2024 年 10 月 5 日

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彼得·阿蒂亚作者：Kathryn Birkenbach、Jess Alderman、Peter Attia

阅读时间7 分钟

最近，几家新闻媒体抓住了今年夏天*《自然衰老》杂志*报道的一些有趣数据：衰老并不是线性的，而是在人类成年期出现两个急剧的高峰，大约对应 44 岁和 60 岁。1太好^了^，又一个害怕“60 岁”的理由。

我们知道，衰老是由分子水平的变化引起的，这些变化会导致疾病和退化等下游效应。因此，全面描述这些变化是了解衰老过程和开发减缓其进展的干预措施的重要一步。由于收集和分析生物学“大数据”的方法的出现，科学家比以往任何时候都更有能力研究衰老的这些分子基础，因此，研究人员 Shen 等人对数百万个指标进行了一项雄心勃勃的研究，以了解它们在人类一生中是如何变化的。他们的研究结果——正如主流媒体报道的那样——指出了两次与衰老相关的变化，但我们应该如何解释这些数据呢？

研究人员收集了 108 名年龄在 25-75 岁之间（51.9% 为女性）的美国受试者的多个样本，平均收集时间为 1.7 年。只要参与者身体健康，研究人员每 3-6 个月采集一次血液、粪便和皮肤、口腔黏膜和鼻黏膜拭子样本，Shen 等人使用这些样本收集各种“组学”数据（例如转录组学、代谢组学、蛋白质组学）以及相应组织的微生物组数据和典型的实验室测试数据，例如糖化血红蛋白 (HbA1C)、脂质组、全血细胞计数等。作者将基线定义为最年轻参与者（年龄在 25-40 岁之间）的数据，并将每个年龄组的失调分​​子与基线和其他年龄组进行了比较。

研究人员发现，与基线相比，绝大多数（81.0%）分子在至少一个年龄段发生了变化，但所有分子和微生物中只有一小部分（6.6%）表现出线性衰老模式。事实上，在后续分析中，他们发现他们测试的数千种分子表现出两个主要的变化波峰。使用滑动的20年窗口比较连续10年年龄范围内的分子水平（例如，将40-50岁参与者的分子水平与50-60岁参与者的分子水平进行比较，将41-51岁参与者的分子水平与51-61岁参与者的分子水平进行比较，等等），他们观察到大约在44岁和60岁时出现峰值变化（见下图）。举例来说，这意味着 44 岁的人与 43 岁的人在分子水平上的差异比 43 岁的人与 42 岁的人的差异更大，等等，而大约 53 岁（局部最小值）的人与 52 岁或 54 岁的人仅显示出相对适中的分子差异。换句话说，这些数据表明人类的衰老是非线性的- 在 44 岁和 60 岁左右经历最快的衰老爆发，而衰老速度似乎在 44-53 岁之间以及 60 岁以后减慢。

图：多组学数据中发现在衰老过程中存在差异表达的分子和微生物。来自 Shen 等人，2024 年¹

值得注意的是，这些波峰在多种不同类型的组学数据中都很明显，尽管有些数据只显示了两个波峰中的一个（例如，脂质组学数据，仅在 45 岁左右显示一个峰值，随后各年龄组之间的显着差异数量相当一致地下降）。然而，作者还指出，两个峰值之间的大多数失调分子是相同的。两个峰值中都存在的分子包括几种与心血管疾病相关的分子以及许多与皮肤和肌肉不稳定有关的分子，这表明这些波峰可能与心血管风险增加或皮肤/肌肉退化更快的时期相对应。

通过将主成分分析应用于多组学数据（将大型高维数据集精简为几个基本因素或“主成分”的方法，这些因素共同解释了原始数据集中的大部分变异性^2^），作者发现许多组学数据集的第一个“主成分”与参与者的年龄显著相关。这意味着在这些数据集中观察到的分子和微生物水平的变化可以有效预测参与者的年龄——特别是在代谢组学、细胞因子和口腔微生物组数据方面。通过进一步分析，研究人员确定了 11 个不同的在衰老过程中发生变化的分子簇，并指出了其中与年龄相关过程和疾病（如代谢失调和 DNA 修复功能下降）的可能联系。

Shen 等人发现分子失调具有非线性模式，因此推测分子间以及身体许多不同部位都存在系统性、协调性的变化。他们乐观地得出结论，确定 44 岁和 60 岁左右与年龄相关的变化高峰可能有助于制定更有效的预防和早期诊断与年龄相关的疾病的策略。然而，如果我们忽略复杂的算法、丰富多彩的数字和令人振奋的结论，我们很快就会发现，事情并非表面看起来的那样。

尽管作者将他们的数据描述为“纵向的”，但这个术语有些夸大。虽然参与者确实在一段时间内提供了多个样本，但中位随访期只有1.7 年（相当于 4-8 个时间点）。这段时间根本不足以收集任何可能随着衰老而改变的生物标记的有意义的结果。即使是最长的随访期也只有 6.8 年——几乎不能代表整个成年期。

因此，Shen 等人不是跟踪同一群人一生的发展，并确定多个人之间是否存在共同模式，而是通过比较不同年龄段人群的大量横断面数据来评估衰老模式。但横断面比较在评估随时间变化方面不如纵向数据可靠。目前尚不清楚将 70 岁的人与 40 岁的人进行比较是否能揭示出 40 岁时的 70 岁人或 70 岁时的 40 岁人的任何有用信息。同样，我们不能假设在特定时间点少数 60 岁人身上看到的变化一定会在十年后发生在同一时间点 50 岁的人身上，因为在特定横断面点年龄不同的个体在与衰老相关的其他变量上也可能存在差异——因为饮食、教育、健康意识、环境暴露和无数其他因素的趋势会随着几十年和几代人的变化而变化。

事实上，Shen 等人的研究结果也表明，这些横断面模式对于任何特定个体而言都没有什么用处。通过研究参与时间最长的受试者（该受试者从 59.5 岁开始研究，一直持续到 66.3 岁——这一年龄范围与所谓的衰老高峰期之一部分重叠）的数据，作者报告称，“在这么短的时间窗口内，无法识别出明显的模式。”

在采集的所有样本和进行的测试中，研究人员收集了超过 2400 亿个数据点，涵盖超过 1.3 亿个生物特征。这个数字听起来可能很大，但所有这些数据点都来自 108 个人——对于一项旨在得出全人类衰老模式结论的研究来说，这个数字非常小。（如果你只收集一个人的数据，即使是无限量的数据也只能告诉你关于这个人的信息。）

更糟糕的是，这个小样本也不能代表广大的人口。每个研究参与者都来自加州的同一地区。三分之二是白种人，其余大部分是亚洲人。黑人和西班牙裔在美国人口中所占比例远远低于他们的真实比例。甚至年龄范围（评估衰老模式研究的一个关键参数）也不具代表性，因为最年长的参与者只有 75 岁——这个限制会完全忽略这个年龄之后可能发生的任何衰老变化。

即使这是一项纵向研究，并且纳入了更多代表更多样化背景的参与者，我们仍然无法推断这些数据以得出有关衰老过程的任何总体见解，因为我们没有明确的证据表明本研究中观察到的模式反映了 固有的生物现象，而不是不断变化的环境和生活环境引起的变化。事实上，发现两个不同的加速衰老时期应该引起人们的疑问：在生命的这些阶段是否还可能发生 其他事情。

在人的一生中，外部环境通常会以可预测的方式发生变化。例如，40 多岁的成年人往往在职业生涯中承担着更高（也更紧张）的责任，同时照顾青少年和年迈的父母，并面临自己的抵押贷款和孩子即将支付的大学学费的财务压力。在 60 岁左右，许多人会经历身体能力的下降，退休和失去职业是他们身份的一部分，面临父母、配偶或朋友的死亡，并且通常开始面对自己的死亡。本研究中观察到的分子变化可能与这些外部压力源（和/或可能伴随的任何行为变化 - 例如睡眠或身体活动减少）有关，而不是本研究假设的任何程序性年龄衰老过程。而且由于作者在研究参与者中调整了极少数协变量，我们更有理由怀疑结果反映了除年龄之外的其他变量。

当我们考虑到研究队列的相对同质性和小样本量时，外部因素的贡献概率也会增加。来自类似社会经济阶层的加州白人很可能具有文化和生物学相似性，这进一步证明了部分甚至所有显著变化可能是由于社会文化阶段而非生物学阶段造成的。（为了说明这一点，让我们考虑所谓的“大一 15 岁”。如果你检查一组 15 岁至 22 岁的美国预科学校学生的代谢标志物，你可能会看到变化在 18-19 岁左右达到顶峰，这是由于大学开始和与这种生活变化相关的新食物环境。如果你看看 18 岁必须服兵役的人群的这段时间，我敢打赌模式会非常不同……）

这篇论文用大量的数据、复杂的分析和吸引人的图表和数字讲述了一个精彩的故事，但很容易迷失在树木中而看不到森林。如果我们真的想根据多组学数据对衰老模式产生有用的见解，我们需要进行一项更大、更长时间的研究，包括更多不同种族、地理和社会经济背景的受试者。由于对几十年时间点进行全面分析的成本很高，这样的研究不太可能进行。 

不幸的是，在本研究中，偷工减料让我们无法获得可靠的知识。Shen 等人确实提供了令人信服的证据，表明人类（或至少是加州白人）在 40 多岁和 50 多岁至 60 岁左右在分子水平上经历了相对剧烈的生物变化。但他们的数据并未揭示这些变化与任何程序化衰老生物学之间的关系。该研究的横断面性质和小规模、非代表性队列相结合，使得观察到的模式很可能反映了环境、行为或社会文化变量，这些变量可能与特定年龄相关，但与年龄本身没有内在联系。

最终，这意味着这些模式对个人而言几乎没有什么意义——因为任何特定个体在这些其他变量发挥作用的点上可能有所不同（例如，有些人可能在相对较年轻的时候经历父母的去世，而另一些人可能在相对较高的时候经历与育儿相关的压力）。因此，虽然这些结果会成为头条新闻，但它们并不需要成为害怕“60”（或“44”……）生日的理由，就像害怕其他生日一样。

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1. Shen X、Wang C、Zhou X 等。人类衰老过程中多组学谱的非线性动力学。《自然衰老》。2024 年 8 月 14 日在线发表：1-16。doi：10.1038/s43587-024-00692-2
2. Greenacre M、Groenen PJF、Hastie T、D'Enza AI、Markos A、Tuzhilina E. 主成分分析。Nat Rev 方法引物。 2022；2(1)：1-21。 doi:10.1038/s43586-022-00184-w

https://peterattiamd.com/is-human-aging-gradual/

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