剂选项），并进一步证实了阿司匹林在动物研究中作为癌症预防和治疗药物的广泛记录。事实上，阿司匹林不仅能有效抑制 FAS，而且还是一种脂解和 FAO 抑制剂，这使得它更适合与烟酰胺结合使用。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443999000253
http://molpharm.aspetjournals.org/content/molpharm/early/2007/10/02/mol.107.039479.full.pdf
https://www.jci.org/articles/view/14955
总而言之，被称为肿瘤学的百年历史的无能/欺诈“科学”城堡现在像纸牌屋一样摇摇欲坠。在这一点上，有无可争辩的证据表明，癌症是一种纯粹的代谢性疾病，类似于一种极端形式的糖尿病，其特点是FAA和FAS过多，葡萄糖氧化受阻，以及由雌激素/血清素/皮质醇/NO驱动的炎症/缺氧环境. 基因作为癌症原因的作用为零，事实上，现在已知突变是癌症的下游效应。所有这些代谢紊乱都源于我们都认为完全可以接受甚至平凡的东西——慢性压力（和炎症）。避免压力和/或阻止炎症（例如避免多不饱和脂肪酸），癌症可能不会发展。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27508876
“……然后，我们研究了已知产生乙酰辅酶 A 的主要代谢途径对酸性条件下观察到的线粒体蛋白乙酰化增加的贡献。要做到这一点，家长和酸性pH适应细胞用孵育 14 C标记的底物（葡萄糖，谷氨酰胺或棕榈酸酯）之前线粒体分离和乙酰化的蛋白质的免疫沉淀（图2 A， S2 A，和S2B）。我们首先观察到，与亲本细胞相比，与 [U- 14 C] 葡萄糖孵育的酸性 pH 适应细胞的免疫沉淀部分的放射性信号显着降低。图 2 A 和 S2 B)。虽然在用 [U- 14 C] 谷氨酰胺预攻击的细胞中未观察到显着变化，但使用 [U- 14 C] 棕榈酸酯导致来自酸性 pH 适应细胞的乙酰化线粒体蛋白中放射性掺入的净增加 与亲本细胞对比（图 2A和 S2B）。值得注意的是，我们发现非乙酰化线粒体蛋白的标记（来自 IP 的输出分数； 图 S2 A）非常低，排除了由 TCA 循环中间体转氨基产生的标记氨基酸可以解释14 C 中观察到的差异的可能性 标签（图 2 A、 S2 A 和 S2B）。”
“……我们进一步发现，当 SIRT1 和 SIRT6 被沉默时，酸性 pH 适应细胞中的组蛋白去乙酰化被阻止（图5F 和 5G），而沉默调节蛋白的消失并未显着影响亲代细胞中 H3K9 和 H4K8 乙酰化的程度（图S5 B)。SIRT1 或 SIRT6 的沉默恢复了酸性 pH 适应细胞中 ACC2 蛋白的表达（图5H 和 S5C），而在亲代细胞中没有观察到影响（图5H）。类似的结果（即，ACC2再表达，组蛋白再乙酰化和 ACACB 上调）时，获得治疗酸性 pH 适应细胞与EX-527，一种双重 SIRT1/SIRT6 抑制剂（Gertz 等人，2013 年，Kokkonen 等人，2014 年）（图 S5 D-S5F）。ChIP-qPCR 分析还表明， 在酸性 pH 适应细胞（相对于亲本细胞）中，_ACACB_启动子两个不同区域的_H3K9_和 H4K8 乙酰化 显着降低（图 5 I 和 S5 G）。值得注意的是，在脉冲追踪实验中，我们发现适应酸性 pH 值的细胞比亲本细胞更有效地释放 [ 3 H]-乙酸盐（图 S5 H）；这种效果被 EX-527 抑制，证实了 SIRT1 和 SIRT6脱乙酰酶在酸中毒诱导的蛋白质脱乙酰化中的主要贡献（图 S5 H）。用 EX-527 处理还恢复了酸性 pH 适应细胞中糖酵解相关蛋白的表达（图 S5 I）以及随后的葡萄糖消耗和乳酸分泌（图 S5 J）。”
“……这项研究的主要发现是，肿瘤细胞中的脂肪酸代谢在酸中毒时发生了深刻的重新编程，并且乙酰基组的相关变化调节了这种代谢重新布线。我们确实发现 FAO 和 FAS 可以同时发生，外源性 FA 摄取通过乙酰辅酶 A 和谷氨酰胺代谢促进 TCA 循环，积极支持柠檬酸盐的产生和脂肪生成（ 见图 7））。线粒体 FA 分解代谢和胞质 FA 合成的这种明显并列是通过下调 ACC2 实现的，ACC2 是一种线粒体锚定酶，通常可以防止健康组织中新合成的 FA 降解。引人注目的是，虽然 Sirtuin 介导的组蛋白去乙酰化支持 ACC2 表达的变化，但非酶促线粒体蛋白超乙酰化抑制了呼吸复合体 I 的活性，从而避免了与线粒体过度喂养相关的风险（图 7）。这些观察指出，促进不同乙酰辅酶 A 池的途径是肿瘤细胞适应酸性条件的关键决定因素，从而为使用干扰 FA 代谢的药物治疗癌症提供了新的理论基础（Currie 等，2013)”
“……我们的数据强调，尽管由于增殖细胞的代谢需求，在肿瘤微环境中会出现酸中毒，但酸中毒可能反过来影响肿瘤细胞表型。我们表明，代谢偏好的这些变化是深远的，因为长期暴露于酸性 pH 值的癌细胞几乎完全放弃了糖酵解，转而支持 FAO作为线粒体乙酰辅酶 A 的来源，后者进入 TCA 循环并产生氧化磷酸化的还原当量。有氧和无氧糖酵解途径对在细胞外肿瘤区室中积累的质子有很大贡献。我们之前已经记录了在酸性 pH 下葡萄糖代谢的显着减少可以解释为肿瘤细胞的自动适应，无法在其细胞外环境中处理更多的质子（Corbet 等，2014）。在目前的研究中，我们现在报告说，FAO 的净增加为癌细胞提供了在 pH 值与进一步酸化不相容的区域存活和增殖的可能性。有趣的是，我们发现，虽然脂肪酸摄取的增加支持 FAO，但脂肪酸合成也在酸性 pH 适应的癌细胞中发生。我们使用标记在 C5 上的[ 13 C] 谷氨酰胺来证明还原性谷氨酰胺代谢有助于酸中毒下癌细胞中的 FA 合成（图4D），如先前提出的（Fendt 等人，2013 年），通过与增加的 α-KG/柠檬酸盐比率（图4C）相关的质量作用效应维持的途径。这让人想起在线粒体缺陷或缺氧条件下的肿瘤细胞中的观察结果，其中据报道谷氨酰胺衍生的 α-酮戊二酸 (α-KG) 的还原羧化为从头脂肪生成提供柠檬酸盐（Metallo 等人，2012 年，Mullen 等人.，2012 年，Wise 等人，2011 年）。然而，在这些研究中，未确定 FA 作为线粒体乙酰辅酶 A 来源的作用，这表明在酸中毒情况下，受刺激的 FAO 还需要维持由谷氨酰胺推动的经典 TCA 循环。因此，在酸中毒下观察到的生物合成重新布线与那些报告称当电子传递链 (ETC) 或 TCA 循环功能因缺氧或突变而改变时谷氨酰胺的还原羧化作用增强的研究不一致。酸中毒控制的代谢变化实际上与不依赖葡萄糖增殖的肿瘤细胞的回补需求相适应，特别是提供草酰乙酸与粮农组织衍生的乙酰辅酶 A 结合（Yang et al., 2014）。值得注意的是，我们发现谷氨酰胺对丙酮酸池也有部分贡献（图 4F) 通过可能涉及苹果酸酶的途径，该途径也为脂质合成提供减少的 NADPH（Vander Heiden 等人，2009 年）。”
“……FAS 在线粒体中的分隔和胞质溶胶中的 FAS 可能提供第一个生物学基础来解释这两种明显相反的途径同时发生。尽管如此，在健康组织中，ACC 酶产生的丙二酰辅酶 A 阻断 CPT1 的能力，从而阻止脂肪酰基辅酶 A 转运到线粒体中进行氧化，从而防止了细胞内从头降解合成 FA 的无效循环的风险. 在这里，我们发现线粒体 ACC2 同种型（bu-Elheiga 等人，200）在酸性 pH 适应细胞中被下调，从而阻止了这种负反馈循环（见图 7））。因此，酸中毒下肿瘤细胞中唯一表达的 ACC 同种型是 ACC1，它与脂肪生成组织一样，生成丙二酰辅酶 A 作为 FA 合成的底物。ACC2 在酸中毒下消退的关键作用在实验中得到证明，其中重组 ACC2 在适应酸性 pH 的癌细胞中的重新表达剂量依赖性地抑制肿瘤细胞处理外源性 FA 的能力并阻止细胞生长（图 6A -6D ）。有趣的是，我们发现 ACC2 的下调是由与组蛋白去乙酰化相关的表观遗传过程引起的。已提出全局组蛋白去乙酰化有助于调节细胞内 pH (pHi) ( McBrian et al., 2013）。然而，在我们手中，适应酸中毒的癌细胞的 pHi 是微碱性的，因此并不代表上述工作中报道的组蛋白脱乙酰化的主要触发因素。此外，我们的研究证明， SIRT1/6在_ACACB_启动子处的组蛋白去乙酰化导致暴露于酸中毒的肿瘤细胞的直接增殖优势，而不是明显的 pH 调节管家机制。此外，两种sirtuins的激活与与FAO增强和葡萄糖代谢降低相关的高胞质NAD +水平一致. 我们的研究为酸性 pH 适应癌细胞代谢的特定参与者的乙酰化依赖性调节提供了另一种见解。事实上，虽然发现组蛋白在酸中毒下会脱乙酰化，但由于来自受刺激的 FAO 的乙酰辅酶 A 库的强烈增加，线粒体蛋白被过度乙酰化。我们再次证明，这种明显的非特异性乙酰化过程（我们证明是非酶促发生的）通过部分抑制电子传递链复合物 I 活性具有选择性影响。尽管这可能与观察到的脂肪酸氧化驱动的线粒体呼吸增加有关，但我们记录了由于线粒体过度喂养，抑制复合物 I 活性实际上可能会阻止 ROS的产生。这种抗氧化作用可能特别适合限制当从葡萄糖转换为 FAO 时，通过优先电子转移到复合物 II 时发生的反向电子流产生的 ROS（我们证明在适应酸中毒的细胞中没有改变）（ Hue 和 Taegtmeyer，2009 年）。 ”
“……当前研究的另一个主要成果与确定在适应酸中毒的癌细胞中如果受到抑制或刺激容易导致治疗反应的分子靶点有关。如上所述，ACC2 对组蛋白去乙酰化的下调促进了酸中毒下的 FAO 途径，并导致我们将 SIRT1/6 抑制或沉默确定为特别适合在酸性条件下阻断 FAO 的方式。更一般地，我们表明脂肪酰基辅酶A的形成和线粒体摄取分别通过ACSL1和CPT1代表了特别适合在酸性条件下抑制FAO支持的回补过程的目标。我们的数据还指向谷氨酰胺代谢作为限制 FAS 的目标。已知增殖的癌细胞依赖于从头合成 FA，而大多数非癌细胞主要从循环中吸收脂质（ Harjes 等，2016 年； Su 和 Abumrad，2009 年）。我们的研究表明，在酸中毒情况下， FAS 不受葡萄糖代谢的支持，而主要依赖于谷氨酰胺，这使得谷氨酰胺酶抑制剂成为干扰脂肪生成的非常有吸引力的目标。在荷瘤小鼠中观察到 etomoxir 抑制 CPT1 和 BPTES 阻断谷氨酰胺酶 GLS1 的附加作用。然而，这些体内实验可能低估了这些组合治疗的功效，因为肿瘤是通过向小鼠注射体外适应酸中毒的细胞获得的。这个过程可能会暂时缓解酸中毒对关键代谢调节因子的首选表达的选择压力，直到生长的肿瘤本身发展为局部酸中毒。”
“……总而言之，这项研究支持一个模型，其中在酸中毒情况下，肿瘤细胞的线粒体特别活跃，输入谷氨酰胺和 FA 而不是葡萄糖衍生的丙酮酸来产生能量和合成代谢中间体（图 7）。这些观察结果如何与许多肿瘤中公认的增加的糖酵解途径相一致？首先，用 FA 替代葡萄糖以产生乙酰辅酶 A 和增加对谷氨酰胺的依赖（通过还原和氧化途径）可能与局部酸中毒的程度成正比. 其次，肿瘤酸中毒与肿瘤缺氧一样，在肿瘤中并不是一个稳定的参数，而是随着时间的推移而波动，换句话说，可能会在给定时间影响特定的肿瘤区域。通过去除过量质子（饱和碳酸氢盐缓冲液）来纠正酸中毒需要功能性肿瘤血管。至于循环缺氧的决定因素（Boidot et al., 2014 , Polet and Feron, 2013)，血管生成提供新血管和血管血流动力学的变化（即，由于混乱的新血管系统导致肿瘤灌注的扰动）可能因此解释了肿瘤区域间歇性暴露于酸中毒。通过鉴定肿瘤细胞在（尽管）酸性环境中增殖的特定行为的主要决定因素，我们的研究为开发干扰肿瘤 FA 代谢的策略开辟了新的视角，以避免从这种酸性环境中出现耐药性。隔间。”