microRNA
微小的microRNA 赢得诺贝尔奖
为什么microRNA如此重要？科学家们在发现microRNA时也问过自己这个问题。
Jonathan Jarry 硕士| 2024 年 10 月 11 日 技术普通科学
你可能会惊讶，但当 microRNA 被发现时，科学界却耸耸肩。它似乎在说：“那又怎么样？”现在，我们已经到了 2024 年，这一发现让两位领军人物维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆获得了诺贝尔生理学或医学奖。
为什么一件事情如此重要，以至于能获得科学领域的最高奖项，但看起来却如此微不足道，以至于只得到集体的“反驳”？
原因是我们是一个以自我为中心的物种，我们不太关心蠕虫。
**蛔虫怪事**
我与 microRNA 有着个人渊源：我读研究生时就研究过它们。事实上，在 诺贝尔大会发布的一篇向公众介绍 microRNA 的科学背景文章中 ，我认出了被引用的作者曾是我的论文委员会成员。当时，microRNA 与人类健康有着明显的相关性，我们中的许多人都在努力寻找利用这些微小分子来诊断或治疗疾病的方法。
但当它们被发现时，微小RNA看起来只是蛔虫的一个异类。
它的拉丁名是 秀丽隐杆线虫，简称 C. elegans 。它的确很短：这种蠕虫身长一毫米，略大于一张信用卡的厚度。二十世纪下半叶，这种微小的蠕虫成为科学研究的模型生物。它不仅是透明的，让研究人员很容易看到内部发生的情况，而且它的世代间隔只有几天，而我们的世代间隔为 20 到 30 年。但最重要的是，成年秀丽隐杆线虫有 959 个 细胞。不是 958 个，也不是 960 个，而是正好 959 个。由于人类有数万亿个细胞，因此了解人类如何从胚胎发育成成年人非常困难，但 959 个呢？这跟踪起来容易得多。
因此，这种微小的线虫成为了发育生物学实验室的主力，研究人员对其部分基因进行了突变，以观察其对器官发育的影响。他们希望了解这些基因在蠕虫体内的功能，从而为我们自身的发育提供启示。
20 世纪 70 年代，其中一种变异蠕虫引起了某个实验室的注意。这种蠕虫的发育发生了巨大改变，这些变化被追溯到其基因之一的突变。该基因被称为 lin-4。
此时，有必要提及这些研究人员所掌握并指导他们思考的一个基础知识。DNA 产生 RNA，RNA 产生蛋白质。DNA 分子具有称为基因的片段，其中包含构建特定蛋白质的指令。基因被 转录 成 RNA，RNA 可以被认为是基因的脆弱、浓缩和一次性副本，这种 RNA 被 翻译 成蛋白质，就像厨师将食谱翻译成真正的蛋糕一样。（为了简单起见，我不会提及不会翻译成蛋白质的其他类型的 RNA 分子。）
但是，这种从 DNA 到 RNA 再到蛋白质的生产线并不总是“开启”的，就像厨师不会因为菜谱就在眼前，就机械地制作一个又一个蛋糕，直到累死一样。这一系列事件是 受到调控的。事实上，后来又发现了另一种携带 lin-14 基因突变的蠕虫，科学家们发现 ，第一个 lin-4 基因调控着lin-14 基因*。*已知这种调控是通过蛋白质进行的，因此人们认为 lin-4 蛋白质会以某种方式干扰 lin-14 蛋白质的产生。
事实并非如此。实际上，一些更特别的事情正在发生。
**RNA调节RNA**
lin-4 产生的 RNA 非常小，因此不太可能编码蛋白质，就像一句话长的食谱不太可能让你做出三层的婚礼蛋糕一样。那么 lin-4 是如何调节lin-14 基因活性的 呢？
20 世纪 80 年代，加里·鲁夫昆 (Gary Ruvkun) 和维克多·安布罗斯 (Victor Ambros) 在罗伯特·霍维茨 (Robert Horvitz) 的实验室里 相识，当时他们还是博士后研究员。博士后研究结束后，他们成为了一名教员，安布罗斯最终进入哈佛大学，鲁夫昆则进入麻省总医院和哈佛医学院。他们一直在研究线虫中这种奇怪的lin-4/lin-14 基因调控机制，1992 年 6 月 11 日晚上，他们研究了由这些基因组成的 RNA 序列。DNA 由一串特定的核苷酸组成，通常称为字母：A、C、T 和 G。（RNA 由相同的分子组成，只是 T 被 U 取代。）您会记得，DNA 是双螺旋结构：它有两条链，以螺旋楼梯形状连接在一起。这种形状主要是由于核苷酸彼此“牵手”。如果一条链上有 A，另一条链上一定有 T，A 和 T“牵手”。同样地，C和G也相互结合。这被称为互补性。
那个决定性的夜晚，鲁夫昆和安布罗斯发现， lin-4 RNA 分子（小到可以称为 microRNA）理论上可以 与lin-14 RNA的尾端 结合 。它们具有互补性。这已通过实际实验得到证实，并于 1993 年在著名期刊《 细胞》上发表了两篇论文。
只有一个问题：这是在线虫上完成的工作。那么人类呢？
七年后，第二个 microRNA 才被发现。与 lin-4 一样， 该 microRNA 也存在于 秀丽隐杆 线虫中，但与 lin-4不同的是 ，该 microRNA 还存在于包括人类在内的多种动物中。
我们现在知道，调节 DNA 到 RNA 到蛋白质的流程非常复杂，不仅仅涉及蛋白质。microRNA 在我们的细胞内生成，从我们的 DNA 转录而来，这些微小的 RNA 片段会与较长的 RNA 分子结合，阻止它们翻译成蛋白质（或只是减少由这些 RNA 分子生成的蛋白质数量）。它们就像网球比赛中的球童一样，在你开始之前跑进你的厨房，从柜台上拿走食谱，这是为了防止你的厨房里堆满波士顿奶油派。
微小RNA存在于271种不同的生物体中，包括植物，甚至一些病毒也含有微小RNA。仅人类就已编目了近 2,000种微小RNA 。那么，我们能否利用它们来为医学服务呢？
一旦在血液中检测到 microRNA，研究人员就开始寻找“特征”。假设有 10 种特定的 microRNA 始终以高水平存在于黑色素瘤患者的血液中，那么血液中的这种“特征”可用于诊断这种皮肤癌。各种癌症的特征被广泛发表，作为诊断、预后或预测工具，后者意味着特征可以预测患者对特定治疗的反应。但这些特征的问题在于它们通常无法复制，这是我注意到并 发表过 的事实。如果你对足够少的患者进行足够多的分子测试，你就会偶然发现一个特征。尽管如此，循环 microRNA 仍然有望以这种方式被使用。我们只是需要更多可复制的严格数据。
microRNA 也可用于治疗人类。 目前已注册了少量临床试验 ，使用经过修改的 microRNA 治疗丙型肝炎和一种罕见的皮肤血癌（蕈样肉芽肿）。
诺贝尔奖存在问题。一方面，每年只有一次，对科学不感兴趣的人会稍微关注一下研究领域的动态，因此我们这些科学传播者可以借此机会向非科学家传授有关微小 RNA 和 蛋白质结构的知识——今年的化学奖是关于 AlphaFold2 的，我 在这里写过关于它的文章。另一方面，诺贝尔奖的 规则 很明确：最多三位获奖者可以分享一个奖项。但重大发现并不是由一、二或三人做出的。
2008 年，加里·鲁夫昆因其在 microRNA 方面的研究而获得拉斯克基础医学研究奖，他撰写了一篇 评论文章 ，发表在 《自然医学》杂志上。 他在致谢部分是这样开头的：“对本文所述发现最为重要的是创建实验室的优秀学生、博士后、技术和行政人员。”事实上，就像 microRNA 所属的庞大基因调控生态系统一样，在现代世界中，要取得研究进展，需要一个村庄的共同努力。
要点： - MicroRNA 是非常短的 RNA 分子，有助于调节基因产生蛋白质的时间 - 他们的发现获得了 2024 年诺贝尔生理学或医学奖
https://www.mcgill.ca/oss/article/technology-general-science/tiny-micrornas-win-big-nobel-prize