肥胖 自免
肥胖与自身免疫性疾病之间的因果关系
孟德尔随机化研究提供了令人信服的证据，表明肥胖可能直接引发自身免疫性疾病
作者：泰勒·耶特、凯瑟琳·伯肯巴赫、彼得·阿提亚 2025 年 3 月 8 日
全球肥胖症流行可能正在助长自免疾病的增加，自免即人体对自身健康组织产生免疫反应。如果真是这样，体重和自免之间的这种联系将进一步加剧与肥胖相关的公共卫生危机，但尽管过去的观察性研究暗示了两者之间的联系，但关键问题仍未得到解答：肥胖是导致自免疾病的原因，还是只是一个旁观者？最近的一项研究试图填补这一空白，希望通过提高我们对肥胖和自身免疫性疾病之间关系的理解，为预防或治疗后者提供新的方法。
从观察数据推断因果关系
观察性研究只能显示相关性而无法确定因果性，这在很大程度上是因为可能存在混杂变量。例如，肥胖与许多其他变量有关——如饮食质量、代谢健康、运动习惯甚至年龄——这些变量可能独立地影响自身免疫性疾病的风险，因此无法分离肥胖本身的影响。虽然随机对照试验是解决混杂问题的经典方法（因为当分组是随机的时，已知和未知的混杂因素应该在各组之间平均分布），但考虑到已知的超重等多种健康风险，此类试验对于评估肥胖的影响是不切实际且不道德的。因此，为了研究肥胖/自身免疫关系中的因果性问题，作者采用了一种常用于模拟观察性研究中的随机试验的技术：孟德尔随机化 (MR)。
长期读者可能已经熟悉了以前的新闻通讯中的孟德尔随机化 ，作为简短的回顾，孟德尔随机化 方法使用可预测特定暴露（在本例中为体重增加）的基因变异作为暴露本身的替代。由于基因变异在受孕时是随机分配的（即不受个人生活方式或环境的影响），因此使用这些变异可以模拟随机化消除与肥胖本身相关的许多混杂变量的影响。
关于该研究
研究人员分析了英国生物库和 FinnGen 研究的 55 万多名个体的基因数据，寻找已知可以预测各种肥胖指标的 DNA 单核苷酸多态性 (SNP)。具体来说，作者使用了 68 个可预测体重指数 (BMI) 的 SNP、52 个可预测臀围的 SNP、41 个可预测腰围的 SNP 和 29 个可预测腰臀比的 SNP。然后，他们研究了这些 SNP 与 15 种自身免疫性疾病之间的关联，其中包括哮喘、乳糜泻和 1 型糖尿病等。
通过观察其中一项指标——BMI，作者发现，BMI 每增加一个点（或者更准确地说，基因预测的 BMI 增加一个单位），几种自身免疫疾病的风险就会显著增加。数据显示，哮喘的风险增加 28%（优势比 (OR)：1.28；95% CI：1.18-1.09；P <0.001），甲状腺功能减退症的风险增加 37%（OR：1.37；95% CI：1.24-1.51；P <0.001），牛皮癣的风险增加 52%（OR：1.52；95% CI：1.27-1.83；P <0.001），类风湿性关节炎的风险增加 22%（OR：1.22；95% CI：1.06-1.40；P =0.005），1 型糖尿病的风险增加 55%（OR：1.55；95% CI：1.32-1.83；P <0.001）。正如一项伪随机研究所预期的那样，即使考虑到吸烟和饮酒行为等潜在混杂因素，几乎所有这些关联仍然保持稳健。唯一的例外是类风湿性关节炎，在调整后失去了统计显著性（尽管在未调整的模型中显著性只是边缘性）。对于测试的其他肥胖指标，结果大致相似，但腰围的关联性略强，而腰臀比的关联性较弱。
一些不太常见的自身免疫性疾病的数据有限，这意味着我们可能还不了解肥胖对自身免疫性疾病的全部影响。此外，本研究使用的数据来自欧洲血统的人（掌握了关于 SNP 与健康影响之间关联的最多信息），这意味着本研究的结果主要适用于这一人群，需要进一步研究来确认其他族群之间的关系。无论如何，所提供的数据为超重与多种自身免疫性疾病之间的因果关系提供了令人信服的论据。
脂肪如何驱动自身免疫？
为什么肥胖会引发自身免疫性疾病？要理解这一点，我们需要考虑过度肥胖对炎症的影响。脂肪的积累往往会通过触发促炎分子（包括 IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α 和 IFN-γ）的释放来加剧全身炎症，但并非所有脂肪都会对这种炎症状态产生同等的影响。与皮下脂肪不同，内脏脂肪和异位脂肪（在内脏器官周围和内部堆积的脂肪）是慢性炎症的特别强大的驱动因素，而慢性炎症反过来又会压倒身体的调节机制并可能导致自身免疫反应（有关解决慢性炎症的更多信息，请参阅AMA #59）。
但是需要多少脂肪才能引发炎症和自身免疫呢？不幸的是，没有一个适用于所有人的阈值。正如一篇关于身体成分的文章中更深入地讨论的那样，每个人皮下脂肪库的“正常”脂肪储存能力各不相同，一旦超过这一容量，脂肪就会开始在内脏中堆积，引发更严重的全身炎症。虽然达到这一“溢出”点所需的确切脂肪水平可能因人而异，但如果脂肪堆积持续，每个人最终都会达到个人阈值。
我经常用浴缸来比喻这个概念。想象一下，皮下脂肪是身体用来安全储存多余能量的地方——就像浴缸里的水一样。有些人的浴缸很大，而另一些人的浴缸较小（部分由遗传决定），但如果流入的水（即你消耗的卡路里）持续超过流出的水（即消耗的热量），浴缸最终会溢出。
这些机制见解的暗示是，内脏脂肪（而不是 BMI本身）推动了肥胖和自身免疫之间的关联。事实上，作者的数据支持了这一结论，这些数据表明，与腰围（内脏脂肪的粗略指标）相关的遗传变异与自身免疫性疾病的正相关性通常强于与 BMI 本身的遗传变异。然而，由于每个人皮下储存脂肪的能力都有一个 [未知] 上限，因此随着总脂肪量的增加，每个人超过该上限的概率也会增加。因此，避免内脏脂肪过多导致自身免疫的最佳策略是控制总脂肪量。
结论
肥胖和疾病之间的联系并不新鲜，但这项研究再次强调了过度肥胖的后果有多么深远，提供了因果证据，表明肥胖可能直接增加自身免疫性疾病的风险，这为优先考虑代谢健康提供了一长串理由。信息很明确：解决肥胖问题不仅仅是为了美观，甚至不仅仅是为了解决心血管疾病或糖尿病等传统的肥胖相关健康问题。为了防止一系列可能严重影响寿命和生活质量的潜在健康后果，而自身免疫性疾病是这个清单上的另一个补充。由于过量脂肪堆积的影响广泛，通过保持能量平衡来避免肥胖，是任何预防慢性病计划的关键要素。
参考
1. Li X, Zhu J, Zhao W 等。肥胖对 15 种自身免疫性疾病风险的因果影响：孟德尔随机化研究。肥胖事实。2023；16(6):598-605。doi:10.1159/000534468
https://peterattiamd.com/obesity-and-autoimmune-disease/
Edit:2025.03.10