AMPK是核受体超级系列之氪石

躺平慵懒贪食 布拉德·马歇尔 / 2021 年 9 月 1 日

1. 尽管热量摄入较高，但激活小鼠肝脏中的 AMPK 可防止饮食诱导的肥胖
2. AMPK 激活的小鼠细胞色素 P450 酶水平较低，其产生的 12-HETE 和 15-HETE 是 PPAR γ 的特异性激活剂
3. 激活 AMPK 的小鼠具有更高的脂肪和葡萄糖代谢率
4. AMPK几乎在每一步都阻止了从饮食普发到代谢缓慢的途径

我在芳烃受体ahr是躺平的关键因素中阐述了我认为触发脂肪生成代谢的机制。简而言之，饮食普发产生氧化的低密度脂蛋白会触发芳基烃受体，该受体会产生配体如 12-HETE 和 15-HETE，从而诱导肝脏中的 PPAR γ 活化。

在一篇 2019 年的论文中1，作者创建了一个小鼠模型，可以在小鼠肝脏中开启高 AMPK 活性，以响应给小鼠喂食抗生素强力霉素。这是一个聪明的系统。肝脏中高度激活 AMPK 的小鼠对饮食诱导的肥胖具有抵抗力。

作者研究了响应 AMPK 激活而下调（关闭）最多的基因。必须深入研究补充数据才能找到答案，但在 AMPK 下调最多的基因中，细胞色素 P450 酶 Cyp4a14、Cy​​p2c37、Cyp2c50 和 Cyp1a2。猜猜所有这些酶有什么作用？制造氧化的普发，例如 12-HETE、15-HETE 和 20-HETE，这些是已知的 PPAR γ 活化剂。2,3

活化的 AMPK 抑制细胞色素 P450 酶的上调，而细胞色素 P450 酶是代谢缓慢的关键。

补充部分中还隐藏着一张图表，显示具有激活 AMPK 的瘦小鼠吃的食物最多，热量也最多。而贪食的老鼠是最瘦的，因为肥胖的根本原因不是热量摄入，而是酶系统。

具有激活 AMPK 的瘦小鼠的脂肪氧化率最高，、在小鼠活跃的夜间也具有最高的 RER。这表明更好地利用葡萄糖作为燃料。这些小鼠是更好的脂肪燃烧器，是更好的碳水燃烧器，具有代谢灵活性，这正是肥胖的人所缺少的。

AMPK至少在四个方面阻止了从摄入普发到代谢缓慢的途径。前两个是直接的。AMPK 磷酸化酶ACC4 和 SREBP-1c5 并停用它们。

SREBP-1c 是开启脂肪生成基因ACC、FASN、SCD1和 ELOVL6的转录因子，所有这些基因结合产生油酸，上调 SREBP-1c。通过灭活 SREBP-1c，AMPK 打破了这个正反馈回路。

ACC负责将乙酰辅酶A（葡萄糖和脂肪分解的产物）转化为丙二酰辅酶A，这是脂肪生成的起点。 丙二酰辅酶A也抑制CPT1的活性6 – 负责将脂肪运送到线粒体中的酶 ， 因此减慢脂肪燃烧。

AMPK 阻止缓慢代谢的第三种机制更为复杂。PPAR伽马 和 AhR 都是核受体超级系列的成员。核受体是在细胞质（细胞水）中发现的转录因子，识别不同的“配体”。配体是与核受体结合的分子。

关闭核受体的配体称为拮抗剂，开启核受体的配体称为激动剂。

12-HETE 是一种 PPAR γ 激动剂 ，是将其打开的配体。当 PPAR γ 结合 12-HETE 时，它会进入细胞核。然后与一种叫做 RXR 的物质形成二聚体（类视黄醇 X 受体）是由维生素 A 激活的核受体超级系列的另一个成员。二聚体意味着两个核受体像核桃壳的两半一样聚集在一起。当 RXR 和 PPAR伽马 都被激活时，会形成一个二聚体并开启基因。

我使用 RXR 和 PPAR 伽玛的例子是因为在过去的 20 年里，“肥胖素”这个词被创造出来了。第一个公认的肥胖素是一种叫做三丁基锡的东西。数十年来，三丁基锡一直被用于在海上覆盖船底，以防止船体上长出异物。这种做法导致许多海洋生态系统受到干扰。

也许您已经猜到了，三丁基锡是 PPAR 伽马和 RXR 的双重激动剂。7 如果激活 PPAR 伽马 及其二聚体伴侣 RXR，会变得更胖。如果严格解释热量进出理论学派的肥胖症，那么必须得出结论，PPAR伽马 和 RXR 的共同激活会使动物变得懒惰和贪食。

许多核受体与 RXR 形成二聚体，但 AhR 有自己的二聚体伴侣，称为 ARNT。8 当 AhR 被激活时，它与 ARNT 结合，一起打开细胞色素 P450 酶，该酶氧化成为 PPAR γ 激动剂的普发。

AMPK 上调一种称为小异二聚体伙伴 (SHP) 的蛋白质9. SHP 是核受体超级系列的成员，没有 DNA 结合域，也不能开启基因。SHP 可以绑定到 RXR 和 ARNT。当其结合这些时，它们就失活了。

AMPK 激活一种蛋白质，使 PPAR γ 和 AhR 的结合伴侣失活。SHP 实际上是一种核受体超级系列活性的全局阻遏物，还结合肝脏 X 受体，SREBP-1c 的二聚体伙伴，也是核受体超级系列的成员。AMPK 通过磷酸化 SREBP-1c 和增加 SHP 以竞争结合伴侣，从而双重灭活 SREBP-1c。

分子生物学有点沉闷，好消息是不必记住上面这些。结论如下：

饮食普发引发了一系列事件，导致 AhR 的激活，AhR 提供了躺平麻木途径和增加脂肪生成基因表达所必需的氧化PUFA。激活的 AMPK 几乎在每一步都可以阻断这条通路，也就是说激活的AMPK是核受体超级系列的氪石，负责解决躺平麻木。这就是为什么 AMPK 激活又对肥胖抵抗的小鼠肝脏中细胞色素 P450 酶水平较低的原因。

之前已经在这个博客上讨论了几种激活 AMPK 的方法，包括糖尿病药物二甲双胍和中草药什么是小檗碱？。在接下来的几篇文章中，我将深入探讨 AMPK 上调或下调的其他情况。

https://fireinabottle.net/ampk-is-kryptonite-to-the-nuclear-receptor-superfamily/

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