- 磷虾油、虾青素和黄连素都是 TMAO 水平升高的有效治疗方法，氧化三甲胺（TMAO）是肝脏出现胰岛素耐受性的一种表现
- 你可能也需要维持正常的体重。在这方面非常有帮助的两种方法就是周期性生酮饮食和间歇性禁食
- TMAO 是膳食性胆碱和来自动物性食品（如鸡蛋和肉类）的肉碱的代谢物；一些研究表明，TMAO 水平升高可能是心血管疾病的一个风险因素
- 事实上，没有证据表明在肾功能正常的前提下，通过饮食摄取 TMAO 或其前体（鱼类是最丰富的来源之一）实际会促发心血管疾病
- TMAO 水平升高的真正原因可能是肝脏胰岛素耐受性；研究证实，肝功能不良可能通过增加 FMO3 而显著提高 TMAO
近年来的研究表明，氧化三甲胺（TMAO）可能是胰岛素耐受性和胃肠道肿瘤的治疗靶点。正如 2017 年发表的一篇科学综述中提到的：
“通过消化动物性蛋白质及其他动物制品成分，肠道内的共生菌（肠道菌群）会产生代谢物，这些代谢物有可能导致胰岛素耐受性和癌症的形成。
氧化三甲胺（TMAO）就是这样一种分子，它在最近赢得了广泛关注，因为它可能是肠道菌群及心血管和肾脏疾病的一个风险因素，并且二者之间密切相关。
此外，TMAO 还被认为是包括胰岛素耐受性在内的其他多种不受欢迎的健康问题的一个生物指标，甚至可作为这些健康问题的一个独立风险因素，因而具有重要意义······TMAO 起源于一种前体—三甲胺（TMA），TMA 又是多种前体的代谢物；主要包括消化食物产生的胆碱和肉碱。
在药学博士、也是我最新专著《超级燃料：借助生酮饮食这把钥匙，解开有益脂肪、有害脂肪、良好健康的秘诀》的联合作者 James DiNicolantonio 发表的一篇论文中，我们展示了引起 TMAO 水平升高，并进一步导致心血管疾病（CVD）风险增加的真正原因，是肝脏胰岛素耐受性。
另外，这篇论文还指出，磷虾油、虾青素、鱼油和黄连素都属于除饮食优化以外，TMAO 水平较高的人群可以选择的最佳补充剂，因为 TMAO 只是肝脏出现胰岛素耐受性的一种反映。
DiNicolantonio 与 Jason Fung 博士联合出版了一本新书，名为《The Longevity Solution》（长寿的秘诀），其中深入介绍了磷虾油和鱼油等 ω-3 脂肪的多种益处。
哪些原因会导致 TMAO 升高？
正如上文中提到的，肠道细菌代谢鸡蛋、动物肝脏、肉类和鱼类等含有的膳食性胆碱和肉碱之后，就会形成 TMAO。这些细菌会将胆碱和肉碱转化为三甲胺，随后，它又会在肝脏中黄酮类单氧化酶（主要是 FMO3）的帮助下，被人体吸收并氧化为 TMAO。
黄素单氧化酶是一种可以氧化异种底物的酶，从而使化合物得以排出。由于胆碱和肉碱会提高 TMAO 水平，而 TMAO 又被认为是心血管疾病和 II 型糖尿病的危险因素，一些人建议限制通过饮食和补充剂摄取的此类营养物质。但 DiNicolantonio 及这本书的合著者指出，这一理论存在一个重大缺陷，他们表示：
“营养流行病学不能证明饮食胆碱是心血管的危险因素；众所周知，补充剂形式的肉碱可以为心血管疾病患者带来高度保护，作为预先形成的 TMAO 最丰富的饮食来源之一，鱼肉同样具有保护作用。
因此，至少对于没有严重肾功能障碍的人群，中度浓度的 TMAO 并非血管疾病的中介危险因素，反而可以作为引发血管疾病和糖尿病的因素的一种标记物。
肾功能受损是其中一个因素，但它并非唯一一个。是否可能存在某些擅长产生三甲胺，并进一步危害血管和代谢健康的胃肠道细菌，目前仍未得到证实。因此，可能会导致肝脏 FMO3 增加的因素难免受到怀疑。
事实上，与肝脏胰岛素耐受性相关的肝脏胰岛素活性低下，可能会增加 FMO3 的表达。肝脏胰岛素耐受性可能由代谢综合征和内脏型肥胖导致，并可能反映出脂联素或胰高血糖素样肽-1 的活性不佳，所有这些因素都会给心血管疾病和糖尿病带来一定的影响。
因此，可以帮助对抗肝脏胰岛素耐受性的饮食、营养保健品和药物，也可能有助于减轻与 TMAO 升高有关的健康风险。”
TMAO 升高—心血管疾病和代谢疾病的风险因素？
正如这篇专题论文所述，证实 TMAO 升高与心血管疾病风险存在关联的证据好坏参半。一些研究已经得出结论，对于已经患有心脏病的人，血液 TMAO 水平升高可作为重大心血管事件的一个预测因素，而其他研究则无法为这种关联提供支持性的证据。
尽管如此，2018 年发布的针对 11 项研究的荟萃分析发现，TMAO 水平升高可能导致心血管事件的风险增加 23%，全因死亡率上升 55%。DiNicolantonio 的论文中引用的动物研究同样表明，口服极高剂量的 TMAO 或其前体—磷脂酰胆碱和肉碱，可能具有促动脉粥样硬化的作用。
多项病例对照流行病学研究也证实了较高的 TMAO 水平与 II 型糖尿病和代谢综合征的风险显著增加有关。“事实上，TMAO 和糖尿病风险之间的相关性，似乎比 TMAO 与心血管疾病风险的相关性更为显著。”DiNicolantonio 这样写道。
即便如此，几乎没有证据表明，在肾功能正常的情况下，通过饮食摄取 TMAO 或其前体实际会促进心血管疾病的形成。相反，胆碱不仅对于你的大脑、神经系统和心血管健康至关重要，对于健康的肝脏功能和排毒同样不可或缺。
事实上，它是预防脂肪肝疾病的必不可少的前提，并且在鱼肉中的含量尤为丰富，我们都知道，鱼肉可以给心血管疾病带来有益影响，这部分是由于其中的长链 ω-3 脂肪带来的种种益处。DiNicolantonio 写道：
“关于肉碱和心血管风险，一项围绕以近期经历心肌梗死的患者为研究对象的前瞻性临床试验开展的荟萃分析总结道，肉碱补充剂有助于降低总体死亡率，并对室性心律失常和初发性心绞痛具有明显的保护作用······
临床试验还报告肉碱补充剂或肉碱脂类可以给心绞痛、间歇性跛行和心力衰竭带来有利影响。
此外，针对啮齿类动物的动脉粥样硬化研究发现（该项研究用到的肉碱的剂量与临床使用的补充剂剂量成合理比例），尽管肉碱有可能提高 TMAO，但它同样具有抗动脉粥样硬化的作用。
因此，我们有理由怀疑，适度地提高 TMAO 水平，不仅不会成为相关心血管风险的中介物，反而可以作为引发心血管疾病和糖尿病的因素的一种标记物。”
肝脏功能障碍会显著提高 TMAO
在 DiNicolantonio 看来，其中一个关键因素似乎是肝脏内的胰岛素耐受性，研究已经证实它会显著提高 TMAO 水平。他写道：
“胃肠道细菌代谢膳食性胆碱和肉碱之后产生三甲胺，随后，三甲胺会被吸收并在黄素单氧化酶（FMO），主要是FMO3 的作用下氧化成 TMAO，这样一来，就会导致 TMAO 水平升高······在存在肝脏胰岛素耐受性的人体内，肝脏胰岛素活性低下会增加 FMO3 表达，从而进一步提高 TMAO 水平。”
DiNicolantonio 接着提出，肝脏中 FMO3 活性升高可能是该器官存在胰岛素耐受性的一种反映，这反过来又会影响心血管健康风险。他认为，这“可以合理地解释 TMAO 的流行病学”。他解释说：
“肝脏胰岛素耐受性，以及经常伴随而来的肝性脂肪变性，均有可能导致心血管风险增加，以及 II 型糖尿病的风险增加，而这些风险增加也与 TMAO 升高有关。
因此，我们可以很直接地假设，TMAO 可以作为肝脏胰岛素耐受性的一种标记物，这至少可以在一定程度上解释与 TMAO 相关的心血管事件和糖尿病风险。”
如何逆转肝脏胰岛素耐受性
如果 TMAO 升高实际上是导致心血管疾病风险增加的肝脏胰岛素耐受性的一种反映，那么，你又该如何纠正这个问题并降低你的风险呢？首先，你可能也需要维持正常的体重。
在这一方面最有效的两种方法就是周期性生酮饮食和间歇性禁食。将这两种方法结合，效果更佳。你可以在上文提供的超链接文章中进一步了解这两种方法。某些补充剂对于治疗胰岛素耐受性非常有益，这包括：
• 黄连素 ，它的功能和二甲双胍非常类似，二甲双胍是一种治疗糖尿病的常用药物。二者都是通过激活腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）而发挥作用，至少在一定程度上是这样的。AMPK 被称之为“代谢总开关”，这种酶可以控制能量在人体内的生成方式，以及细胞利用这些能量的方式。
黄连素和二甲双胍通过激活这种酶，来帮助调节可以让脂质、葡萄糖和能量失衡恢复正常的生物活性。中医会利用黄连素来治疗糖尿病，研究还证实它可以帮助患糖尿病的啮齿动物对抗肝脏胰岛素耐受性。
• 虾青素 ，这是一种强效的类胡萝卜素抗氧化剂，也是一种 PPARalpha 激动剂，其活性与降胆固醇药物非诺贝特相似。PPARalpha 激动剂可以间接地刺激肝脏内的 AMPK，研究已经证实它可以帮助采用高脂肪或高果糖饮食的动物减轻肝脏胰岛素耐受性，并可以降低代谢综合征患者发生心血管事件的风险。
• 磷虾油 是另一种替代选择，因为它含有酯化形式的虾青素，可以提高其生物利用度，另外，它还含有对于良好的健康，尤其是心脏健康必不可少的长链 ω-3 脂肪。DiNicolantonio 在论文中指出：
“相比于鱼油，磷虾油更能抑制啮齿动物的肝性脂肪变性。这可能是由于其中含有虾青素，这是鱼油所没有的成分。
另外，磷虾油可以降低肝脏中甘油二酯和神经酰胺的含量，这也是鱼油做不到的。与鱼油不同，研究还发现磷虾油的磷脂成分可以降低肝脏的葡萄糖产量。
因此，作为高生物利用度的优质虾青素的来源，磷虾油在降低肝性脂肪变性和肝脏胰岛素耐受性方面似乎具有额外的优势。”
研究结果概览
总之，虽然有一些证据表明 TMAO 水平升高可能是 II 型糖尿病、动脉粥样硬化的一个风险因素，并可能导致心血管事件的风险增加，但营养流行病学领域的研究尚未能证明饮食中胆碱和肉碱的有害影响，而 TMAO 正是由这两种物质合成。
研究也不支持 TMAO 的饮食来源（如鱼肉）会危害心血管健康这一观点。恰恰相反，DiNicolantonio 的论文提出，TMAO 升高实际可能成为心血管疾病风险因素的唯一一种情况，是在伴随肝功能不良的时候，而 TMAO 升高本身就可能是肝功能不良的征兆。
好消息就是，你可以在营养补充剂的帮助下，改善肝功能并降低 TMAO 水平；黄连素、虾青素和磷虾油就是三种首选的补充剂。DiNicolantonio 写道：
“综上所述，我们有理由怀疑，在对公认的风险因素进行纠正之后，可能与 TMAO 水平升高相关的心血管事件和 II 型糖尿病的风险增加，在很大程度上都受到肝脏胰岛素耐受性以及诱发肝脏胰岛素耐受性的代谢因素的影响。
如果这种分析是准确的，那么，很多缓解肝脏胰岛素耐受性的方法，包括纠正内脏肥胖、利用二甲双胍或黄连素激活 AMPK、利用非诺贝特或虾青素激活 PPARALPHA、利用吡格列酮或植物性饮食增加脂联素的生成，以及有益于增加 GLP-1 生成或提高其生物活性的临床方法，都将有助于让升高的 TMAO 水平回归正常，同时降低与此风险因素相关的心血管事件和糖尿病的风险。图 1 总结了这些关系······
重要的是，这项分析并不排除 TMAO 可能在严重肾功能障碍导致典型高水平的情况下直接致病的可能性。事实上，细胞培养研究表明，在肾衰竭期间，血浆中 TMAO 的浓度可能具有促炎症。在这种情况下，减少含氮化合物的摄取通常都是明智的选择。”