这是一项非常有趣的研究，也是我见过的少数公开承认兰德尔循环的存在及其对人类健康的重要性的研究之一。也就是说，该研究表明，增加 脂肪氧化FAO 足以导致细胞功能障碍、衰老， 最终导致疾病和所谓的“衰老”过程。越来越合理的是，衰老/疾病只不过是葡萄糖氧化逐渐减少和 脂肪氧化FAO 增加的症状。正如研究所说，增加 FAO 会“挤掉”葡萄糖，以争夺进入克雷布斯/TCA 循环的资格。脂肪氧化 的增加会导致乙酰辅酶 A 过多，而乙酰基的丰富正是该研究声称会增加一种名为“p16”的基因的活性，该基因与许多与衰老有关的慢性疾病有关。然而，该研究提到了另一种被医学界普遍忽视的机制，即与葡萄糖相比，脂肪氧化产生的活性氧 (ROS) 增加。
正如许多播客所讨论的那样，ROS 实际上是一个误称，是“还原性”而非“氧化性”应激的症状。此外，超过 98% 的 ROS 是在电子传递链 (ETC)的一个或多个步骤发生阻塞时产生的，累积的电子开始通过链向后流动 - 即反向电子流（REF）。REF 本身进一步加剧了已经存在的还原应激（低线粒体 NAD+/NADH 比率），因为 REF 的实际过程进一步降低了线粒体 NAD+/NADH 比率，这种较低的 NAD+/NADH 比率进一步限制了葡萄糖的氧化，并促进了脂肪氧化 ，从而形成恶性循环。
由于 脂肪氧化 增加而产生的电子积累由细胞通过紧急机制处理，即将一些多余的乙酰辅酶 A 转化为柠檬酸盐，利用该柠檬酸盐合成脂肪，然后将其送入 β 氧化循环并再次变成乙酰辅酶 A——再次形成恶性循环，而这种代谢表型恰好是癌症的标志。医学现在认识到癌症中的这种代谢紊乱，但声称 电子传递链ETC 阻断是由于外部因素、癌变或一般衰老造成的。
但下面的研究清楚地表明，事实其实是相反的，根据兰德尔循环，发生“癌症”代谢只需要从葡萄糖氧化转向 脂肪氧化。脂肪氧化的增加导致 FAD/FADH 比率降低，从而导致 ETC 复合物 II 的功能（辅因子缺乏）受阻，最终导致电子积累、REF，从而导致 NAD+/NADH 比率下降。相反，氧化大部分葡萄糖不会产生 REF（因为不会降低 FAD/FADH 比率），当电子向前流动时，占 OXPHOS 期间产生的 ROS 总量的不到 2%（其余 98% 是由 REF 产生的）。换句话说，发生功能和结构病理变化以及衰老/老化只需要以葡萄糖为代价增加 脂肪氧化，这会导致氧化还原平衡转向还原，形成恶性代谢循环。
该研究的一个有趣发现是，尽管饱和脂肪（SFA）比 PUFA 更适合氧化，但也能够影响兰德尔循环，使氧化还原平衡向还原方向转变。研究中使用的以牺牲葡萄糖为代价来增加 脂肪氧化的特定脂质是辛酸（辛酸），提供足够高浓度的 饱和脂肪SFA 足以触发 脂肪氧化 增加并导致衰老。
有人问 雷佩特 如果吃 100% 饱和脂肪，生酮饮食是否可以，他在一些播客中提到了这一点。他的回答是，脂质部分仅含有饱和脂肪的饮食比“标准”西方饮食（即平均 30%+ PUFA）更可取，然而，长期食用脂质部分含有 100% SFA 的生酮饮食也不是最佳选择，因为会产生更少的二氧化碳和更多的活性氧，最终导致与标准西方饮食相同的代谢紊乱。因此，他说，对于系统健康而言，主要氧化葡萄糖至关重要。
此外，该研究还有一项有趣发现，一种广泛使用的抗癌药物阿霉素可以产生与 脂肪氧化增加完全相同的代谢紊乱和衰老，换句话说，这种药物是有害的， 最终（很讽刺！）致癌。标准化疗的标志性副作用之一是会使患者明显衰老，下面的研究解释了其中的原因——即大多数化疗药物可能都是像阿霉素这样的代谢阻滞剂，因此不仅会加速衰老，而且是继发性疾病（包括癌症）的直接原因，进一步破坏患者已经因癌症和诊断而受损的健康。该研究表明，另一种广泛使用的药物——降脂药非诺贝特——也是一种促衰老药物，考虑到非诺贝特会增加 脂肪氧化，这并不奇怪。更糟糕的是，与阿霉素不同，使用非诺贝特来预防心脏病（CVD）的人数更多，而（再次）讽刺的是，这种药物很可能反而促进了它本来应该预防的疾病。
好消息是，这种由 脂肪氧化增加引起的恶性代谢循环可以通过各种方法来打破，这些方法旨在增加葡萄糖氧化、减少 脂肪氧化， 或两者兼有。除了增加葡萄糖的供应外，硫胺素（维生素 B1）、烟酰胺（维生素 B3）、生物素（维生素 B7）、阿司匹林、氧化剂/醌、甲状腺、孕酮、脱氢表雄酮、孕烯醇酮、睾酮、双氢睾酮等物质都有助于增加葡萄糖氧化，同时抑制 脂肪氧化。碰巧的是，上述前四种物质是我在过去 2 年多的时间里一直在进行的异种移植实验中使用的癌症方案，迄今为止的结果证实了生物能量理论和以下研究的结果。也就是说，身体中的一切都由代谢/生物能量学控制，长时间氧化除（主要是）葡萄糖以外的任何东西最终都会导致退化/疾病，并且是人们可能错误地称之为“衰老”的主要驱动因素。
<https://doi.org/10.1126/sciadv.ado5887>
“…最近的研究表明，衰老会导致衰老和与年龄相关的疾病( 1 , 3 )。随着年龄的增长，各种组织中的 p16 表达都会增加 ( 7 , 8 )。p16 表达增加会降低胰腺 β 细胞和神经元祖细胞的组织再生潜力( 2 )。此外，在体内积聚的表达 p16 的衰老细胞会损害心脏和肾脏功能并缩短健康寿命( 9 )。这种器官功能受损可能是由于衰老细胞分泌炎性细胞因子和趋化因子，这种现象称为衰老相关分泌表型 (SASP) ( 10 )。编码衰老 效应因子 p16、可变阅读框 (ARF) 和 p15 的INK4/ARF基因座是与动脉粥样硬化和糖尿病等年龄相关疾病相关的易感性单核苷酸多态性的热点( 1 )，这一发现进一步证实了 p16 与衰老之间的联系。因此，阐明 p16 表达的调控机制可能为理解衰老机制提供线索。许多转录因子和组蛋白修饰酶都与 p16 表达有关 ( 6 )。“
“…我们发现，DNA 损伤后，BNIP3 会被 ATM 磷酸化，导致线粒体嵴数量增加。嵴数量的增加会增强脂肪酸氧化为乙酰辅酶 A（乙酰基供体），从而促进 p16 转录起始位点 (TSS) 周围的组蛋白乙酰化。值得注意的是，仅通过药物激活 FAO 即可诱导成纤维细胞、内皮细胞和小鼠肝脏衰老。”
“… FAO 活化会降低葡萄糖产生乙酰辅酶 A的速度（38）。这种效应被称为兰德尔循环，主要是由于丙酮酸脱氢酶 (PDH) 的磷酸化受到抑制，PDH 是一种将丙酮酸转化为乙酰辅酶 A 的线粒体酶（图 4A）。用 [U- ^13^ C]葡萄糖进行同位素标记表明，在阿霉素诱导的衰老过程中，丙酮酸转化为乙酰辅酶 A，然后转化为柠檬酸和乙酰化氨基酸的速度降低（图 S9A）。此外，阿霉素处理会增加 PDH 磷酸化（图 4G 和图 S9，B 至 D）。这种增加被 CPT2、BNIP3 或 ATM 的敲低所减弱，但被 p16 的敲低所抑制。与阿霉素治疗相比，致癌 RAS 表达并未增加 PDH 磷酸化（图 4H），这可能反映出 PDH 磷酸化并非仅受 FAO 调控（*39 ）。这些结果与*DNA 损伤诱导的衰老过程中 FAO 的激活一致。”
“…为了进一步研究 FAO 在诱导衰老方面的重要性，我们使用了中链脂肪酸辛酸。与更丰富的长链脂肪酸不同，辛酸可以自由穿过线粒体膜( 40 )。当添加到细胞中时，辛酸很容易被氧化为乙酰辅酶 A（乙酰基供体），并促进组蛋白乙酰化和脂质代谢相关基因的相关表达。用辛酸处理 IMR-90 细胞会增加 p16、CPT2 和磷酸化 PDH 水平，并降低层蛋白 B1 水平 (图 5A )。相反，ATM-p53-p21 通路和 γH2AX 灶基本不受影响 (图 5、A 和 B )。辛酸处理增加了 SA-β-半乳糖苷酶阳性细胞的百分比 (图 5C )。此外，辛酸处理降低了 EdU 阳性增殖细胞的百分比并增加了细胞核大小（图 5D 和图 S10A）。细胞增殖和细胞核大小的这些变化被 p16 敲低抑制（图 5D）。辛酸处理增加了炎性细胞因子和趋化因子的表达（图 S10B）。使用非诺贝特也获得了类似的结果，非诺贝特是一种降脂药物，它通过转录因子过氧化物酶体增殖激活受体 α (PPARα) 激活 FAO（图 6，A 至 E和图 S10，C 和 D）（41）。我们证实非诺贝特诱导的 p16 表达被 CPT2 敲低减弱（图 6B）。用辛酸或非诺贝特治疗会增加线粒体的 ROS 水平，降低线粒体膜电位，并增加嵴的数量和线粒体长度（图 S10，E 至 I）。”
“…在本研究中，我们已经证明，通过 BNIP3 向线粒体发出核 DNA 损伤信号，可通过激活FAO来诱导衰老(图 7L )。我们的研究结果表明，DNA 损伤激活的 ATM 易位到线粒体，在那里它磷酸化 BNIP3。BNIP3 会增加嵴的数量并激活 FAO。这种激活可能反映了通过组蛋白乙酰化修复 DNA 损伤的尝试 ( 44 )。如果 DNA 损伤持续存在，由此产生的长期 FAO 激活似乎会促进组蛋白乙酰化，从而促进 p16 表达。然而，组蛋白并不是唯一一种乙酰化状态受乙酰辅酶 A 水平调控的蛋白质 ( 45 )。此外，FAO 激活除了增加乙酰辅酶 A 水平外，还有其他作用( 15 , 38 , 41 )。特别是，线粒体 ROS 生成增加可能有助于诱导衰老( 12 , 46 )。需要进一步研究来阐明 BNIP3 调节嵴和 FAO 驱动衰老的机制。我们使用了阿霉素和致癌 RAS（可导致 DNA 损伤） ( 1 )，得出结论：DNA 损伤激活的FAO 会驱动衰老。但是，我们不能完全排除阿霉素独立于 DNA 损伤激活 FAO 的可能性。”
Edit:2024.11.21
细胞衰老是一种应激诱导的不可逆细胞周期停滞，与肿瘤抑制和衰老有关。许多应激，如端粒缩短和致癌基因激活，通过破坏核 DNA 来诱导衰老。然而，将 DNA 损伤与衰老联系起来的机制仍不清楚。在这里，我们表明 DNA 损伤反应 (DDR) 信号传导到线粒体会引发衰老。全基因组小干扰 RNA 筛选表明线粒体外跨膜蛋白 BNIP3 与衰老诱导有关。我们发现 BNIP3 被 DDR 激酶毛细血管扩张性共济失调突变 (ATM) 磷酸化，并导致线粒体嵴数量增加。稳定同位素标记代谢组学表明，嵴的增加会增强脂肪酸氧化 (FAO) 到乙酰辅酶 A (乙酰辅酶 A)。这促进了组蛋白乙酰化和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p16 ^INK4a^的表达。值得注意的是，仅用药理学方法激活 FAO 即可在体外和体内诱导衰老。因此，线粒体能量代谢在衰老诱导中起着关键作用，是控制衰老的潜在干预目标。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado5887
Edit:2024.11.21